Tratamiento con estatinas en prevención primaria en pacientes mayores de 75 años. Controversias y evidencias.

 Introducción

En muchos casos, los pacientes mayores están polimedicados. El acúmulo de patologías relacionadas con la edad, como enfermedades osteoarticulares, patologías respiratorias crónicas, hipertensión arterial (HTA), patologías neurodegenerativas, neoplásicas, etcétera, significan una elevada complicación de los tratamiento en estos pacientes. Como consecuencia nos encontramos con múltiples fármacos, con un importante incremento de efectos secundarios, incompatibilidades e interacciones medicamentosas. Todo ello se acrecienta con la fragilidad propia de la edad avanzada.

En prevención primaria, se ha cuestionado la utilidad de mantener los tratamientos hipolipemiantes en edades avanzadas de los pacientes. Se han barajado cuestiones relacionadas con los efectos secundarios de las mismas, así como con el balance riesgo/beneficio de la terapia hipolipemiante en estos pacientes, en la prevención de un enfermedad cardiovascular arterosclerótica (ECVA), como el infarto agudo de miocardio o el ictus isquémico.

Evidencias de la relación entre niveles de LDL y riesgo de ECVA

Varios grandes metaanálisis de estudios epidemiológicos observacionales prospectivos, han informado de manera consistente de una asociación logarítmica lineal continua entre la magnitud absoluta de la exposición a los niveles plasmáticos de LDL-C y el riesgo de ECVA.

Los resultados del metaanálisis de la Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC) de los datos de 302430 personas, participantes individuales sin enfermedad vascular prevalente en el momento de la inscripción, en 68 estudios prospectivos, durante los cuales se observaron 8857 infartos de miocardio no mortal y 928 muertes por cardiopatía coronaria. La concentración plasmática de LDL se asoció linealmente con un mayor riesgo de infarto de miocardio no mortal o muerte por cardiopatía coronaria. En el análisis de ERFC, el efecto del LDL-C es exactamente igual al efecto del no HDL-C sobre el riesgo de cardiopatía coronaria por definición en el análisis (1).

Igualmente, la Prospective Studies Collaboration (2) informó que, en un metaanálisis de datos con 892337 personas participantes, sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio e inscritos en 61 estudios prospectivos de cohortes, se acumularon 33744 muertes por cardiopatía isquémica. Se observó una fuerte asociación log-lineal entre el colesterol plasmático total y el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica. En una submuestra de 153798 participantes, para los que se disponía de mediciones de HDL-C, el efecto del no HDL-C sobre el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica fue casi idéntico al efecto del colesterol total por milimol por litro.

Juntos, estos metanálisis de estudios de cohortes epidemiológicos prospectivos proporcionan evidencia coherente y consistente de que la concentración plasmática de LDL-C está asociada de manera fuerte y logarítmica con un aumento dependiente de la dosis en el riesgo de eventos de ECVA incidentes (3).

Figura 1: Todas las terapias que actúan predominantemente para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) actúan a través de la vía del receptor de LDL para regular al alza los receptores de LDL y así aumentar la depuración de LDL (3)

En un metaanálisis de los datos de participantes individuales, de 26 ensayos con estatinas, que incluyeron a casi 170 000 individuos, el tratamiento con una estatina se asoció con una reducción log-lineal del 22% proporcional en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores por milimol/litro de reducción en LDL- C, durante una mediana de 5 años de tratamiento (4).

El efecto fue algo menor durante el primer año de tratamiento, seguido de una reducción proporcional constante del 22-24% en los eventos cardiovasculares por milimol/litro de reducción del C-LDL durante cada año subsiguiente de tratamiento (5).

Este metanálisis proporciona una evidencia poderosa de que la reducción de los niveles plasmáticos de LDL-C mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa con una estatina conduce a una reducción dependiente de la dosis en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores que es proporcional a la magnitud absoluta de la reducción de LDL-C.

Tratamiento hipolipemiante en pacientes mayores

El riesgo de ECVA aumenta con la edad y sigue siendo la principal causa de muerte en adultos mayores, representando el 60% de las muertes en personas de 85 años o más (6).

El uso de estatinas es la terapia en la que se basa la prevención primaria de ECVA. Su uso ha aumentado de forma muy significativa entre pacientes mayores de 75. El aumento de la esperanza de vida de la población y, simultáneamente, de la prevalencia de ECVA, plantea la necesidad de extender la prevención primaria con estatinas, hasta edades avanzadas de la vida.

Sin embargo, las indicaciones y la orientación sobre el uso de la terapia con estatinas, en la prevención primaria de ECVA en la creciente población de ancianos difieren notablemente entre las sociedades científicas. A veces con propuestas de tratamiento contradictorias (7).

Es necesaria una evaluación, lo mas objetiva posible del uso de estatinas en las personas más añosas para comprender el alcance de este problema. Un metaanálisis de estudios de la prevalencia de uso, realizado mediante búsqueda en PubMed de estudios individuales, dio como resultado 1870 estudio , de los que fueron elegibles para evaluación de la prevalencia de uso 14 artículos. Con mas de 80 años, la prevalencia del uso de estatinas pareció disminuir con la edad. El uso de estatinas fue más común como prevención secundaria en comparación con la prevención primaria. Se observó que la prevalencia del uso de estatinas en los ancianos ha aumentado en las últimas décadas. Aumento que parece ser mas pronunciado entre ancianos que entre pacientes jóvenes, según lo informado por dos de estudios. En todo caso, pareció objetivado que las estatinas se usan ampliamente en los ancianos, a pesar de la falta de evidencia en esta población. Dado lo común que es el uso de estatinas en los pacientes mayores, se necesita evidencia clínica, que valore su eficacia en este grupo, para orientar el uso apropiado de las mismas (8).

Es muy posible que este grupo de edad sea el que tenga más probabilidades de beneficiarse: el aumento del riesgo de ASCVD es casi inevitable con la edad, incluidas las manifestaciones subclínicas de la enfermedad y los riesgos acumulados de accidente cerebrovascular u otros eventos primarios graves.
En nuestro medio, un estudio de 2018 se propuso evaluar si el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción de la ECVA y de la mortalidad en adultos mayores y muy ancianos con y sin diabetes. Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo, apoyado en datos recogidos en la Base de datos del sistema catalán de atención primaria (SIDIAP), España, 2006-15. Incluyó 46 864 personas de 75 años o más sin ECV aterosclerótica clínicamente reconocida. Los participantes fueron estratificados por la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y como no usuarios de estatinas o nuevos usuarios (9).

En los participantes mayores de 74 años sin diabetes tipo 2, el tratamiento con estatinas no se asoció con una reducción de la ECVA o de la mortalidad por todas las causas, incluso cuando la incidencia de ECVA fue estadísticamente significativamente mayor que los umbrales de riesgo propuestos para el uso de estatinas. Sin embargo, en presencia de diabetes, el uso de estatinas se asoció, de manera estadísticamente significativa, con reducciones en la incidencia de ECVA y en la mortalidad por todas las causas. Este efecto disminuyó después de los 85 años y desapareció en nonagenarios (9).

La evidencia del uso de estatinas para la prevención primaria en adultos mayores es limitada, a pesar de la posibilidad de que esta población pueda obtener un beneficio clínico significativo dado su mayor riesgo cardiovascular. Hasta la publicación de la guía AHA / ACC / AACVPR / AAPA / ABC / ACPM / ADA / AGS / APhA / ASPC / NLA / PCNA de 2018 sobre el manejo del colesterol en sangre y la Guía de 2019 ACC / AHA sobre la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, las pautas para la prescripción de estatinas en adultos mayores se mantuvieron sin cambios a pesar de la nueva evidencia de un posible beneficio en los adultos mayores (Figura 2) (10).

Figura 2: Diferencias en las indicaciones de las guías para las estatinas para la prevención primaria basadas en la edad y el riesgo en todo el espectro de edad (10).

Entonces nos surge la duda sobre cómo sopesar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con estatinas, en prevención primaria, en adultos mayores.

En una interesante revisión publicada en 2019 (11), se examinan actualizaciones clave en las guías de 2018 y 2019 y la evidencia que aportan estas actualizaciones. Loa autores comparan las recomendaciones discordantes de las siete principales guías norteamericanas y europeas sobre el manejo del colesterol publicadas en los últimos 5 años y destacan las lagunas en la literatura con respecto a la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en adultos mayores.

Los autores plantean cómo los médicos deben sopesar los riesgos y beneficios de continuar con la terapia con estatinas para prevención primaria en adultos mayores. También reformulan el concepto de deprescripción de estatinas en la población mayor, utilizando el marco de Geriatrics 5Ms: Mind (Mente), Mobility (Movilidad), Medications (Medicamentos), Multi-complexity (Complejidad múltiple) y Matters Most (lo que más les importa, a los pacientes) (Figura 3).

Figura 3: Enfoque para la deprescripción de estatinas en adultos mayores utilizando el marco geriátrico 5M (12)

Como conclusión, Hawley et al., resaltan cómo, a medida que la población de mayor edad aumenta, tanto en número como en riesgo de ECVA, los médicos se basan en datos limitados sobre el papel de las estatinas para la prevención primaria de ECVA en adultos mayores. Como consecuencia, concluyen que se necesita más investigación para comprender qué personas mayores pueden beneficiarse de la terapia preventiva con estatinas. Para ello proponen utilizar un diseño de ensayo pragmático, con medidas de resultado integrales, que permita evaluar riesgos y beneficios de la terapia con estatinas en personas mayores. Señalan los autores de este estudio que, si bien las pautas existentes para el manejo del colesterol pueden ser útiles, los médicos deben individualizar los tratamientos, basándose en los datos y herramientas disponibles, para tomar decisiones basadas en evidencia. En el mismo sentido, se muestran de acuerdo con las AHA/ACC Cholesterol Guidelines de 2018 (10) en que, aunque los datos controlados aleatorios para pacientes mayores de 79 años son escasos, hay considerables datos aleatorios y no aleatorios, así como datos de metanálisis, que apoyan el uso de estatinas para la prevención primaria en personas de 75 años o más, aunque siguen existiendo dudas y ambigüedades en la literatura (11).

Para adultos mayores con fragilidad, multimorbilidad y una esperanza de vida de 2 años o más Hawley et al. sugieren que The Geriatrics 5Ms (12) (Figura 3) pueden ayudar a los médicos a guiar la conversación sobre riesgos y beneficios de la terapia con estatinas. Dependiendo del estado funcional del paciente, de las comorbilidades, de otros tratamientos y de las preferencias individuales, es posible que se beneficie o no de la terapia contínua con estatinas, más allá de los 75 años. El marco de Geriatrics 5Ms puede facilitar la toma de decisiones informada y personalizada para los adultos mayores, cuya complejidad e individualidad pueden no estar incluidas en las pautas actuales (11).

Más recientemente, un estudio realizado por Mortensen et al.(13) en una población contemporánea , intenta comprobar la hipótesis, avalada por estudios históricos de que el colesterol LDL elevado no se asocia con un riesgo incrementado de infarto de miocardio (IM) y ECVA, en pacientes mayores de 70 años. Concretamente el objetivo fue probar dicha hipótesis en un rango de edad entre 70 y 100 años. Incluyen en el análisis a individuos (de 20 a 100 años) del Estudio de la Población General de Copenhague sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica o diabetes al inicio del estudio y que no tomaban estatinas. Se utilizaron ensayos hospitalarios estándar para medir el colesterol LDL. Calculan los cocientes de riesgo (HR) y las tasas absolutas de eventos para el IM y la ECVA, estimándose el número necesario a tratar (NNT) en 5 años para prevenir un evento.

Estudios previos señalaban que la elevación del C-LDL no se vinculaba con un aumento del riesgo de IM y ECVA en este grupo de pacientes. Sin embargo, este estudio contemporáneo de una población primaria indica lo contrario y señala una posibilidad de tratamiento preventivo exitoso.

En el estudio se incluyeron a 91.131 pacientes; 13.779 de ellos eran del grupo de edad de 70 a 100 años. La media de seguimiento fue 7,7 años. En toda la cohorte: 1.515 tuvieron un primer IM y 3.389 desarrolló ECVA. Los pacientes de 70 a 100 años tuvieron la tasa máxima de eventos (IM y ECVA) por 1.000 años-persona por cada 1,0 mmol/l de incremento de las LDL.

Con la utilización de una estatina de intensidad moderada, se estimaron los siguientes NNT a 5 años: 80 para prevenir IM o 42 para prevenir ECVA en los de 80 a 100 años; 145 para prevenir IM u 88 para prevenir ECVA en los de 70 a 79 años. Estos NNT estimados a 5 años fueron los más bajos en todos los grupos de edad (13).

La conclusión general de este estudio es que en una cohorte contemporánea de prevención primaria, las personas de 70 a 100 años con colesterol LDL elevado tenían el riesgo absoluto más alto de infarto de miocardio y enfermedad cardiovascular aterosclerótica y el NNT estimado más bajo en 5 años para prevenir un evento. Estos datos son importantes para las estrategias preventivas destinadas a reducir la carga de infarto de miocardio y enfermedad cardiovascular aterosclerótica en la población en crecimiento de 70 a 100 años. Y revalorizan el tratamiento con estatinas en personas mayores de 75 años (13).

Referencias

1. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Gao P, Pennells L, et al.. Lipid-related markers and cardiovascular disease prediction. JAMA, 2012;307:2499–2506.
2. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al.. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370:829–1839.
3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al.. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2017; 38 (32):2459–2472.
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R.. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681
5. Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, et al.. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016; 388(10059):2532-2561.
6. Singh S, Zieman S, Go AS, Fortmann SP, Wenger NK, Fleg JL, Radziszewska B, Stone NJ, Zoungas S, Gurwitz JH. Statins for Primary Prevention in Older Adults-Moving Toward Evidence-Based Decision-Making. J Am Geriatr Soc. 2018; 66(11):2188-2196.
7. Mortensen MB, Falk E. Primary Prevention With Statins in the Elderly. J Am Coll Cardiol. 2018; 71(1):85-94.
8. Thompson W, Pottegard A, Nielsen JB, Haastrup P, Jarbol DE. How common is statin use in the oldest old? Drugs Aging. 2018;35(8):679–86.
9. Ramos R, Comas-Cufi M, Marti-Lluch R, Ballo E, Ponjoan A, Alves-Cabratosa L, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ. 2018;362:k3359.
10. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al.. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019; 73(24):e285-e350.
11. Hawley CE, Roefaro J, Forman DE, Orkaby AR. Statins for Primary Prevention in Those Aged 70 Years and Older: A Critical Review of Recent Cholesterol Guidelines. Drugs Aging, 2019; 36(8):687-699.
12. Tinetti M, Huang A, Molnar F. The Geriatrics 5M's: A New Way of Communicating What We Do. J Am Geriatr Soc. 2017; 65(9):2115.
13. Mortensen MB, Nordestgaard BG. Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort. Lancet. 2020; 396 (10263): 1644-1652.