tag:blogger.com,1999:blog-6646779444198955392024-03-14T00:36:49.197+01:00Educación DiabetológicaRecursos relacionados con la Diabetes Mellitus. Dirigido a profesionales y pacientes Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.comBlogger89125tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-84548125531371806172022-11-13T19:34:00.001+01:002022-11-14T20:42:39.233+01:0014 de noviembre: Día Internacional de la Diabetes<p> 14 de noviembre: Día Internacional de la Diabetes</p><div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="https://worlddiabetesday.org/" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;" target="_blank"><img border="0" data-original-height="732" data-original-width="1355" height="371" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgawAmTfInFl6530cXVMF2aNXnBotcpKZnVJJv3gPKblQnZjOhRGtwRVU5weHqDBbH-I_uCcGNWDU9nKBBifwormmVzn9_Ma7nrgjJOFPmHxk_i8rN6_s6NMwQsKSGyrmb3XdjJpJh4s3qeOqjOscgNOxx_gWBYwjQB1Te4gtN00mg4zzB7dQtH7_ctHQ/w687-h371/WDD.JPG" width="687" /></a></div><br /><div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><br /></div><br /><p><br /></p>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-46086226160886188752022-01-23T21:00:00.004+01:002022-01-26T22:10:27.352+01:00Estatinas y Diabetes<div>ESTATINAS Y DIABETES</div><div><span face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-size: 16px; vertical-align: inherit;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjepVR_WJavDjc7TMJK7ZsiNnc7ICOIQO9wYPN_TtkQj_liM7Fk1VFDXhGZfHM3hZFcaFv_Cbbkf33H11YF6AU2lADBKCkX0y1UrwlPlGBZFTNkaFxqUCJJFyjX7UvMFmhseLXlhf-43F7M/s340/reductasa+de+HMG-CoA.gif" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="340" data-original-width="340" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjepVR_WJavDjc7TMJK7ZsiNnc7ICOIQO9wYPN_TtkQj_liM7Fk1VFDXhGZfHM3hZFcaFv_Cbbkf33H11YF6AU2lADBKCkX0y1UrwlPlGBZFTNkaFxqUCJJFyjX7UvMFmhseLXlhf-43F7M/s320/reductasa+de+HMG-CoA.gif" width="320" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 1. Estructura cristalina del dominio <br />catalítico de reductasa de HMG-CoA humana</span></span></td></tr></tbody></table></span><p style="box-sizing: inherit; color: #333333; padding: 0.25rem 0px; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="box-sizing: inherit; color: #333333; vertical-align: inherit;">El uso de estatinas se asocia con una disminución de la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, l</span><span face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="box-sizing: inherit; color: #333333; vertical-align: inherit;">os estudios de mortalidad general han sido algo menos concluyentes (1). </span><span style="color: #333333;">Un estudio de cohorte retrospectivo en la población de la Administración de Veteranos, que también utilizó marcadores de propensión, mostró un cociente de riesgo a favor del uso de estatinas de 0,75 (IC del 95%, 0,74-0,76) para la mortalidad por todas las causas y de 0,80 (IC del 95%, 0,78-0,81) para la mortalidad cardiovascular (2).</span><span style="color: #333333;"><span face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="background-color: white;"><br /></span></span><br /></span><span style="font-family: inherit;">En las guías clínicas las estatinas son consideradas como tratamiento de primera línea en la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV), que supone la mayor causa de mortalidad en todo el mundo (3, 4). Estos fármacos basan su mecanismo de acción principal en la inhibición de la </span><span style="background-color: white; font-family: inherit;"><span><span>3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme-A (HMG-CoA) reductasa (Figura 1), que lleva a la reducción de los niveles de colesterol. La acción especialmente mas beneficiosa es la reducción del colesterol unido a partículas de lipoproteínas de baja y muy baja densidad (LDL y VLDL). Pero además, a las estatinas se atribuyen otros efectos beneficiosos para la salud, como mejoría de la función endotelial, estabilización de las placas de ateroma y efectos antiinflamatorios (5).</span></span></span></p><p style="box-sizing: inherit; color: #333333; padding: 0.25rem 0px; text-align: left;"><span style="background-color: white; font-family: inherit;"><span><span></span></span></span></p><a name='more'></a><p></p></div><div style="text-align: left;"><b style="background-color: white; font-family: inherit;">Es oro todo lo que reluce?</b></div><div style="text-align: left;"><span style="background-color: white;"><span><span style="font-family: inherit;"><br /></span></span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white;"><span><span><span style="color: #333333;"><span>El subestudio </span></span><i style="color: #333333;">Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction</i><span style="color: #333333;"><span> 22 (PROVE-IT TIMI 22), presentado en la reunion de la AHA (<i style="color: #202122;">American Heart Association</i>) en 2004, fue el primer ensayo clínico a gran escala que comparaba dos estatinas (pravastatina y atorvastatina). En dicho estudio 4162 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento hipolipemiante intensivo (80 mg. de atorvastatina diarios) o tratamiento estandar (40 mg. de pravastatina diarios), inmediatamente después de sufrir un episodio coronario agudo. Comparados con los pacientes que habían recibido pravastatina, los tratados con atorvastatina, mostraron un mayor riesgo de elevación de la HbA1c por encima del 6%, entre aquellos sujetos con HbA1c basal </span></span></span></span></span>≤ 6%, incluidos los diabéticos. El riesgo relativo se estimó en 1,84 (IC 95%; intervalo 1,52-2,22). El ensayo <span style="background-color: white; color: #333333;">mostró la asociación de altas dosis de atorvastatina con un peor control glucémico (6).</span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="background-color: white;"><span><span><span class="NLM_lpage" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; border: 0px; box-sizing: inherit; color: #4d4d4d; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-ligatures: common-ligatures; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; touch-action: inherit; vertical-align: baseline;"><br /></span></span></span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">A la vista de estos resultados J. Sasaki et al. (2006) analizan diversos estudios previos realizados, tanto en países occidentales como en Japón, en relación con el efecto de las estatinas en el metabolismo de la glucosa y, excepto en el estudio antes citado (PROVE-IT TIMI 22), no se encuentran datos clínicos relevantes y mucho menos concluyentes al respecto (7).</span></div><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>JUPITER fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que investigó el uso de rosuvastatina en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. El ensayo se centró en pacientes con niveles normales de LDL, con aumento de los niveles proteína C reactiva ultrasensible (CRP-hs). JUPITER fue el primer ensayo clínico que indicó que la terapia con estatinas puede proporcionar beneficios a los pacientes, con niveles de LDL bajos y/o normales, sin enfermedad cardiovascular conocida. El ensayo comenzó en 2003 y analizó 17802 pacientes sin evidencia de enfermedad cardíaca, pero con niveles altos de PCR-hs. Los resultados fueron presentados en 2008, en la reunión de la AHA y publicados en el New England Journal of Medicine (NEJM). Los pacientes con niveles de LDL bajo y/o normal, que recibieron rosuvastatina, tenían una tasa más baja de eventos cardiovasculares mayores (MACE), comparados con los que tomaron un placebo. Los pacientes que recibieron rosuvastatina tuvieron reducciones en los niveles de LDL y PCR, y una reducción del 0,2% al 0,6% en su riesgo absoluto de MACE al año (8). <div style="text-align: left;"><span face="sans-serif" style="background-color: white; color: #202122; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span face="sans-serif" style="background-color: white; color: #202122; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">En el apartado de efectos adversos, los investigadores observaron </span><span style="vertical-align: inherit;">aumentos </span><span style="vertical-align: inherit;">pequeños, pero </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">estadísticamente significativos,</span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> en la tasa de </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">diabetes</span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> informada por los médicos </span><span style="vertical-align: inherit;">y elevación en el valor medio</span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> de </span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="color: #333333;">HbA1c</span> en el grupo de rosuvastatina, un efecto que también se había observado previamente en estudios con otras estatinas. Efectivamente, e</span></span></span></span><span style="background-color: white;">n ensayos previos (6, 7), que hemos citado mas arriba, de pravastatina, simvastatina y atorvastatina, se han informado aumentos en los niveles de glucosa y </span><span style="background-color: white; color: #333333;">HbA1c</span><span style="background-color: white;">, así como la incidencia de diabetes de nuevo diagnóstico y un empeoramiento del control glucémico.</span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="background-color: white;"><span><span style="font-family: inherit;"><br /></span></span></span></div><div style="text-align: left;"><span style="background-color: white;"><span><span style="font-family: inherit;">Sin embargo, las mediciones sistemáticas, especificadas por el protocolo de JUPITER, no mostraron diferencias significativas, entre los dos grupos de estudio, en los niveles de glucosa en sangre en ayunas o de glucosuria durante el período de seguimiento. Los informes de los médicos sobre la diabetes no fueron adjudicados a los resultados por el comité de <i>end point </i>de JUPITER (8).</span></span></span></div><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white;"><span><span>Desde entonces, en contra de las acciones claramente beneficiosas y ampliamente demostradas de las estatinas y, a pesar de su seguridad y de la tolerabilidad de las mismas, estudios observacionales, ensayos clínicos y metaanálisis han señalado un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), de nueva aparición después del tratamiento con estatinas a largo plazo (9,10, 11, 12, 13, 14</span></span></span></span><span style="background-color: white;">).</span></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;">Desde hace dos décadas se estudia la asociación del tratamiento con estatinas con un incremento del riesgo de desarrollar una diabetes de nueva aparición (DNA). Se ha estimado un</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;"> riesgo anual de DNA de aproximadamente el 0,1% anual, en el tratamiento con estatinas. En comparación, el riesgo absoluto de reducción de eventos coronarios mayores, mediante el tratamiento con estatinas se estima en aproximadamente el 0,42% anual. Por otra parte, todo parece indicar que dicho riesgo de DNA aumenta, precisamente, entre sujetos con predisposición o factores de riesgo para padecer DM. Y, en cualquier caso, el beneficio del uso de estatinas en estos pacientes, para prevenir eventos coronarios, es mucho mayor que el riesgo de DNA </span><span style="background-color: white; color: #212121;">(15).</span></span></p><div style="text-align: left;"><span style="background-color: white; color: #212121; font-size: 16px;"><br /></span><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEihzeh8GgW_U89imU_I5nLDjwktQjFD0-0XvEOyVZJouS7sliIkP_xmGdG_k0ds8jGX94nfONxXYU6mgVpBn6kVe1GkJy6LdAnXbo2ijjwJsQqohX7vZT2cFndvQoVz4uwTzXjs2uzJLRok/s494/colesterol_estatinas.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="441" data-original-width="494" height="573" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEihzeh8GgW_U89imU_I5nLDjwktQjFD0-0XvEOyVZJouS7sliIkP_xmGdG_k0ds8jGX94nfONxXYU6mgVpBn6kVe1GkJy6LdAnXbo2ijjwJsQqohX7vZT2cFndvQoVz4uwTzXjs2uzJLRok/w640-h573/colesterol_estatinas.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="background-color: #fffcf0; text-align: left;"><span style="font-size: x-small;"><span style="color: #666666; font-family: Times New Roman, stixgeneral, serif;">Figura 2. Inhibición de la vía del mevalonato por estatinas y estructura de las prncipales estatinas (16)</span><br /><br /></span></span></td></tr></tbody></table></div><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white;"><b>¿Todas las estatinas comparten el efecto diabetogénico?</b></span></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white;">Los resultados indeseables de las estatinas han sido considerados como un efecto de clase, aunque algunos estudios sugieren que moléculas como pravastatina y pitavastatina se separan del resto de las estatinas en relación con la homeostasis de la glucemia, en pacientes con y sin diabetes (17).</span><span style="background-color: white;"><br /></span><span style="background-color: white; color: #212121;"><span style="color: black;"><br /></span></span><span style="background-color: white; color: #212121;"><span style="color: black;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Para algunas estatinas se ha señalado un efecto neutro e incluso protector, en pacientes con y sin DM, frente al riesgo de un mal control de la glucemia. En este sentido, en 2001 el <i>West of Scotland Coronary Prevention Study</i> (WOSCOPS; </span></span><em><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">n</span></span></em><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 5.974) mostró que, en comparación con placebo, la pravastatina se asoció con una reducción del 30% ( </span></span><em><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">p</span></span></em><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 0,042) en el riesgo de desarrollar DM2 después de 5 años (18).</span></span></span></span><br /></span></p><div><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Un metaanálisis de 13 ensayos (Figura 3) con estatinas, que incluía a 91140 pacientes sin DM2</span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">, el tratamiento con estatinas (atorvastatina 10 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg) se asoció con un aumento del 9% en el riesgo de diabetes tipo 2 durante 4 años (razón de posibilidades = 1,09, IC del 95% = 1,02 a 1,17), con solo un pequeño grado de heterogeneidad (</span></span><em style="background-color: white; font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">I </span></em><span style="background-color: white; font-family: inherit; line-height: 1.6363em; position: relative; top: -0.5em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;">2</span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 11%) entre los ensayos (19).</span></span></div><div><span style="background-color: white; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 15.9991px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgy_lR2L8UzxtJO1Fkc-QV7VkvkFHluzj5yDE4dZINaCrCh8Iy5ddKX0TXvM-DvLkzpzJ4vqentupGkya7gVfFLKuzAevol3McTaijnm7STyoNA9GH9XgPDI-3gYA_3krRanZFsR-eOoVX6/s600/DM_estatinas_%253B.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="316" data-original-width="600" height="338" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgy_lR2L8UzxtJO1Fkc-QV7VkvkFHluzj5yDE4dZINaCrCh8Iy5ddKX0TXvM-DvLkzpzJ4vqentupGkya7gVfFLKuzAevol3McTaijnm7STyoNA9GH9XgPDI-3gYA_3krRanZFsR-eOoVX6/w640-h338/DM_estatinas_%253B.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="background-color: #fffcf0; text-align: left;"><span style="vertical-align: inherit;">Figura 3. Tratamiento con estatinas y riesgo de diabetes tipo 2</span></span><span style="background-color: #fffcf0; text-align: left;"><span style="vertical-align: inherit;">. Resultado de un metaanalísis de 13 estudios, que incluían a </span></span>91140 pacientes sin DM2 (19).</span></td></tr></tbody></table><div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><br /></div><p style="color: black; font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;"><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">El riesgo de desarrollar diabetes con estatinas fue más alto en los ensayos con participantes mayores, pero ni el IMC inicial ni el cambio en las concentraciones de colesterol LDL explicaron la variación residual en el riesgo. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">El tratamiento con estatinas de 255 pacientes (IC del 95%: 150-852), durante 4 años, resultó en un solo caso adicional de diabetes. </span><span style="background-color: white;">Los autores no encontraron ninguna diferencia aparente entre las estatinas lipofílicas e hidrofílicas en asociación con el riesgo de diabetes.<br /></span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, Segoe UI, Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, Fira Sans, Droid Sans, Helvetica Neue, sans-serif" style="color: #212121;">Por ello los investigadores señalan que el tratamiento</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> con estatinas se asocia con un riesgo ligeramente mayor de desarrollar diabetes, pero el riesgo es bajo, tanto en términos absolutos, como en comparación con la reducción de eventos coronarios asociado al tratamiento con estos fármacos. En base a estas conclusiones los autores indican que l</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">a práctica clínica, en pacientes con riesgo cardiovascular moderado o alto o enfermedad cardiovascular existente, no debería cambiar (19).<br /></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Otro metaanálisis mostró que los posibles efectos diabetogénicos de las estatinas pueden estar relacionados con la dosis</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. </span><span style="vertical-align: inherit;">En comparación con la terapia moderada, la terapia intensiva (simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg) se asoció con una mayor incidencia de DM2 (<i>p</i> = 1,12), sin heterogeneidad entre los ensayos ( </span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">I </span></em><span style="background-color: white; line-height: 1.6363em; position: relative; top: -0.5em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;">2</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 0%). </span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span class="quizSection" face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="box-sizing: inherit; color: #333333;" xmlns:ml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Este estudio demuestra que el tratamiento con estatinas en dosis intensivas, comparado con con estatinas en dosis moderadas. se asocia con una mayor incidencia de DNA (OR, 1,12). </span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Sin embargo, como cabía esperar, la terapia intensiva con estatinas se asoció con menos eventos cardiovasculares importantes (OR, 0,84). </span></span></span><span face=""Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif" style="box-sizing: inherit; color: #333333; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">En esta población de ensayo hubo un solo caso adicional de diabetes por cada 498 pacientes tratados por año, en comparación con un paciente menos que experimentó un evento cardiovascular por cada 155 pacientes tratados durante un año. Es posible, además, que e</span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">l beneficio cardiovascular descrito aquí pueda ser una estimación conservadora, porque en tres ensayos se demostró que la terapia intensiva con estatinas también reduce múltiples eventos cardiovasculares, si se continúa el tratamiento intensivo con estatinas (20).<br /></span></span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">También se obtuvieron resultados similares a partir de un </span><span style="vertical-align: inherit;">análisis </span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">post-hoc</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> del ensayo de prevención de accidentes cerebrovasculares mediante reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL) (</span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">n</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">=3.803)</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. </span><span style="vertical-align: inherit;">La DM2 incidente ocurrió en el 8,71% de los pacientes asignados al azar a atorvastatina 80 mg / día y en el 6,06% de los pacientes que recibieron placebo (HR ajustado = 1,37; IC del 95% = 1,08 a 1,75; </span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">p</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 0,011). </span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;">Se han señalado algunos factores de confusión residuales, como una mejor supervivencia con el tratamiento con estatinas y un mejor estilo de vida después de los eventos CV, para explicar los cambios observados en el metabolismo de la glucosa. Entre los </span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;">predictores independientes de la DM2 asociada al tratamiento con estatinas se incluyen niveles elevados de glucemia basal (GB), IMC, presión arterial y triglicéridos en ayunas (21).</span></p><p style="color: black; font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">En un análisis retrospectivo, la comparación del control glucémico en pacientes con DM2, que habían recibido atorvastatina 10 mg., pravastatina 10 mg. o pitavastatina 2 mg. /día (</span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">n</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 279), mostró que los parámetros glucémicos (niveles de glucemia y HbA1c) solo aumentaron entre los pacientes tratados con atorvastatina (22).</span></span><br /><br /><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Estos resultados concuerdan con los de un subanálisis del estudio CHIBA, en el que 45 pacientes japoneses con DM2 e hipercolesterolemia, fueron aleatorizados para recibir pitavastatina 2 mg. o atorvastatina 10 m.g durante 12 semanas</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. </span><span style="vertical-align: inherit;">Mientras la atorvastatina se asoció con un aumento significativo en los niveles séricos de glicoalbúmina (+0,67 ± 1,31% frente al valor inicial; </span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">P</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 0,026) y un ligero aumento en los niveles de HbA1c ( </span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">P</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 0,098), en el caso de la pitavastatina no se observó un efecto similar (23).</span></span><br /><br /><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Los pacientes con síndrome metabólico parecen representar una población diana potencial en la que el uso de estatinas diabetogénicas es de particular preocupación. En este sentido, el síndrome metabólico es una constelación de factores de riesgo interrelacionados no solo para las ECV sino también para la diabetes. El estudio CAPITAIN (24) incluía participantes con un fenotipo bien definido de síndrome metabólico, </span></span><span style="background-color: white; color: #303030;">reclutados para este ensayo para reducir la influencia de los factores de confusión. </span><span style="background-color: white;"><span style="color: #303030;"><span>Se seleccionaron conjuntos de datos de validación y comparación, que comprenden subconjuntos fenotípicamente similares de individuos inscritos en PREVAIL-US y tratados con pitavastatina o pravastatina, respectivamente. Se valoró el cambio medio, desde el valor inicial de de los parámetros que se consideran en la homeostasis de la glucosa: GB, HbA1c, insulina, indice de sensibilidad a la insulina (QUICKI) e índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), así como el perfil lipídico plasmático. </span></span></span><span style="background-color: white; color: #303030;">El perfil lipídico se evaluó a los 6 meses (CAPITAIN) y a los 3 meses (PREVAIL-US) después de iniciar el tratamiento.</span></span></p><p style="color: black; font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;">En este ensayo no se observaron diferencias significativas con respecto al valor inicial en HbA1c, insulina, HOMA-IR y QUICKI el día 180, en pacientes tratados con pitavastatina. Se observó un pequeño aumento (4%) en la GB desde el inicio hasta el día 180 (P <0.05). En el conjunto de datos de validación, no se observaron diferencias significativas con respecto al valor inicial en los parámetros glucémicos en el día 84 (todas las comparaciones P> 0,05). Se observaron resultados similares para pravastatina en el conjunto de datos de comparación (n = 14).</span></p><p style="color: black; font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span>Aparte de un pequeño cambio en la FPG en el estudio CAPITAIN, se observaron efectos neutros de pitavastatina sobre la homeostasis de la glucosa en dos cohortes de pacientes con síndrome metabólico, independientemente de su eficacia para reducir los niveles de lipoproteínas aterogénicas. El pequeño número de pacientes y el período de seguimiento relativamente corto representan limitaciones del estudio. Sin embargo, estos datos sugieren que la diabetogénesis inducida por estatinas puede no representar un efecto de clase (24).</span></span></span><br /><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; color: #2e2e2e; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; color: #2e2e2e; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">En un </span></span><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">análisis <i>post-hoc</i> de datos </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="background-color: transparent; color: #2e2e2e;">recopilados prospectivamente, como parte de un estudio de fase 3 de 12 semanas, s</span>e examinaron los efectos, a corto y largo plazo de dos estatinas (pitavastatina y simvastatina), sobre cambios en la GB. Se</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="color: #2e2e2e;"> compararon 4 mg de pitavastatina (n=228) con 40 mg de simvastatina (n=111) en pacientes con dislipemia y 2 factores de riesgo de cardiopatía coronaria y como parte de un estudio de extensión de 44 semanas, en pacientes que eligieron continuar la terapia más allá de las 12 semanas: pitavastatina 4 mg (N=116) y simvastatina 40 mg (N=49) (25).</span></span></p><p id="para30" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #2e2e2e; margin: 0px 0px 16px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">No se observaron cambios significativos en la GB, en comparación con el valor medio inicial, con pitavastatina, a las 12 semanas (<0,03 mg/dL, <i>p</i> = 0,963) o a las 56 semanas (<2,2 mg/dL, <i>p</i>=0,060). </span><span style="box-sizing: border-box; font-family: inherit; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">La GB se mantuvo sin cambios con simvastatina a las 12 semanas (<1,40 mg/dL, <i>p</i> = 0,209); pero aumentó significativamente (7,5 mg/dL, <i>p</i>=0,0001) a las 56 semanas. </span><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Después de excluir a los </span></span><span style="box-sizing: border-box; font-family: inherit; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">pacientes con DM</span></span><span style="box-sizing: border-box; font-family: inherit; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">2</span><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">, se observaron resultados consistentes para pitavastatina a las 12 semanas (n=213, <0,35, <i>p</i>=0,564) y a las 56 semanas (n=110, 2,3, <i>p</i>=0,054) así como para simvastatina (n=103, <1,2, <i>p</i>=0,286 a las 12 semanas y n=46, 7,1, <i>p</i>=0,0001 a las 56 semanas). </span></span></p><p style="background-color: white; color: #2e2e2e;"></p><p id="para30" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #2e2e2e; margin: 0px 0px 16px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Los autores coinciden en que, tanto la terapia a corto (12 semanas), como a largo plazo (56 semanas), con 4 mg de pitavastatina no modificó significativamente la GB, mientras </span><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">que el tratamiento a largo plazo</span><span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> con 40 mg de simvastatina aumentó significativamente la GB en pacientes con dislipemia y mas de 2 factores de riesgo de cardiopatía coronaria (25).</span></p><p style="color: black; font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;"><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; color: #303030;">En otro estudio del mismo grupo, en este caso comparando pitavastatinma con pravastatina, en pacientes con hiperlipemia primaria o dislipemia mixta, n</span><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; color: #303030;">o se observaron cambios clínicamente relevantes, desde el valor basal, en el metabolismo de la glucosa a las 12 semanas, con pitavastatina o pravastatina, ninguno de los parámetros relacionados con la homeostasis de la glucosa analizados: respectivamente: GB, insulina plasmática en ayunas, HbA1c, HOMA-IR y QUICKI (26).</span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="color: #303030;"><br /></span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Por otra parte, un subanálisis del estudio LIVALO<i> Effectiveness and Safety</i> (LIVES) mostró una </span><span style="vertical-align: inherit;">disminución </span><span style="vertical-align: inherit;">significativa (</span></span><em style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;">P</span></em><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> <0,001) del 0,28% en los niveles de HbA1c entre 308 pacientes con DM2 después de 104 semanas de tratamiento con pitavastatina (27).</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="color: #303030;"><br /></span></span></span><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; color: #303030; font-style: italic;"><br /></span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">Los resultados del ensayo clínico controlado </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;">J-PREDICT, realizado en 2015 en Japón, </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;">para evaluar la incidencia de DM2 de nueva aparición, en el tratamiento con pitavastatina, en pacientes con tolerancia anormal a la glucosa,</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> muestran que la pitavastatina se asocia con una disminución significativa en la incidencia de DM2 <i>de novo</i> en comparación con la modificación del estilo de vida, como unica medida. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">Por lo que parece que pitavastatina puede ser una alternativa terapéutica de elección, adecuada para reducir el riesgo vascular en pacientes con DM2 o con riesgo de presentarla (28).</span><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; color: #303030; font-style: italic;"><br /></span><br />Existen datos contradictorios con respecto a los efectos diabetogénicos dependientes de la dosis de las estatinas. Aunque algunas estatinas parecen tener efectos adversos sobre el control glucémico, otras (por ejemplo, pitavastatina) parecen tener un efecto neutral y posiblemente favorable. Estos resultados suponen efectos diferenciales, entre diversas estatinas, sobre la homeostasis de la glucosa. Todo cual parece confirmar que los cambios desfavorables en el metabolismo glucídico no son un efecto de clase. Aunque el beneficio cardiovascular neto favorece el uso de estatinas en pacientes con dislipidemia, independientemente del riesgo de DM2 (29).<br /><br /><span style="background-color: white; color: #333333;">El 28 de febrero del 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó importantes cambios a la etiqueta de seguridad de las estatinas. </span><span style="background-color: white; color: #333333;">En base a los metaanálisis de las pruebas clínicas y datos epidemiológicos de la literatura publicada la información sobre el efecto de estatinas en la incidencia de diabetes y el aumento de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas o ambas, se incluyó en las etiquetas de las estatinas (30).</span></span></p><p><span>Por otra parte, en un extenso documento, publicado en 2019 por la </span><i>American Heart Association </i>(AHA),<i> </i>sobre la seguridad de las estatinas y los efectos adversos asociados a su uso terapéutico, se analizan numerosos estudios clínicos, ensayos controlados y metaanálisis (Tabla I). En relación con la aparición de DNA, esta declaración científica de la AHA concluye que la terapia con estatinas aumenta modestamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus a través de mecanismos que aún no se conocen. El HR es ≈1,1 para dosis moderadas y 1,2 para tratamiento intensivo con estatinas durante 5 años. </p><p>Todo parece indicar que, el riesgo se limita, principalmente, a los pacientes con múltiples factores de riesgo preexistentes de DM. El riesgo absoluto de DM inducida por estatinas en ensayos importantes ha sido de aproximadamente 0,2% por año. Además, en pacientes con diabetes mellitus, el aumento medio de HbA1c con el inicio del tratamiento con estatinas es pequeño y, por tanto, suele tener una importancia clínica limitada. En cualquier caso, está bien establecido que la terapia con estatinas reduce sustancialmente los eventos cardiovasculares en personas con y sin diabetes mellitus y que, en este último caso, se previenen varios eventos cardiovasculares con cada nuevo diagnóstico de DM. La Declaración de la AHA señala que, el aumento del riesgo de diabetes mellitus no debería disuadir el uso de estatinas en pacientes que se consideran con un riesgo de ECV suficientemente alto como para justificar el tratamiento con estatinas, aunque parece lógico tanto aumentar los esfuerzos en la prevención de la DM, como para detectar precozmente el desarrollo de la misma en pacientes en riesgo elevado de DM, especialmente en aquellos que reciben tratamiento intensivo con estatinas (31).</p><p><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span>El desarrollo de la DM2 es un proceso fisiopatológico de larga evolución, en el que están implicados dos procesos fundamentales: la resistencia a la insulina y la progresiva pérdida de la población y de función de las células </span></span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">β</span></span></span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><b><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">. </span></b></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span>El aumento de incidencia de DM2 durante el tratamiento con estatinas, </span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES"><span>comparadas</span></span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span> con placebo, en ensayos clínicos randomizados y controlados</span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><span> (RCTs),</span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-family: inherit;"> refleja que, los pacientes que ya tienen un alto riesgo de diabetes mellitus progresan al estado diabético antes de lo que hubiera sido el caso </span><span style="color: black; font-family: inherit;"><span><span lang="es-ES">en otras circunstancias.</span></span></span></p><div><div><span style="background-color: white; color: #212121;"><p style="background-color: white; color: black; font-size: medium;"></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="font-weight: bold; margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/a/AVvXsEjYXaSvFFnR4pkn279nsEN0ma6FmNrmgwohthVJbtil2HnqoF0fwTxt9e4x8nlG8uIIkPQwJyomxJsk1o_uJTaSyQMX0QOd_ZS9tgIooVfH2mpZcObqWTHhldGkyoSlAWiz0tjoqqWJbbW9fBHcXYAOntSdiBwS4bv3b54K26EIFZWtTE34rD5xE_gtPg=s1328" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit;"><img border="0" data-original-height="1214" data-original-width="1328" height="586" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/a/AVvXsEjYXaSvFFnR4pkn279nsEN0ma6FmNrmgwohthVJbtil2HnqoF0fwTxt9e4x8nlG8uIIkPQwJyomxJsk1o_uJTaSyQMX0QOd_ZS9tgIooVfH2mpZcObqWTHhldGkyoSlAWiz0tjoqqWJbbW9fBHcXYAOntSdiBwS4bv3b54K26EIFZWtTE34rD5xE_gtPg=w640-h586" width="640" /></span></a></td></tr><tr><td class="tr-caption"><h4 class="article-section__title" id="d3e1833" style="box-sizing: border-box; line-height: normal; margin: 16px 0px 8px; outline: none; text-align: justify;"><span><span style="color: black; font-size: x-small;"><span style="color: #212121; font-family: inherit;"><span style="font-weight: 400;"><span style="font-family: inherit;">Tabla I. Resultados de var</span><span>ios ensayos y de metaanálisis (32, 18, 33, 34, 35, 36, 21, 37, 8, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 20). </span></span></span><br /><span style="font-weight: 400;">4S, estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina; A10, atorvastatina 10 mg; A80, atorvastatina 80 mg; De la A a la Z, Juicio de Aggrastat a Zocor; AFCAPS / TexCAPS, Estudio de Prevención de Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea / Texas; ALLHAT-LLT, tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir un ataque cardíaco-ensayo de reducción de lípidos; ASCOT-LLA, Ensayo angloescandinavo de resultados cardíacos: brazo de descenso de lípidos; CORONA, ensayo multinacional controlado de rosuvastatina en insuficiencia cardíaca; F80, fluvastatina 80 mg; GISSI-HF, <i>Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico</i>–<i>Heart Failure</i>; GISSI <i>Prevenzione, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico – Prevenzione</i>; HOPE-3, Evaluación de prevención de resultados cardíacos-3; HPS, estudio de protección cardíaca; IDEAL, disminución incremental de los criterios de valoración mediante una reducción agresiva de los lípidos; JUPITER, Justificación del uso de estatinas en la prevención: un ensayo de intervención que evalúa la rosuvastatina; L20-40, lovastatina 20-40 mg; LIPID, Intervención a largo plazo con pravastatina en enfermedad isquémica; LIPS, Estudio de prevención de intervenciones de Lescol; MEGA, Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares con pravastatina en Japón; P10-20, pravastatina 10-20 mg; P20, pravastatina 20 mg; P40, pravastatina 40 mg; PROSPER, estudio prospectivo de pravastatina en ancianos en riesgo; PROVE-IT TIMI, evaluación de pravastatina o atorvastatina y terapia de infección-trombólisis en el infarto de miocardio 22; R10, rosuvastatina 10 mg; R20, rosuvastatina 20 mg; S20, simvastatina 20 mg; S20-40, simvastatina 20-40 mg; S40, simvastatina 40 mg; S40-80, simvastatina 40-80 mg; S80, simvastatina 80 mg; BÚSQUEDA, Estudio de la eficacia de reducciones adicionales de colesterol y homocisteína; SPARCL, prevención de accidentes cerebrovasculares con reducción agresiva de los niveles de colesterol; TNT, conviértase en nuevos objetivos; y WOSCOPS, estudio de prevención del oeste de Escocia (31).</span></span></span></h4></td></tr></tbody></table><div style="color: black; font-weight: 400;"><span style="background-color: transparent; font-family: inherit;"><br /></span></div><div style="color: black; font-weight: 400;"><span style="background-color: transparent; font-family: inherit;">Una interpretación de los hallazgos de la diabetes mellitus inducida por estatinas, basada en un análisis del ensayo JUPITER, es que la terapia con estatinas simplemente acelera la aparición de diabetes mellitus en aquellos que de otro modo desarrollarían diabetes mellitus, como pacientes con prediabetes mellitus o síndrome metabólico (11). Ello no ha sido confirmado directamente en ensayos prospectivos; pero si parece probable y plausible que, el efecto diabetogénico es especialmente incidente en pacientes con múltiples factores de riesgo preexistentes de DM2 (21).Tampoco está clara la relación entre la duración de la terapia con estatinas y el riesgo de diabetes mellitus de reciente diagnóstico. Un análisis de datos a nivel de estudio de 20 ensayos importantes con estatinas no encontró relación entre la duración de esos ensayos con estatinas y el riesgo de DNA atribuible a la terapia con estatinas (40).Estudios recientes de aleatorización mendeliana (*) han señalado que las variantes funcionales reducidas tanto de la HMG-CoA reductasa (40, 44) como de la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) (44) y de NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) (45), se asocian a una reducción en LDL-C y de la prevalencia de eventos cardiovasculares, pero también a una mayor prevalencia de DNA. Ello sugiere que el aumento de la DNA en la terapia con estatinas podría estar mediado por su efecto reductor de LDL-C y que podría ser compartido por inhibidores de PCSK9 (anticuerpos monoclonales), de NPC1L1 (ezetimiba), además de los inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas). Esta hipótesis se ve apoyada por una prevalencia mucho más baja de DM en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFH), que se asocia a la disminución del número o la función de los receptores de LDL (46).</span></div><div style="color: black; font-weight: 400;"><span style="background-color: transparent;"><span style="font-family: inherit;"><blockquote>(*) La aleatorización mendeliana usa la variación medida en genes, con función conocida, para examinar el efecto causal, en estudios observacionales, que un factor de riesgo modificable tiene sobre una enfermedad. El método fue propuesto por primera vez en 1986 (47) y luego descripto por Gray y Wheatley (48), como un método para obtener estimaciones no sesgadas de los efectos de una supuesta variable causal sin recurrir a la tradicional prueba controlada aleatorizada. Estos autores también acuñaron la locución aleatorización mendeliana.</blockquote></span></span></div><div style="color: black; font-weight: 400;"><span style="background-color: transparent; font-family: inherit;">El tratamiento con estatinas aumenta ligeramente el riesgo de desarrollar DM. El riesgo relativo es aproximadamente de 1,1 para dosis moderadas y 1,2 en el tratamiento intensivo durante 5 años. El riesgo parece ser claramente superior en pacientes con predisposición a padecer DM, como en aquellos con prediabetes y síndrome metabólico. En ensayos prospectivos y con un número de pacientes significativo, el riesgo absoluto de DNA inducida por estatinas ha sido de aproximadamente de 0,1 a 0,2% anual. Por otra parte, en pacientes con DM preexistente, el aumento medio de HbA1c tras el tratamiento con estatinas es limitado.</span></div></span></div><div><div><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">En comparación, la reducción del riesgo absoluto de eventos coronarios importantes con el uso de estatinas es aproximadamente del 0,42% anual. Está bien establecido que las estatinas reducen sustancialmente los eventos cardiovasculares en personas con y sin DM y que previenen varios eventos cardiovasculares con cada nuevo diagnóstico de DM. El beneficio del uso de estatinas entre estos pacientes para prevenir eventos coronarios importantes favorece fuertemente el uso de estatinas a pesar de su riesgo de diabetes incidente. En este sentido, el discreto aumento del riesgo de DNA o el limitado empeoramiento del control glucémico en pacientes con DM establecida, no debería impedir el uso de estatinas, en pacientes con riesgo de ECV, aunque sería prudente monitorizar la homeostasis glucémica, así como indicar medidas preventivas relacionadas, especialmente en pacientes con tratamiento intensivo con estatinas (15, 31).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Los pacientes con DM2 tienen un riesgo vascular importante, que incluye una mayor frecuencia de ECV, como eventos coronarios o ictus. Las estatinas se recomiendan para todos los pacientes diabéticos de 40-75 años con LDL-C ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) para la prevención cardiovascular primaria. Pero no hay demasiados datos disponibles sobre el efecto de las estatinas en el control glucémico.<br />A la vista de los hallazgos que vinculan el consumo de estatinas tanto a DNA como a empeoramiento del control de una DM previamente diagnosticada, una cuestión importante, que se plantea es la estimación del riesgo-beneficio del consumo de estatinas en pacientes con DM2 en curso.<br />Recientemente (49), un gran estudio retrospectivo de cohorte, que incluía a 83.022 sujetos, emparejados como usuarios y no usuarios de estatinas, con puntuación de propensión, se planteó el objetivo de conocer cuál es la asociación entre el inicio del tratamiento con estatinas y la progresión de la diabetes en pacientes con diabetes.</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">El estudio examinó 12 años de datos sobre pacientes cubiertos por el US Department of Veterans Affairs, entre 2003 y 2015, con 30 años o más y habían diagnosticados de diabetes durante el período de estudio. Se disponía de registros de información demográfica, así como de las consultas, signos vitales, datos de laboratorio y uso de medicamentos. Se utilizaron comparadores activos, del inicio del tratamiento con estatinas (usuarios de estatinas), con el consumo de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones (comparadores activos). El resultado compuesto de progresión de la diabetes incluía: inicio de tratamiento con insulina; aumento en el número de medicamentos hipoglucemientes; 5 o más mediciones de glucemia de 200 mg/dL o más, o un nuevo episodio de cetoacidosis o diabetes no controlada.</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">De los 705.774 pacientes elegibles, se emparejaron 83.022 pares entre usuarios de estatinas y comparadores activos. La cohorte emparejada tenía una edad media de 60,1 años; 78.712 (94,9%) eran hombres; 1715 (2,1%) eran indios americanos/isleños del Pacífico/nativos de Alaska, 570 (0,8%) eran asiáticos, 17890 (21,5%) eran negros y 56633 (68,2%) eran individuos blancos. El resultado de la progresión de la diabetes se produjo en el 55,9% de los usuarios de estatinas frente al 48,0% de los comparadores activos (HR 1,37; IC del 95%, 1,35-1,40; p <0,001). Cada componente individual del resultado compuesto presentó tasa fue significativamente mayor entre los usuarios de estatinas para cada componente de la progresión (todos p<0,001), incluyendo:</span></p></div><div><span style="color: #212121;"><b><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><ul style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-weight: 400; vertical-align: inherit;">
<li><p align="left" class="western" style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; margin-bottom: 0cm;">
<span><span>Número
de clases de hipoglucemiantes (OR, 1,41).</span></span></p>
</li><li><p align="left" class="western" style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; margin-bottom: 0cm;">
<span><span>Inicio
del tratamiento con insulina (OR, 1,16).</span></span></p>
</li><li><p align="left" class="western" style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; margin-bottom: 0cm;">
<span><span>Hiperglucemia
persistente ≥200 mg/dl/11,1 mmol/l (OR, 1,13).</span></span></p>
</li><li><p align="left" class="western" style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; margin-bottom: 0cm;">
<span><span>Nuevo
diagnóstico de cetoacidosis o diabetes descontrolada (OR, 1,24).</span></span></p>
</li><li><p align="left" class="western" style="margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES">P</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>robabilidades
de empeoramiento de la diabetes también mayores para pacientes con
estatinas sin comorbilidades, frente a la cohorte general (OR
ajustadas [ORa], 1,56 frente a 1,40; ambas p<0,001).</span></span></span></span></p>
</li><li><p align="left" class="western"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES">P</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>robabilidades
de empeoramiento de la diabetes mayores para pacientes con estatinas
frente a pacientes sin estatinas con reducción intensiva del
colesterol (ORa,1,83; p<0,001).</span></span></span></span></p>
</li></ul>
</span></span></b></span><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">El análisis secundario demostró una relación dosis-respuesta, con asociación de reducción de mayor intensidad de reducción del LDL-C a una mayor progresión de la diabetes.</span></span></p><span style="font-family: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"> Este estudio retrospectivo de cohortes emparejadas encontró que el uso de estatinas se asoció con la progresión de la diabetes, incluida una mayor probabilidad de inicio del tratamiento con insulina, hiperglucemia significativa, complicaciones glucémicas agudas y un mayor número de prescripciones de diferentes clases de medicamentos hipoglucemiantes. Se concluye que la relación riesgo-beneficio del uso de estatinas en pacientes con diabetes debe tener en cuenta los efectos metabólicos de estos fármacos (49).</span></span></div><div><b style="color: #212121; font-family: "Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif; font-size: 16px;"><br /></b></div><div><b style="color: #212121; font-family: "Guardian TextSans Web", "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, sans-serif; font-size: 16px;">¿Cómo se explican los efectos de las estatinas sobre la glucemia?</b></div><p></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEglz4nH91V8uN_CU8UPPeAyx7UcjIN2s-to8-YxqNk8P6mvmBJMm5JUg-ojISd3-vqKMeV0GDaWxUKS6ToJGv-0TJqshBt_FmL8dBPvm88m3z2qDryFpXDnwZQ_6VY-SR3oRlfvXI7FSV7b/s600/461px-HMG-CoA_reductase_pathway.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="600" data-original-width="461" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEglz4nH91V8uN_CU8UPPeAyx7UcjIN2s-to8-YxqNk8P6mvmBJMm5JUg-ojISd3-vqKMeV0GDaWxUKS6ToJGv-0TJqshBt_FmL8dBPvm88m3z2qDryFpXDnwZQ_6VY-SR3oRlfvXI7FSV7b/w308-h400/461px-HMG-CoA_reductase_pathway.png" width="308" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 4. Vía de la HMG-CoA reductasa</span></td></tr></tbody></table><p></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Estudios de aleatorización mendeliana han sugerido que el efecto de las estatinas en el metabolismo de la glucosa refleja la reducción de la actividad de la enzima HMGCoA. Investigaciones realizadas, tanto in vitro como in vivo, ponen de manifiesto que las estatinas reducen la síntesis de productos de la vía del mevalonato (Figura 4) y que ello se relaciona con un deterioro de la función de las células β y con la disminución de la sensibilidad a la insulina, así como de la liberación de la hormona. Sin embargo, los mecanismos por los que el tratamiento con estatinas producen estos efectos aún no han sido desentrañados. El posible doble mecanismo de disminución de la secreción de insulina y/o disminución de sensibilidad a la misma, se supone tras resultados de un amplio estudio en sujetos no diabéticos (8749 participantes, con edades comprendidas entre 45 y 73 años, seguidos durante 5,9 años; cohorte METSIM), que mostró un 46% de riesgo mas elevado de DNA en tratados con estatinas, comparados con los no tratados con ellas. Ello se asoció con una significativa reducción del 12% de secreción de insulina y de un 24,3% de aumento de la resistencia a la misma (50). </span></p><p style="text-align: left;"></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; font-size: 16px; margin-left: 1em; text-align: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: small;"><img alt="" data-original-height="617" data-original-width="932" height="265" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjwea8FmXSxc1hyphenhyphenuUsLk8yvJkOw8-o0javQ-xWaGZDtOsYT_j189QfjZvyJX-ltevkMznshVvthIKoAb6sB1mU7pImBOrIu8QGU4rB3LtfyAKCE8xBjVcFiNY3suIQqRxvLIW7B25FHlItZ/w400-h265/image.png" width="400" /></span></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>Figura 5. Mecanismos propuestos en la inducción <br />de DNA</span> por estatinas (16)</span></td></tr></tbody></table><p></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Los mecanismos por los que el tratamiento con estatinas puede inducir una DNA o empeorar el control de una DM preexistente no son completamente comprendidos. Se han propuestos diversos mecanismos, que aparecen recogidos en la Figura 5 (16).<br />A partir de la reducción de la actividad de la enzima HMGCoA las estatinas reducen la síntesis de productos de la vía del mevalonato, que da lugar a la reducción en la actividad de varias vías metabólicas intracelulares, algunas de las cuales están implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa.</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Se barajan varios mecanismos principales como responsables de la alteración en el metabolismo de la glucosa asociado al tratamiento con estatinas y nos detenemos en algunos de ellos </span><span style="font-family: inherit;">:</span></p></div></div><div style="text-align: left;"><div><div><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.25cm; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="color: #212121;">1</span><b style="color: #212121;">. E</b><b style="color: #212121;">fectos directos, indirectos o combinados sobre los canales de
calcio</b><span style="background-color: white; color: #212121;"> en las células β pancreáticas. </span><span style="background-color: white;">La
secreción de insulina de las células β pancreáticas se inicia
por la entrada de Ca2+ inducida por glucosa controlada por canales
de Ca2+ dependientes de voltaje (Ca+2 tipo L). El mantenimiento de la homeostasis
del Ca2 intracelular está estrictamente regulado para asegurar una
secreción adecuada de insulina (exocitosis de la insulina) y
mantener la integridad de la fisiología de las células β (51). </span>La
disminución de la señal metabólica provoca la reapertura de los
canales de KATP y suprime el desencadenante eléctrico de la
secreción de insulina, proporcionando así una regulación por
retroalimentación de la secreción de insulina.</span></p></div></div></div><div><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.25cm;"></p><p style="text-align: left;"></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-left: 1em; text-align: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/a/AVvXsEjjnIHXJqo6Py9UyIbgPP-zE9GFb48AAP7BLrESu9QFp5Xvy5H5teXRcNqeCICaj0nHqTZFDwxD2q20a2EAyHFjqfgwoNG3FZqqu2cQEKcg6XLjBzEv5n2ieWVs6D8Iw3Vkkrtg9-XNQ63tdi4FN3KznHDA25oDrfQLCTF3EtvCJbivBpEqOeYUnCT5wA=s782" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="725" data-original-width="782" height="371" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/a/AVvXsEjjnIHXJqo6Py9UyIbgPP-zE9GFb48AAP7BLrESu9QFp5Xvy5H5teXRcNqeCICaj0nHqTZFDwxD2q20a2EAyHFjqfgwoNG3FZqqu2cQEKcg6XLjBzEv5n2ieWVs6D8Iw3Vkkrtg9-XNQ63tdi4FN3KznHDA25oDrfQLCTF3EtvCJbivBpEqOeYUnCT5wA=w400-h371" width="400" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="background-color: #fffcf0; color: #666666; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 14.3992px; text-align: left;">Figura 6. Acciones intracelulares de las estatinas en las <br />células β (líneas rojas) (16).</span></td></tr></tbody></table><span style="font-family: inherit;">La relación entre inhibición de la síntesis de colesterol mediada por estatinas y alteración de la. actividad del canal de Ca2+ de tipo L sigue sin estar clara. Sin embargo, estudios in vitro han indicado que la simvastatina puede inhibir directamente los canales de Ca2+ de tipo L en las células β de los islotes pancreáticos de rata. Por el contrario, la pravastatina carece de inhibición de los canales de Ca2+ de tipo L (52).</span><p></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Se ha señalado otro mecanismo de alteración de las células β pancreáticas que implican cambios mitocondriales. En este sentido se ha observado que las estatinas pueden reducir el potencial de membrana inhibiendo la actividad del complejo II mitocondrial, que causa estrés oxidativo (53). Otros estudios indican que las estatinas también interfieren con la respiración mitocondrial, disminuyendo los niveles de ATP citosólico e inhibiendo la regulación al alza metabólica de los canales de Ca 2+ de tipo L (54).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">2. <b>Alteración de la vía de señalización de la insulina por regulación a la baja del transportador GLUT-4 (SLC2A4)</b>, responsable de la captación de glucosa en las células periféricas, lo que da como resultado hiperglucemia e hiperinsulinemia (55, 56).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Las células β secretan insulina en respuesta a la captación de glucosa a través de los receptores GLUT (principalmente GLUT-1 a 4), siendo GLUT-2 la isoforma predominante en las células β (57). Se ha demostrado que el tratamiento de las células β con atorvastatina y pravastatina inhibe la expresión de GLUT-2 de forma dependiente de la concentración. Sin embargo, rosuvastatina y pitavastatina mostraron un ligero aumento en la expresión de GLUT-2 (56). También se ha observado, en líneas celulares β pancreáticas de animales de experimentación, que el tratamiento con simvastatina disminuye la expresión de ARNm y proteínas de GLUT-2, en forma dosis-dependiente de la producción de ATP (58).</span></p><span style="font-family: inherit;">Por otra parte, las estatinas regulan al alza los receptores de colesterol LDL, lo que originaría un aumento de captación de colesterol por las células β y una reducción de la expresión de ARNm y proteínas de GLUT-2, lo que limitaría la captación de glucosa (59, 60).</span><br /><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span><span>3. </span></span><b style="color: #724128;">Resistencia a la insulina inducida por estatinas</b><span style="color: #724128;"><span>. </span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>La unión a insulina induce reordenamientos estructurales en el recetor de insulina (IR) y a su activación. Tras ello sucesión de eventos, con implicación de una serie de protéinas, que propician un punto de unión adecuado para los sustratos del receptor de insulina (IRS) (61)</span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>. </span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Tras la fosforilación se</span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span> desencadenan varias señales descendentes</span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>, con activación de diferentes quinasas como Akt, PKC, SIK2, S6K1, mTOR, ERK1/2 y ROCK1 (62). </span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>La activación de Akt conduce a la captación de glucosa por</span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span> GLUT-4, un transportador de glucosa insulinodependiente que se expresa principalmente en el tejido adiposo, los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético (63)</span></span></span></span><span style="color: #303030; font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>.</span></span></span></span></p></div><div><div style="color: #303030; text-align: left;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><p align="left" class="western" style="margin-bottom: 0.5cm;"><a name="__p23"></a><a name="__tag_869061061"></a><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Se han descrito varias alteraciones en la transducción de señales de insulina mediadas por el tratamiento con estatinas en diferentes órganos y tejidos que conducen a una resistencia patológica a la insulina. L</span></span></span></span><span style="background-color: white; color: #212121;">a terapia con estatinas disminuye otros productos
importantes posteriores de la vía del mavalonato, como la coenzima Q10, pirofosfato de
farnesilo, pirofosfato de geranilgeranilo y dolicol; su
agotamiento conduce a una reducción de la señalización
intracelular. </span></p></span></div><div style="text-align: left;"><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.25cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system, Segoe UI, Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, Fira Sans, Droid Sans, Helvetica Neue, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">Así que a </span></span></span></span></span><span style="background-color: white; color: #212121;">la
interferencia de las estatinas con las vías de transducción de
señales de la insulina intracelular mediante la inhibición de los
eventos de fosforilación necesarios se añaden otros posibles mecanismos de interferencia metabólica de las estatinas. Entre ellos se ha señalado la </span><span style="background-color: white; color: #212121;">inhibición
de la diferenciación de adipocitos, que conduce a una disminución
del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma</span><span face="sans-serif" style="background-color: white; color: #202122;"> (</span><span face="sans-serif" style="background-color: white; color: #202122;">PPAR-γ) </span><span style="background-color: white; color: #212121;">y de
la proteína de unión a </span><span face="sans-serif" style="background-color: white; color: #202122;">CCAAT/proteína de unión al potenciador gamma </span><span style="background-color: white; color: #212121;">que son vías
importantes para la homeostasis de la glucosa; </span><span style="background-color: white; color: #212121;">disminución
de la leptina que provoca la inhibición de la proliferación de
células β y de la secreción de insulina; y niveles disminuidos
de adiponectina (64).</span><span style="background-color: white; color: #212121;"> </span></span></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.25cm;"><span style="background-color: white; font-family: inherit;">Por otra parte, el
tratamiento crónico con estatinas aumenta también la gluconeogénesis
mediante la regulación al alza de la expresión génica de enzimas
implicadas en la producción de glucosa en el hígado (65).</span></p></div><p></p><div><div><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="color: #303030;"><span style="color: black; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif;"><span><h3 class="western" style="background-color: white; font-size: 15.9991px; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; vertical-align: inherit;"><span style="color: #724128;"><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif"><b><span style="color: black;"><span style="font-family: Times New Roman, stixgeneral, serif;"><span style="font-size: 11pt;">4. I</span></span></span><span style="color: black;"><span style="font-family: Times New Roman, stixgeneral, serif;"><span style="font-size: 11pt;">mpacto de la terapia con estatinas en el perfil de expresión de microARN</span></span></span></b></span></span></h3></span></span></span><p style="text-align: left;"><span style="font-size: xx-small;"></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-size: x-small;"><span style="vertical-align: inherit;"></span></span></p><blockquote><span style="font-size: x-small;"><span style="vertical-align: inherit;">El ARN no recombinante (ncARN) es una forma de regulación génica, que tiene lugar mediante la acción del llamado ARN de interferencia (iARN). El iARN no codifica para una proteína específica, pero impide la traducción del ARNm. Se trata de una regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional: silenciamiento génico post-transcripcional.<br /></span><span style="vertical-align: inherit;">Los exones de genes codificadores de proteínas conocidos representan menos del 3% del genoma humano. El 97% restante es territorio en gran parte inexplorado, con solo una pequeña fracción caracterizada. Del genoma total que se transcribe, solo el 2% codifica proteínas, mientras que la gran mayoría se transcribe como ARN no codificante.<br /></span><span style="vertical-align: inherit;">El genoma que no codifica proteínas está ganando importancia en biología y medicina. Los ncARN más estudiados son los microARN (miARN), pero muchos otros tipos de ncARN también tienen un papel importante en la homeostasis y la enfermedad celular: siARN (small interfering ARN) y piARN (Piwi interacting ARN), ARN antisentido, pequeños ARN nucleolares (snoARN), ARN largo no codificante (ARNnc largo o long ncARN o lncARN), grandes ARN intergénicos no codificantes (lincARN) y transcritos de regiones ultraconservadas (T-UCR).<br /></span><span style="vertical-align: inherit;"> Los ARN no codificantes (ncARN) pueden regular la expresión génica al regular la síntesis proteica, a nivel postranscripcional y traduccional. Algunas variedades de ncARN podrían tener un papel importante en el desarrollo de las células β y en la biosíntesis y secreción de la insulina. Los miARN reducen la estabilidad o inhiben la traducción de transcripciones diana uniéndose a sus regiones 3'-no traducidas (UTR). Los lncRNA se expresan con especificidad de tejido y consisten en diferentes tipos de ARN funcionales que son capaces de reclutar DNMT y modificadores de histonas para sus genes objetivo. Existe evidencia de la regulación de la expresión génica específica de los islotes por los lncRNAs, aunque su papel en el desarrollo del páncreas y la función de las células β está por definir (66).</span></span></blockquote><span style="font-size: x-small;"><span style="vertical-align: inherit;"></span></span><p></p><span style="font-size: xx-small;"><span style="vertical-align: inherit;"></span></span><p></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">La terapia con estatinas afecta la expresión de varios miR, que desempeñan un papel central en la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa y que están asociados con el desarrollo de DMT2 (67). Tanto miR-33a como miR-33b participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y están implicados en la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa. El miR-33 también afecta negativamente a la expresión de IRS2, lo que afecta a la señalización de la insulina. En conjunto, ambas isoformas de miR-33 participan en la regulación de vías relevantes que impactan en los principales factores de riesgo de resistencia a la insulina (68).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Se ha demostrado que la simvastatina y la atorvastatina inducen la expresión de miR-33a en el hígado, lo que sugiere un vínculo entre la secreción reducida de insulina y, en última instancia, el desarrollo de DM2 inducida por estatinas (69).Todo indica que existe un efecto directo de las estatinas sobre la producción de glucosa hepática está mediado por la regulación positiva del grupo miR-183/96/182 mediante la modulación de la e xpresión de enzimas gluconeogénicas. Los efectos mediados por estatinas implican la regulación a la baja mediada por miR-183/96/182 del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2), que modula el metabolismo de la glucosa hepática y periférica y el control glucémico de todo el cuerpo (70).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con estatinas habrían elevado de forma persistente la expresión del grupo miR y conducirían a una activación sostenida de la vía gluconeogénica, lo que en última instancia contribuiría a la DM2 (16).</span></p></div><div><b>Comentario final</b></div><p style="text-align: left;"><span style="background-color: white; font-family: inherit;">El uso de estatinas se asocia con una disminución de la mortalidad cardiovascular. </span></p><p style="text-align: left;"><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">A pesar de la seguridad y la tolerabilidad relativa de las estatinas, los estudios observacionales, los ensayos clínicos y los metaanálisis indican un mayor riesgo de desarrollar DM2 de nueva aparición después del tratamiento con estatinas a largo plazo.</span></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span>El desarrollo de la DM2 es un proceso fisiopatológico de larga evolución, en el que están implicados dos procesos fundamentales: la resistencia a la insulina y la progresiva pérdida de la población y de función de las células </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">β</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><b><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">. </span></b></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span>El aumento de incidencia de DM2 durante el tratamiento con estatinas, </span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES"><span>comparadas</span></span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span> con placebo, en ensayos clínicos randomizados y controlados</span></span></span></span></span><span style="color: #212121; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="HelveticaNeue, Helvetica Neue, sans-serif"><span><span>,</span></span></span></span></span><span style="color: #212121;"> refleja que, los pacientes que ya tienen un alto riesgo de diabetes mellitus progresan al estado diabético antes de lo que hubiera sido el caso </span><span style="color: black;"><span><span lang="es-ES">en otras circunstancias.</span></span></span></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span _msthash="37999" _mstmutation="1" _msttexthash="290326946" style="background-color: white;">Se ha demostrado que las estatinas pueden afectar la sensibilidad a la insulina y la secreción por las células β pancreáticas y aumentar la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos. Los mecanismos involucrados en estos procesos incluyen, entre otros, el deterioro de la señalización Ca</span><span _msthash="128791" _msttexthash="9022" style="background-color: white; line-height: 1.6363em; position: relative; top: -0.5em; vertical-align: baseline;">2+</span><span _msthash="38000" _mstmutation="1" _msttexthash="330556798" style="background-color: white;"> en células β pancreáticas, regulación a la baja de GLUT-4 en adipocitos y señalización de insulina comprometida. </span><span style="background-color: white;">También se ha descrito que el impacto de las estatinas en la epigenética también puede contribuir a la DM2 inducida por estatinas a través de la expresión diferencial de microARN.</span></span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span _msthash="38000" _mstmutation="1" _msttexthash="330556798" style="background-color: white;">Aunque el mecanismo principal de la acción de las estatinas es la inhibición de la 3-hidroxi-3-metil-glutacil coenzima-A (HMG-CoA) reductasa, las estatinas se han implicado en varios otros efectos pleiotrópicos beneficiosos, incluida la mejora de la función endotelial, la estabilización de las placas ateroscleróticas y las actividades antiinflamatorias. </span><span _msthash="38000" _mstmutation="1" _msttexthash="330556798" style="background-color: white;">En cualquier caso </span>la relación riesgo-beneficio del uso de estatinas, en pacientes con diabetes, debe tener en cuenta los efectos metabólicos de estos fármacos (49).</span></p><div style="text-align: left;"><br /></div><div style="text-align: left;"><b>REFERENCIAS</b></div><ol style="text-align: left;"><li> Orkaby AR, Driver JA, Ho Y, et al. 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Así llamada porque se desmostró su origen en unas células agrupadas en cúmulos, distribuidos por todo el tejido pancreático, a los que se denominó islas o islotes. </div><div><br /></div><div>La insulina es la "llave" que, de forma general, permite el paso de la GLUCOSA al interior de las células. La glucosa es la molécula más simple de hidrato de carbono y el sustrato o unidad de energía de nuestro organismo. Si falta la insulina ("no hay llaves o son escasas") o la que hay funciona mal ("la cerradura está oxidada o estropeada"), la glucosa se concentra en la sangre en una proporción elevada. Cuando la glucosa, que procede de los hidratos de carbono, sencillos o complejos, que ingerimos con la alimentación, está elevada y, además, esa elevación ocurre durante muchas horas del día, este carbohidrato se une a las proteínas de las membranas celulares del sutil tejido (endotelio), que recubre nuestras arterias en todos los órganos. El endotelio arterial alterado permite el acúmulo del colesterol y la formación de placas (ateromas), que pueden llegar obstruir los vasos sanguíneos (arteriosclerosis). Este es un resumen somero de la enfermedad que llamamos DIABETES MELLITUS. Una enfermedad que se manifiesta por sus complicaciones vasculares.</div><div><br /></div><div>Bien es sabido que hay dos tipos principales de diabetes: la Diabetes tipo 1 (DM1) en la que existe una falta absoluta de insulina y la Diabetes tipo 2 (DM2) donde se unen factores mas complejos, como son resistencia a la acción facilitadora de la insulina ("cerraduras oxidadas") que, en general, se asocia a la obesidad, y posteriormente a un déficit parcial de insulina, además de factores genéticos, epigenéticos, ambientales y sociales.</div><div><br /></div><div>Es fácil comprender que cuando no se disponía de la insulina la esperanza de vida de los pacientes con DM1 era mínima. Y en cuanto a los pacientes con DM2, antes del aislamiento de la hormona y sin fármacos eficaces para estimular el páncreas (solo la restricción dietética y el ejercicio físico podían compensar parcialmente el exceso de glucosa en sangre en DM2) o limitar los efectos deletéreos de la hiperglucemia, se veían abocados a un proceso de arteriosclerosis acelerado, con todas las complicaciones que ello arrastra, y a una reducción drástica de la duración de su vida.</div><div><br /></div><div>Por eso hoy, <b><span style="color: #2b00fe;">14 de noviembre de 2021</span></b>, tenemos muchos motivos para celebrar una de las más importantes efemérides de la Ciencia en general y de la Medicina en particular: <span style="color: #2b00fe;"><b>EL DESCUBRIMIENTO Y AISLAMIENTO DE LA INSULINA</b></span></div><div><span style="color: #2b00fe;"><b><br /></b></span></div><span><a name='more'></a></span><div><b>Un poco de historia</b></div><div> </div><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjszArMnJTif495Tb4b86TtzSn2NQCi6gT2lGElLA3dcQqQ1EU6lOMcbxdozWmu1C4WpiyI0Ih6Q5bpHvpl8BAGTxtmArJ2Gadrr5Kcmo_qCN1N6AthoACX-b5DtIDS_u_NDWiUthbtCkfv/s178/Paulangerhans.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="178" data-original-width="178" height="178" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjszArMnJTif495Tb4b86TtzSn2NQCi6gT2lGElLA3dcQqQ1EU6lOMcbxdozWmu1C4WpiyI0Ih6Q5bpHvpl8BAGTxtmArJ2Gadrr5Kcmo_qCN1N6AthoACX-b5DtIDS_u_NDWiUthbtCkfv/s0/Paulangerhans.jpg" width="178" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Paul Langerhans</td></tr></tbody></table>En 1869 <b>Paul Langerhans (1847-1888)</b> presentó en la Universidad de Berlín su Tesis Doctoral bajo el título de <i>Beiträge zur mikroskopichen Anatomie der Bauchspeicheldruse</i> (Contribuciones a la anatomía microscópica del páncreas). En su experimentación utilizó sobre todo conejos a los que inyectaba un colorante (azul de Prusia) en el conducto pancreático para visualizar las ramificaciones y la estructura del sistema excretor. Así descubrió las células glandulares que secretan las enzimas digestivas pancreáticas. Distinguió varios tipos celulares, entre éstos unas células pequeñas, poligonales, sin gránulos, que tenían el aspecto de manchas diseminadas en el interior del parénquima. Las describió con estas palabras:: "...células pequeñas, de contenido prácticamente homogéneo y de forma poligonal, con núcleo redondeado sin nucleolo y unidas siempre de dos en dos o formando pequeños grupos".<br /><br />Langerhans admitió que ignoraba la función de estas células. En 1893, el histólogo francés G.E. Laguesse afirmó que quizá fabricaran algún producto de secreción interna y las denominó "Islotes de Langerhans". Treinta años más tarde, este epónimo dio lugar al término "insulina", la hormona por ellos secretada y aislada por vez primera por F.G. Banting y Ch. Best en 1921.<div><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><span style="font-family: inherit;">Veinte años después, en abril de 1889, en la biblioteca del Instituto de Bioquímica Hoppe-Seylers de Strasburgo tuvo lugar un encuentro que, en gran medida marcaria para siempre la historia de la Medicina en general y de la Endocrinología en particular: el primer encuentro profesional de <b>Oskar Minkowski</b> (1858-1931) y <b>Josef Von Mering</b> (1849-1908). <span style="background-color: white;">Por aquella época Minkowski era un recién llegado de Königsberg, de donde venía con el profesor Naunyn, que sucedía a Kussmaul en Strasburgo. De aquel primer encuentro nació una estrecha colaboración, que comenzó por el estudio fisiopatológico de la absorción de las grasas realizando la pancreatectomía total de un perro. </span></span><div><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white;"><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbYj_ctb-sGY0dsOrDVM3Femm8Zd-tLp46dPjZ9uw9Zj9yaXIQs4rq_pzUo935OkJ5N4zHtqT6WqqAOciqwd3Zx5rwhUQSGSgr9dPcwp3kqhLT3lzT8SxWBqtdN_QcYQytp78g-6QJde1G/s461/von-mering-e-minkowski.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="244" data-original-width="461" height="169" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbYj_ctb-sGY0dsOrDVM3Femm8Zd-tLp46dPjZ9uw9Zj9yaXIQs4rq_pzUo935OkJ5N4zHtqT6WqqAOciqwd3Zx5rwhUQSGSgr9dPcwp3kqhLT3lzT8SxWBqtdN_QcYQytp78g-6QJde1G/s320/von-mering-e-minkowski.jpg" width="320" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Oscar Minkovski y Josef von Mering</span></td></tr></tbody></table></span></div><div><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">Una carta de O. Minkowski de 1929 narra aquel encuentro:</span></span></div><div><br /><div style="background-color: white;"><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">“<span lang=""><i>En abril de 1889, fui al instituto de bioquímica para leer algunas publicaciones sobre productos químicos, que no estaban disponibles en nuestra clínica, y conocí a von Mering en la biblioteca. Recientemente recomendó Lipantin, una preparación de aceite con un 6% de ácidos grasos libres como reemplazo del aceite de bacalao porque pensó que los ácidos grasos libres pueden ser la sustancia más importante que actúa en el aceite de hígado de bacalao.</i></span></span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">Von Mering me preguntó: "¿Utiliza Lipantin con frecuencia en su clínica?" "Oh, no", le contesté. "Solo les damos buena mantequilla a nuestros pacientes y no aceite rancio".</span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">"No te rías", dijo. "Las personas sanas deben metabolizar los lípidos y, si el páncreas no funciona correctamente, debemos administrarles los lípidos metabolizados".</span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><strong><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span lang=""><i><span style="font-weight: normal;"><span style="font-size: x-small;">"¿Probaste esto en un experimento?" Le pregunté.</span></span></i></span></span></span></strong></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><strong><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span lang=""><i><span style="font-weight: normal;"><span style="font-size: x-small;">Esta conversación fue seguida por una discusión sobre cómo hacer el experimento y, finalmente, Minkowski mencionó que esta pregunta debería estudiarse en un perro después de una pancreatectomía.</span></span></i></span></span></span></strong></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">"Esto no es tan fácil", continuó von Mering, "ya que las enzimas del páncreas aún pueden penetrar en los intestinos cuando se realiza una ligadura del conducto pancreático".</span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">"Lo que quiero decir es que deberíamos extirpar todo el páncreas!"</span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;">"Esta operación es imposible", respondió von Mering.</span></span></span></em></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang="">Como no sabía sobre la publicación de Claude Bernard que indicaba que ningún animal sobreviviría a la pancreatectomía total, y debido a mi corta edad, al estimar mis capacidades como cirujano de laboratorio, exclamé: "No hay operaciones imposibles. Dame un perro y hoy le sacaré el páncreas". Von Mehring respondió: "Está bien, tengo un perro y puedes probarlo". El mismo día, realicé la pancreatectomía a un perro en el laboratorio de Naunyn con la ayuda de von Mering. El animal sobrevivió y al principio parecía estar bien. El día después de la operación, von Mering tuvo que viajar a Colmar porque su suegro padecía una neumonía grave. Tuvo que quedarse una semana. Mientras tanto, el perro, que había sido limpio antes, comenzó a orinar cada vez más en el laboratorio. Yo reprendí al asistente de laboratorio por no pasear al perro con la frecuencia suficiente, pero él respondió: "Lo hago caminar con frecuencia, pero este animal es gracioso". Tan pronto como regresa, vuelve a orinar, incluso inmediatamente después de haberlo hecho afuera ". Esta observación me llevó a examinar la orina del perro</span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><i><b>”.</b></i></span></span></em></span></span></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><i><b><br /></b></i></span></span></em></span></span></div><div align="justify" class="western" style="font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 17.82px; margin-bottom: 0cm;"></div><div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; border: none; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; line-height: 13.662px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm; padding: 0cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><i><b>(</b></i></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><span style="font-style: normal;">Excerpt from a letter written by Oskar Minkowski describing his discovery and O. Minkowski (1929) </span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><i>Münchner Medizinische Wochenschrift </i></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><span style="font-style: normal;">79:311-315</span></span></span></em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span lang=""><i style="font-weight: bold;">)</i>.</span></span></span></span></div><br /><span style="font-family: inherit;">Hasta esa época la Diabetes era considerada como una enfermedad renal, porque su característica clínica mas evidente era la glucosuria. Pero, como resultado de la ablación total del páncreas, se descubrió la diabetes pancreática. Minkowski repitió el experimento con otros perros para descartar el efecto glucosúrico de la florizina, con que había sido previamente tratado el perro que le había facilitado Von Mering. Y tras varios intentos, porque los siguientes perros utilizados en la experimentación, no sobrevivían a la intervención, Minkowski tuvo éxito. Por otra parte, en 1892, Minkowski demostró que la florizina actúa en el riñón. Para ello realizó nefrectomías en perros sanos y pancreatectomizados, señalando cómo, en los animales nefrectomizados, la florizina perdía su efecto hipoglucemiante. El descubrimiento del origen pancreático de la diabetes supuso, obviamente, sentar las bases del descubrimiento de la insulina.</span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">En 1989 las evidencias científicas y clinicas que relacionaban el páncreas con la diabetes eran aún escasas. Von Mering y Oskar Minkovski, como se intuye de la carta de O. Minkovski que hemos transcrito, discrepaban sobre la importancia del páncreas en la digestión de las grasas en el intestino. Para resolver la discusión decidieron realizar un experimento, que siempre se había considerado muy complejo, especialmente si los investigadores se atenían a las consideraciones de Claude Bernard, que había señalado la imposibilidad de que los animales de experimentación sobrevivieran tras una pancreatectomía total. La cuestión que los investigadores se plantearon era: ¿Qué sucede en los procesos digestivos sin páncreas? </span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">La serendipia estuvo, una vez mas, presente en una investigación científica. Tras conseguir con éxito realizar una pancreatectomía total, los investigaron constataron con asombro la aparición de una importante glucosuria (12%). O. Minkovski había aprendido a detectar los niveles de glucosa en orina de su maestro Bernard Naunyn. La sintomatología que presentaban los animales pancreatectomizados era indistinguible clínicamente de una diabetes. La conclusión fue que estos animales a los que les había extirpado el páncreas se convertían en animales.</span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">El experimento de Von Mering y Minkovski supuso un avance, no solo por la demostración de los efectos metabólicos de una pancreatectomía total, sino también por el éxito de la técnica quirúrgica, que parece ser la primera intervención experimental de este tipo con éxito.</span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div style="background-color: white;">El interés de fondo se trasladó inmediatamente a descubrir cómo el páncreas regula el metabolismo de la glucosa: ¿Qué faltaba en el jugo pancreático que había desembocado en una diabetes tras la exéresis pancreática? Otros investigadores habían constatado que la ligadura de los conductos excretores pancreáticos podían causar problemas digestivos de mayor ao menor intensidad, pero nunca una diabetes, que solo se observaba tras la pancreatectomía total.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;">Parecía claro que el páncreas poseía una secreción endocrina, no presente en los jugos pancreático, que era un poderoso regulador del metabolismo glucídico. Descubrir cual era la sustancia responsable de dicha regulación era solo cuestión de tiempo. A partir de estos hallazgos muchos investigadores en fisiología y clínicos, comenzaron a enfocar sus trabajos a intentar aislar dicha misteriosa sustancia. Se trataba de intentar restaurar la mas que probable función metabólica endocrina del páncreas, en animales diabéticos y también en humanos, mediante extractos de páncreas y su administración por diferentes vías.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><span><span><b>Etienne Lancereaux </b><span style="font-family: inherit;">(</span></span></span><span style="color: #202122;"><span style="font-family: inherit;">1829 – 1910)</span></span><span>, médico en varios hospitales de París y profesor de Medicina y también presidente de la Academia Nacional de Medicina francesa (Su </span><span>alumno </span><span>más conocido fue </span><p style="display: inline; margin: 0px;"><b>Nicolae Constantin Paulescu, </b>del que hablaremos más adelante),<b> </b></p><span>en 1877, </span><span style="background-color: transparent;">publicó un artículo en el que acuñó el término "Diabetes pancreática". Lancereaux distinguió entre los dos tipos primarios de diabetes, hablando de "diabetes magra" y "diabetes grasa".</span></span></div><div style="background-color: white;"><b><br /></b></div><div style="background-color: white;"><b>El extracto pancreático: palos de ciego</b></div><div style="background-color: white;"><span face="Helvetica, Arial, sans-serif" style="font-size: 15px;"><br /></span></div></div><div><div style="background-color: white; text-align: left;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhmWgSJlgMr4OT2hmqDaFiC3EiZ0IKHe9DD7bfi6sjsu_GumyIVEmqqZ-vgkm3ezoxTMnzSaMxr0WKo3-g9KPM5y5oi6pn5XHobwG6D7YW3YLGuOahJGZhpdjHMYTaGNVAMWSVf7fxnc5Nh/s200/Opie_E.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="200" data-original-width="175" height="192" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhmWgSJlgMr4OT2hmqDaFiC3EiZ0IKHe9DD7bfi6sjsu_GumyIVEmqqZ-vgkm3ezoxTMnzSaMxr0WKo3-g9KPM5y5oi6pn5XHobwG6D7YW3YLGuOahJGZhpdjHMYTaGNVAMWSVf7fxnc5Nh/w168-h192/Opie_E.jpg" width="168" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="text-align: left;"><span style="font-size: x-small;">Eugene Lindsay Opie</span></span></td></tr></tbody></table></div></div><div><div style="background-color: white;">En 1901 <b>Eugene Lindsay Opie</b> (1873-1971), en la Universidad John Hopkins de Baltimore estableció la relación entre el daño de las células de Langerhans y el desarrollo de una diabetes. Desde entonces se extendió el concepto de que los islotes de Langerhans eran el origen de la secreción interna del páncreas.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;">Minkovski fue el primero, de muchos investigadores que intentaron restaurar la función pancreática en animales en humanos, administrando extractos pancreáticos.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;">Los resultados de los primeros experimentos con extractos fueron variados, pero la mayoría tuvieron resultados negativos y en algunos casos no se obtuvo resultado alguno. En otros experimentos los efectos adversos fueron notables y a veces condujeron al empeoramiento o al shock de los animales. A veces se obtenía una reducción de la glucosuria, pero a costa de importantes efectos adversos acompañantes.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;">Sin embargo, unos pocos investigadores reportaron resultados alentadores. Se multiplicaron los experimentos, en muchos países, que utilizaron extractos de tejido pancreático. Se estima que entre finales del siglo XIX y principios del XX, se sucedieron mas de 400 ensayos con extractos pancreáticos. A pesar de los múltiples resultados desalentadores, continuaron los experimentos para conseguir un extracto de tejido pancreático utilizable para lograr revertir la glucosuria en animales diabéticos y también en humanos.</div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjKPRCl2_kOO9_PwT7MEeBeBldphwFf6seoUHAmihJML10aJlsm702IDcPp14IddTZTExcqvokk_DxAhGMP0_ueEG2SbrcB_-2ISPcGYGSn5cWkJpZ8RQayRsBebwQcQ_DCLrFoEURDVFTT/s317/220px-Professeur_Laguesse_CIPH0239.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="317" data-original-width="220" height="248" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjKPRCl2_kOO9_PwT7MEeBeBldphwFf6seoUHAmihJML10aJlsm702IDcPp14IddTZTExcqvokk_DxAhGMP0_ueEG2SbrcB_-2ISPcGYGSn5cWkJpZ8RQayRsBebwQcQ_DCLrFoEURDVFTT/w172-h248/220px-Professeur_Laguesse_CIPH0239.jpg" width="172" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;"><span style="text-align: left;">Édouard Laguesse</span><span style="text-align: left;"> </span></span></td></tr></tbody></table>En 1910 Eugene Opie hizo notar que la literatura médica en torno a la Diabetes era muy extensa. Por otra parte, en la misma época, la doctora <b>Lydia DeWitt</b> (profesora de Medicina y Patóloga, que también trabajó sobre el aislamiento de los islotes de células de Langerhans del páncreas) señaló que las investigaciones sobre los Islotes de Langerhans eran mucho mas numerosas que sobre cualquier otro órgano.</div><div style="background-color: white;"><br /></div>El patólogo francés <b>Édouard Laguesse</b> (1861-1927) sugirió utilizar extractos obtenidos a partir de páncreas fetales, para tratar de evitar la lesión de las células endocrinas por los fermentos pancreáticos. La sugerencia partía de la observación de que las células de los islotes de Langerhans se desarrollaban antes que las células acinares durante la gestación.</div><div><br /></div><div>También se realizaron experimentos con extractos obtenidos de ciertas especies de peces, en las que los Islotes se encontraban separados de los tejidos pancreáticos exocrinos. Ello llevó a pensar que así de podrían obtener extractos mas puros conteniendo la tan buscada secreción endocrina. Entre 1902 y 1904 dos investigadores de Aberdeen (Escocia), los doctores <b>John Rennie y Thomas Fraser</b> probaron extractos obtenidos de pescado, por vía oral y también parenteral en 5 pacientes que sufrieron una reacción tóxica, por los que estos investigadores abandonaron la investigación.</div><div><br /></div><div><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEisXl4x22MePSF2K9WW7DcxQd93mM5kPeGz06zFzHPBBSdd-P8A0A7syqBbV8XkD8SK-e4C7iHjbAP_yjT3hVgOL9sXtf20lRmrmUivkVE-qsPO-HRcoNcGLJFkLYzFxFyqbQBlZhHMRATn/s300/Zuelzer.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="300" data-original-width="300" height="170" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEisXl4x22MePSF2K9WW7DcxQd93mM5kPeGz06zFzHPBBSdd-P8A0A7syqBbV8XkD8SK-e4C7iHjbAP_yjT3hVgOL9sXtf20lRmrmUivkVE-qsPO-HRcoNcGLJFkLYzFxFyqbQBlZhHMRATn/w170-h170/Zuelzer.jpg" width="170" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="text-align: left;"><span style="font-size: x-small;">Georg Ludwig Zülzer</span></span></td></tr></tbody></table>De todos los investigadores pioneros en la extracción de preparados pancreáticos destaca <b>Georg Ludwig Zülzer</b> (1870-1949). Internista en Berlín, comenzó sus investigaciones en 1900, interesado en la teoría de que la diabetes podría ser causada por un desequilibrio en la secreción de adrenalina. La evidencia de que grandes dosis de adrenalina causan glucosuria le llevó a una primera conclusión de que, posiblemente, la secreción endocrina pancreática tenía como misión compensar el efecto de la adrenalina.<span style="font-family: inherit;"> <span style="box-sizing: border-box; font-variant-ligatures: none; vertical-align: inherit;">En 1907, </span><span style="box-sizing: border-box; font-variant-ligatures: none;">Zülzer</span><span style="box-sizing: border-box; font-variant-ligatures: none; vertical-align: inherit;"> produjo extractos de páncreas equino, bovino y porcino. </span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; font-variant-ligatures: none;">Maceró el tejido glandular en mortero en arena, mezcló el macerado con gel de sílice y lo presionó en un filtro. Posteriormente </span><span style="background-color: white; font-family: inherit; font-variant-ligatures: none;">trató el extracto líquido con alcohol, precipitando las proteínas contaminantes.</span></div><div><span style="background-color: white; font-family: inherit; font-variant-ligatures: none;"><br /></span></div><div>Para probar la hipótesis de que el extracto pancreático podía reducir la glucosuria producida por la adrenalina inyectó adrenalina mas un extracto pancreático en conejos, observando la anulación de la glucosuria. Tras ello decidió probar si el extracto pancreático reducía los síntomas de diabetes en perros pancreatectomizados. El resultado (disminución de la glucosuria) alentó a Zülzer para ir mas allá.</div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">El 17 de junio de 1906 p</span></span>robó el extracto pancreático, en inyección subcutánea (dos dosis de 8 y 10 c.c. en dos días consecutivos) en un paciente diabético moribundo de 50 años. El paciente mejoró y se recuperó: se recupero su estado general y su apetito y desapareció el mareo. La mejoría duró mientras hubo disponibilidad de extracto. pero el paciente falleció unos días después de la ultima inyección.</div><div><br /></div><div>Zülzer repitió sus experiencias tratando a cierto número de pacientes con su extracto pancreático. En julio de 1907 trató a un niño de 6 años, hospitalizado con una diabetes que lo tenia sumido en una severa desnutrición, glucosuria y cetosis. Le administró por vía intravenosa una emulsión con 1 gramo de extracto pancreático. Tras la inyección se produjo un incremento inmediato de la temperatura corporal hasta 38,4 ºC, además de un cuadro de vómitos. Sin embargo, el paciente mejoró clínicamente con aumento de peso y desaparición de la cetonuria. Zülzer repitió el tratamiento unos días después, con continuidad de la mejoría y desaparicion de la cetonuria. Sin embargo, el niño falleció pocos días despues del alta hospitalaria.</div><div><br /></div><div>En muchos pacientes tratados se observó la reducción o desaparición de la glucosuria y cetonuria, aunque siempre acompañado de efectos adversos como la fiebre, los vómitos y la sudoración. Estos efectos se han asimilado a episodios de hipoglucemias severas. En sus experiencias Zülzer no realizaba glucemias, solamente determinación de la glucosuria y cetonuria, por lo que no pudo detectar hipoglucemias.</div><div><br /></div><div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">En 1911, Hoffman-La Roche facilitó a Zülzer un laboratorio y la tramitación de una patente para el extracto pancreático, que el investigador alemán denominó </span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">acomatol</span><span style="text-align: justify;">, aprobado para tratamiento de la diabetes mellitus. La patente 1027790, Acomatol, es de fecha 28 de mayo de 1912. </span></span></div><div><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">Los perros pancreatectomizados investigados demostraron desaparición de la glucosuria y convulsiones graves, no observadas con anterioridad. Estos efectos adversos se atribuyeron a contaminación incorporada en el proceso de extracción. Posteriormente (1915) al monitorizar la glucemia se pudo comprobar hipoglucemias de 17</span><span class="elsevierStyleHsp" style="border: 0px; display: inline-block; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline; width: 5px;"></span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">mg/dL.</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;"><br /></span></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">En 1909,<b> J. Forsbach,</b> en la clínica de Breslau dirigida por por Minkovski, probó muestras del extracto pancreático producido por Zülzer en tres perros y en tres humanos. El veredicto tras la prueba fue negativo, especialmente por el elevado número de efectos secundarios severos que se producían y que hicieron que se detuvieran las experiencias.</span></span></div><div><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">La compañia farmaceútica Shering, que había apoyado inicialmente la producción del </span><span style="text-align: justify;">extracto</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"> de Zülzer dejó de hacerlo. Tampoco la Universidad de Berlín le apoyó en la continuidad de sus investigaciones. Sin el apoyo de las eminencias del momento en el ámbito de la Diabetes, el </span><span style="text-align: justify;">investigador</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"> detuvo sus experiencias.</span></div><div><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjloSlPFtPsZwozNnzYWotPHt15NlxDAnP8wvbCgKH_IzLUiGQMeZpWv-8OKZtSfh6NdDkMxs7jDRpNHv_134q-E66aF7BazoVSRFtL0YtIkvD3uOKYTyz3i1lTa7Ve2dEwwwB0OW8ndyj8/s254/elScott.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="254" data-original-width="199" height="207" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjloSlPFtPsZwozNnzYWotPHt15NlxDAnP8wvbCgKH_IzLUiGQMeZpWv-8OKZtSfh6NdDkMxs7jDRpNHv_134q-E66aF7BazoVSRFtL0YtIkvD3uOKYTyz3i1lTa7Ve2dEwwwB0OW8ndyj8/w162-h207/elScott.jpg" width="162" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="text-align: start;"><span style="font-size: x-small;">Ernest Lyman Scott</span></span></td></tr></tbody></table><span style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit;">Georg Zülzer emigró a Estados Unidos en 1934, como refugiado judío, y practicó la medicina clínica hasta su muerte en un asilo de ancianos en Nueva York, a los 79 años de edad.</span></span></div><div><b><br />Ernest Lyman Scott</b> (1877-1966), investigador del Departamento de Fisiología de la Universidad de Columbia preparó extractos acuosos y alcohólicos de páncreas animal, que administró a perros pancreatectomizados por vía intravenosa. Observó una reducción transitoria de la glucosuria, que atribuyó más a un efecto tóxico que no terapéutico, al confirmar las acciones adversas previamente descritas por Zülzer y otros investigadores.</div></div><div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg5Ul7VntLNMlivfOHmr8Tcqf5wSpB4Z2sOxqfxWQnIzj13TuBmDRw1wTNjVjXQq50XGohAZdiPzP4gwtLx6d9B1boymLkvypmZD1xxpcgNUly9Ovoea7VtPTvK0uSHB3u2WbLMznMuBPsn/s323/Edward_Albert_Sharpey-Schafer.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="323" data-original-width="240" height="186" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg5Ul7VntLNMlivfOHmr8Tcqf5wSpB4Z2sOxqfxWQnIzj13TuBmDRw1wTNjVjXQq50XGohAZdiPzP4gwtLx6d9B1boymLkvypmZD1xxpcgNUly9Ovoea7VtPTvK0uSHB3u2WbLMznMuBPsn/w138-h186/Edward_Albert_Sharpey-Schafer.jpg" width="138" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="color: #202122; text-align: start;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Edward Albert Sharpey-Schafer</span></span></td></tr></tbody></table></div><div style="background-color: white;"><b style="color: #202122;"><span style="font-family: inherit;">Edward Albert Sharpey-Schafer</span></b><span style="font-family: inherit;"><span style="color: #202122;"> (</span><span style="color: #202122;">1850– 1935) fue un </span>fisiólogo inglés <span style="color: #202122;">acuñó el término "endocrino" para las secreciones de las glándulas sin conductos y </span><span style="color: #202122;">también sugirió el nombre </span>insulina<span style="color: #202122;"> después de teorizar que una sustancia del </span>páncreas<span style="color: #202122;"> era responsable de la </span>diabetes mellitus<span style="color: #202122;">. </span></span></div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;">En Estados Unidos la investigación en el campo de la diabetes era también muy intensa y extensa en el campo de la diabetes. <span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><b>Israel S. Kleiner </b>y<b> S. J. Meltzer</b>, del Departamento de Investigación Médica de Fisiología y Farmacología del Instituto Rockefeller, investigaron los efectos de la inyección intravenosa de una emulsión de páncreas en animales intactos y pancreatectomizados, y publicaron sus resultados en 1915. Estos experimentos indicaron que la secreción interna del páncreas contribuyó a la desaparición rápida de la glucosa circulante</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">. </span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">En 1919, Kleiner publicó sus experiencias entre entre 1915 y 1919, cuyos resultados apoyan la existencia de la secreción interna del páncreas, con acciones beneficiosas en el tratamiento de la diabetes experimental. La administración intravenosa de la emulsión pancreática consiguió una reducción muy importante de la glucemia en la mayoría de los 16 perros investigados con diabetes pos-pancreatectomía. Sorprendió a los investigadores la ausencia de efectos tóxicos relevantes, lo que se atribuyó a la alta dilución del extracto pancreático y a su lenta administración. </span><span style="text-align: justify;">Sin embargo Kleiner abandonó el Instituto Rockefeller en 1919 y con ello esta interesante área de investigación.</span></span></div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;"><b>Falta poco o nada</b></div><div style="background-color: white;"><br /></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><b>Nicolae C. Paulescu</b> (1869-1931) inició sus investigaciones sobre la secreción<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhx-949fnh5lldFaOYMKxQI1Kq4qkwkR8B2vxtTfO122D8uJ6yixnWJU0wB8N82j82iuHva0g8g14az7_j9yrXV5uAJWSwVRwgTrW0Srtz3eFqL30Qjnfuk_zSE39z1UmUw1R30d_1Jh_Iv/s1228/Nicolae-Paulescu.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1228" data-original-width="1000" height="195" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhx-949fnh5lldFaOYMKxQI1Kq4qkwkR8B2vxtTfO122D8uJ6yixnWJU0wB8N82j82iuHva0g8g14az7_j9yrXV5uAJWSwVRwgTrW0Srtz3eFqL30Qjnfuk_zSE39z1UmUw1R30d_1Jh_Iv/w159-h195/Nicolae-Paulescu.jpg" width="159" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="text-align: justify;">Nicolae C. Paulescu</span></td></tr></tbody></table><br /> endocrina del páncreas en el Hôtel Dieu (París), en el laboratorio del Servicio de Medicina Interna (Prof. Etienne Lanceraux), y en la Universidad de la Sorbonne (Albert Dastre). A los 31 años regresó a Bucarest para organizar el Laboratorio de Fisiología Experimental.</span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">Paulescu realizó progresos importantes en la técnica quirúrgica de la ablación pancreática. En el año 1920 publicó en francés el <i>T</i></span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">raité de Physiologie Médicale.</span><span style="text-align: justify;"> En dicho texto describió los efectos de la administración de extractos pancreáticos a perros pancreatectomizados</span><span style="text-align: justify;">. </span></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;"><br /></span></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: justify;">En 1921 Paulescu presentó varias comunicaciones a la Sociedad Rumana de Biología y publicó varios trabajos en </span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">Comptes rendus des Séances de la Societé de Biologie</span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;"> (</span><span style="text-align: justify;">julio de 1921)</span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">.</span><span style="text-align: justify;"> En ellos describió los efectos de la ablación completa del páncreas en el perro (elevación de la concentración de glucosa, urea y cuerpos cetónicos en sangre y orina), así como la supresión temporal de la hiperglucemia tras la inyección de extracto pancreático en la vena yugular externa y ramas de la vena porta, seguida de hipoglucemia y supresión de la glucosuria. En experimentos posteriores demostró la disminución consiguiente en la urea sanguínea y urinaria, acetonemia y acetonuria, así como la duración de las acciones del extracto pancreático (inicio casi inmediato, pico a las 2 horas, y desaparición a las 12 horas) y la naturaleza de dosis-dependencia de los efectos observados (en función del peso del fragmento pancreático utilizado en la obtención del extracto). Además señaló cómo los efectos se reprodujeron, igualmente, en animales no diabéticos. </span></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">En fecha 31 de agosto de 1921, Paulescu publica un artículo extenso, titulado </span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">Recherche sur le role du pancréas dans l’assimilation nutritive</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"> en la revista </span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">Archives Internationales de Physiologie</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">, describiendo numerosos experimentos, que ilustraban el efecto hipoglucemiante del extracto pancreático, en perros pancreatectomizados y la inducción de hipoglucemia en el perro normal</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">. Describe además los ensayos de control con otro tipo de infusiones y extractos de otros órganos, con los que no se observaron los efectos metabólicos de la administración del extracto pancreático. </span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"><br /></span></div><div style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">Paulescu intentó, sin éxito, la purificación del extracto pancreático, para evitar las manifestaciones colaterales, principalmente acceso febril y tumefacción local en la zona de inyección. En humanos </span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">comprobó, en un número limitado de pacientes diabéticos, los efectos biológicos cuando se administraba por vía parenteral (intravenosa y subcutánea), mientras que era inactivo por vía oral o por cánula intestinal</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">. Denominó </span><span class="elsevierStyleItalic" style="border: 0px; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: italic; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: baseline;">pancreine</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;"> al extracto pancreático activo y registró la petición de patente al gobierno rumano en abril de 1922</span><span style="font-family: inherit; text-align: justify;">.</span></div><div style="background-color: white;"><span style="color: #505050; font-family: NexusSansPro; font-size: 20px; text-align: justify;"><br /></span></div><div><span style="background-color: white; font-family: NexusSansPro; font-size: 20px; text-align: justify;"><span style="color: #505050;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi3TbjJKuesM45JtZ2vi6InCD6lxVEt4FszXrvvwHaEqknC6lhRv1gAYYphcF79jYwRd33p3ajkYCotpZHM_sv8K9_w3_mvg1uwpgAh5DAAzswT-a_gvnVS58WruzsBD5kbW966JH15T4LJ/s220/C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="157" data-original-width="220" height="173" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi3TbjJKuesM45JtZ2vi6InCD6lxVEt4FszXrvvwHaEqknC6lhRv1gAYYphcF79jYwRd33p3ajkYCotpZHM_sv8K9_w3_mvg1uwpgAh5DAAzswT-a_gvnVS58WruzsBD5kbW966JH15T4LJ/w242-h173/C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png" width="242" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Charles H. Best y </span><span style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Frederick G. Banting</span><span style="font-family: Times New Roman;"> </span></span></td></tr></tbody></table></span></span></div><div><span style="text-align: justify;">El 5 de febrero del año 1922, <b>Frederick Grant Banting</b> (1891-1941) y <b>Charles Herbert Best</b> (1899 - 1978) publicaron el artículo <i>The internal secretion of the pancreas en The Journal of Laboratory and Clinical Medicine</i>. Los resultados del mismo fueron esencialmente idénticos a los publicados anteriormente por Zülzer, Kleiner y Paulescu.</span></div><div><div style="text-align: justify;"><br /></div><span style="text-align: justify;"></span><span style="text-align: justify;">Los autores administraron al menos 75 dosis de extracto de «páncreas degenerado» (siguiendo la técnica quirúrgica de ligar los conductos pancreáticos para inducir degeneración acinar atribuibles a las enzimas pancreáticas intentando que no afectaran a los islotes pancreáticos). El proceso no finalizaba antes de transcurrir 10 semanas. En perros pancreatectomizados, el «extracto de páncreas degenerado» produjo reducciones parciales de la glucemia y la glucosuria y los autores consideraron que este extracto contenía la secreción interna del páncreas.</span></div><div><div style="text-align: justify;"><br /></div><span style="text-align: justify;"></span><span style="text-align: justify;">Banting y Best emplearon el método de Myers-Bailey, publicado en 1916, para estimar las concentraciones de glucosa. En ensayos de control, la administración de un extracto hepático o esplénico, con protocolo similar, o de extracto pancreático fresco tratado con calor, no determinaron modificaciones de la glucemia y la glucosuria. Dada la mortalidad elevada de los animales quirúrgicamente intervenidos y la dificultad en inducir diabetes experimental, Banting y Best decidieron, en agosto de 1921, proceder a la pancreatectomía en un solo tiempo. Posteriormente, desarrollaron extractos con mayor actividad por su procedencia fetal y utilizaron nuevos procedimientos (sin ligadura de conductos pancreáticos, acidulación del extracto alcohólico, lavado con toluol y uso del filtro Berkfeld). A pesar de la modificación de técnica, el extracto pancreático aún contenía impurezas, como contenido excesivo de proteínas, a lo que atribuyeron la formación de abscesos estériles en el lugar de inyección.</span></div><div><div style="text-align: justify;"><br /></div><span style="text-align: justify;"></span>El retraso en el desarrollo de la técnica y de la posibilidad de ensayos clínicos en humanos impacientaba a los investigadores. La mediación de <b>John James Rickard Macleod</b> (1876 -1935), Director del Departamento de Fisiología de la Universidad de<span style="text-align: justify;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="background-color: transparent; float: left; font-size: 20px; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgD2rRPiHS71l7gB2q2VGJ89wVpLY8VCfUMb0uqsznPGsmWJClkuAb0q8FQCpoZB4NW33yIwTk6RedtnJ9Ksz0K6oMkQifyWHYKm6EEd5_oU_VCIFdyEkMoEBMQhVHSk2TBtX4p-O24uHGy/s300/john-james-rickard-macleod-1.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="250" data-original-width="300" height="164" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgD2rRPiHS71l7gB2q2VGJ89wVpLY8VCfUMb0uqsznPGsmWJClkuAb0q8FQCpoZB4NW33yIwTk6RedtnJ9Ksz0K6oMkQifyWHYKm6EEd5_oU_VCIFdyEkMoEBMQhVHSk2TBtX4p-O24uHGy/w197-h164/john-james-rickard-macleod-1.jpg" width="197" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="color: #202122; text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">John James Rickard Macleod</span></span></td></tr></tbody></table>Toronto, haría posible la administración de la primera dosis del extracto pancreático, elaborado por Banting, a un paciente ingresado en el hospital: El 11 de enero de 1922, el médico residente Ed Jeffrey cumplió la orden del médico consultor Walter Campbell, coordinador de la sala de hospitalización de medicina del Hospital General de Toronto, y administró una dosis de 15 ml del extracto pancreático de Banting (líquido turbio, de color marrón claro), dividida en dos inyecciones de 7,5 ml en cada nalga, al paciente <b>Leonard Thompson</b>, de 14 años de edad, diagnosticado de diabetes mellitus en diciembre de 1919, que había sido admitido en el Hospital en diciembre de 1921 como paciente de beneficencia. Leonard</span> estaba emaciado, con glucosuria extrema, cetonuria intensa, hipotenso y una diuresis aproximada de 4 litros en 24 horas. La respuesta a la administración del extracto pancreático consistió en una reducción de la glucemia de 440 a 320 mg/dL, de la glucosuria en 24 horas de 92 a 84 gr. y la cetonuria permaneció inalterada. Se desarrolló rápidamente un «absceso estéril» en una de las dos zonas de inyección y la experiencia se consideró clínicamente fallida, por lo que se decidió no administrar nuevas dosis del preparado.</div><div><br /></div><div><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="background-color: white; float: left; font-size: 20px; text-align: justify;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjlCdZKx_PnaXncofeo17n7OnzXFijd5y3kaMhJh6iJkBSjzIRLIoLZJtHAAa1sZsi6MPhiqu36jQWEQvX3VCSXQNF8zamTnMPImzn1pCNT5MBDQB7EtF0PU-K9CAHdDsUquiZk6yv1iN-m/s150/150px-J._B._Collip_in_his_office_at_McGill_University_ca._1930.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="139" data-original-width="150" height="152" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjlCdZKx_PnaXncofeo17n7OnzXFijd5y3kaMhJh6iJkBSjzIRLIoLZJtHAAa1sZsi6MPhiqu36jQWEQvX3VCSXQNF8zamTnMPImzn1pCNT5MBDQB7EtF0PU-K9CAHdDsUquiZk6yv1iN-m/w164-h152/150px-J._B._Collip_in_his_office_at_McGill_University_ca._1930.png" width="164" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="color: #505050; text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">James Bertram Collip</span></span></td></tr></tbody></table><b>James Bertram Collip</b>, doctor en Bioquímica y profesor de la Universidad de Alberta, se encontraba en Toronto como <i>Assistant Professor</i> en un período sabático, financiado por la Fundación Rockefeller. Ante la petición de Banting, Macleod solicitó la ayuda de James B. Collip para el desarrollo del extracto. Collip inició dichas actividades en un laboratorio propio el 12 de diciembre de 1921. Utilizó extractos pancreáticos de ternera y el 19 de enero de 1922, descubrió que la concentración límite de alcohol, determinante de la precipitación del principio activo del extracto, era superior al 90%. Utilizando este umbral, eliminó la mayor parte de contaminantes proteícos, que precipitaban a concentraciones inferiores a 90%. Consiguió de esta forma aislar el producto activo, aún con impurezas, pero con una potencia muy superior a las preparaciones ensayadas con anterioridad.</div><div> <br />El extracto de Collip se administró por primera vez al paciente Leonard Thompson el 23 de enero de 1922 y la mejoría clínica fue inmediata: La glucemia se redujo de 520 a 120 mg/dL; la glucosuria bajó de 71 a 9 gr. en 24 horas y desapareció la cetonuria. El paciente mejoró de forma rápida y recuperó su actividad. Se trataba del primer paciente tratado con éxito.</div><div> <br />En el mes de febrero, 6 pacientes siguieron el mismo protocolo aplicado a Leonard Thompson, todos con resultados satisfactorios. Estos resultados fueron: bajada inmediata de la glucemia y mejoría sustancial de los síntomas; reducción marcada o desaparición de la glucosuria y de la cetonuria, además de recuperar su actividad física. El informe preliminar se publicó en el número de marzo de la revista <i>Canadian Medical Association Journal</i>. Tanto el extracto pancreático de Zülzer como el de Banting y Best presentaban una toxicidad similar, que excluía su uso en el tratamiento de pacientes. Pero el equipo de Toronto contó con pericia de Collip y ello supuso el éxito en la utilización terapéutica de la insulina. <br /></div><br /><b>La insulina universal</b><br /><br />Después de estos avances críticos, las compañías farmacéuticas entraron definitivamente en escena. En enero de 1922, los investigadores de la Universidad de Toronto firmaron un acuerdo de cooperación con Connaught Antitoxin Laboratories, y el 12 de abril de 1922, el equipo investigador propuso al presidente de la universidad una patente que debería registrarse bajo los nombres de Best y Collip y el extracto pancreático recibió el nombre definitivo de insulina. La patente Collip-Best fue rechazada por la oficina de patentes de Estados Unidos por conflicto de intereses con la patente previa, concedida el 28 de mayo de 1912 a Georg Zülzer.</div><div><br /></div><div>El 30 de mayo de 1922, se firmó una colaboración entre la universidad y Eli Lilly. El laboratorio invierte en la producción de insulina y adquiere los derechos exclusivos en Estados Unidos y resto del continente americano. Lilly aceptó que la palabra «insulin» quedara asignada al producto genérico, y que la alternativa «iletin» se refiriera exclusivamente al producto específico de Laboratorios Lilly. Posteriormente, el 23 de enero de 1923, se concedería la patente americana tanto sobre el método de Toronto como sobre el método de Lilly. El laboratorio Lilly, desarrolló un método de purificación, mediante fraccionamiento isoeléctrico, que permitió la fabricación industrial de insulina, con un aumento de la estabilidad y la pureza hasta 100 veces superior al producto anterior. A partir de febrero de 1923, la producción de insulina permitió la disposición de la hormona para diversas instituciones seleccionadas para su utilización clínica.</div><div> <br />En los meses de noviembre y diciembre de 1922, el Departamento de Medicina publicó en Journal of Metabolic Research tres artículos de gran relevancia clínica. En el primero de ellos, el equipo canadiense describió minuciosamente un conjunto de nueve casos de pacientes diabéticos tratados con insulina. En el mismo número de la revista, Walter R. Campbell realizó unas observaciones clínicas muy reveladoras de los primeros catorce casos de coma diabético tratados en la Clínica Médica del Hospital General de Toronto. Uno de los manuscritos, firmado por Almon Fletcher y Walter Campbell, contiene una magnífica descripción de la hipoglucemia insulínica con sus manifestaciones clínicas, tanto en la etapa adrenérgica como en la neurogénica.<div style="background-color: white;"><br /></div><div class="fm-flexbox" style="display: flex; flex-wrap: nowrap; justify-content: flex-start; margin: 0px auto;"><div class="fm-citation" style="flex-grow: 3; flex-shrink: 1; width: auto; word-break: normal;"><div class="citation-default">En la Conferencia del Premio Cameron, impartida en la Universidad de Edimburgo el 30 de octubre de 1928, el Dr. F. G. Banting dio su versión de la historia de la investigación que culminó con el descubrimiento de la insulina. En esta conferencia el profesor Banting explicó como concibió la idea original el 30 de octubre de 1920, después de leer un artículo de Moses Baron que apareció en Cirugía, Ginecología y Obstetricia, y en la que el autor señaló la analogía entre los cambios degenerativos que siguen a la ligadura experimental del conducto pancreático y el bloqueo del conducto por cálculos biliares. Más tarde, por la noche, bajo la influencia de las ideas evocadas por este artículo, escribió la siguiente entrada en su cuaderno: "Ligar los conductos pancreáticos de perros. Esperar de seis a ocho semanas para la degeneración. Retirar el residuo y extraer". El siguiente paso fue solicitarle, al profesor J. J. R. Macleod, permiso para probar estos experimentos en su laboratorio y para usar las instalaciones de su departamento para hacer estimaciones de azúcar en sangre y orina.</div><div class="citation-default"><div style="background-color: white; font-family: arial, helvetica, clean, sans-serif; font-size: 13.4792px;"><br /></div><b>En 1923 llegaron los Premios Nobel</b></div><div class="citation-default"><b><br /></b></div></div></div>El Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 por el descubrimiento de la insulina se dividió entre Frederick G. Banting y John J.R. Macleod. La elección de esta combinación de galardonados ha sido muy debatida desde que se otorgó el premio. Banting compartió su parte del monto del premio con su compañero de trabajo más joven Charles Best.<br /><br />Es muy inusual que alguien reciba el Premio Nobel de Fisiología o Medicina el mismo año en que es nominado por primera vez. Sin embargo, como puede verse en el material de archivo de la institución galardonada (La Asamblea Nobel en el Karolinska Institutet en Estocolmo), así ocurrió en el caso esto de Banting y Macleod. Publicaron su trabajo sobre el descubrimiento de la insulina en 1922 y fueron nominados por primera vez en 1923: Banting por G.W. Crile (Cleveland), F.G. Benedict (Boston) y August Krogh; y Macleod de G.N Stuart (Cleveland) y August Krogh. Charles Best, por otro lado, nunca fue nominado en este momento (solo los candidatos nominados pueden ser considerados para el premio).<br /><br />En su nominación, August Krogh resumió sus razones para proponer a Banting y Macleod de la siguiente manera: “Con la información que yo personalmente he obtenido en Toronto, y que también, aunque menos claramente, surge de las obras publicadas, se puede concluir que el mérito de la idea detrás del trabajo que condujo al descubrimiento, sin duda es de Banting, que es un hombre joven y aparentemente muy talentoso. Sin embargo, definitivamente no habría podido realizar las investigaciones, que desde el inicio y durante todas las etapas, han sido supervisadas por el profesor Macleod ”.</div><div><br /></div><div>Aunque el Premio Nobel lo compartieron Banting y Macleod, muchos otros investigadores sumaron esfuerzos para llegar hasta el descubrimiento de la fisiologia pancreática, al descubrimiento de la secreción interna de este órgano y a su caracterización y aislamiento hasta la sustancia pura que puede suplir el deficit de los pacientes con Diabetes Mellitus. Por ello, son muchos los investigadores e historiadores de la Medicina que consideran, a muchos de los autores y científicos citados, con los suficientes méritos para haber sido laureados por los Premios Nobel. Este artículo quiere ser un modesto homenaje al esfuerzo, el tesón, la imaginación y el sacrificio de todos los médicos, biólogos, bioquímicos y científicos, en general, que han contribuido a salvar, si no a hacer más llevaderas las vidas de millones de seres humanos.</div><div><p><a href="https://www.timetoast.com/timelines/1247748">https://www.timetoast.com/timelines/1247748</a></p><p>BIBLIOGRAFIA</p><ul style="text-align: left;"><li>Excerpt from a letter written by Oskar Minkowski describing his discovery and O. Minkowski (1929) <i>Münchner Medizinische Wochenschrift</i> 79:311-315</li><li>Von Mering J, Minkowski O. Diabetes nach Pankreasextirpation. <i>Centralblatt für Klinische Medizin</i> 1889; 23:394.</li><li>Minkowski O. Weitere Mittheilungen über den Diabetes mellitus nach Exstirpation des Pankreas. <i>Berliner Klin Wochenschr</i> 1892; 29: 90–93.</li><li>Opie E. L. . On the histology of the islands of Langerhans of the pancreas. <i>Bulletin of the Johns Hopkins Hospital</i>. 1900; 11:205–209.</li><li>Opie E. L.. On the relation of chronic interstitial pancreatitis to the islands of Langerhans and to diabetes mellitus.<i> J. Exp. Med</i>., 1901; 5:397-428. </li><li>Opie E .L. The relation of diabetes mellitus to lesions of the pancreas. Hyaline degeneration of the islands of Langerhans. <i>J. Exp. Med.</i>, 1901; 5:527- 40</li><li>Scott, Ernest Lyman . On the Influence of Intravenous Injections of an Extract of the Pancreas on Experimental Pancreatic Diabetes. <i>American Journal of Physiology.</i> 1912; 29(3):306–310.</li><li>Scott, Ernest L.. Priority in Discovery of a Substance Derived from the Pancreas, Active in Carbohydrate Metabolism. <i>JAMA</i>. 1923; 81 (15): 1303</li><li>G.L. Zuelzer. Ueber Versuche einer specifischen Fermenttherapie des Diabetes. <i>Zeitschrift für experimentell pathologie und therapie</i>, (1908), pp. 307-318</li><li>J. Forschbach. Versuche Zur Behandlung des Diabetes mellitus mit dem Zuelzerschen Pankreashormon. <i>Dtsch Med Wochenschr</i>, 1909; 35:2035-2055.</li><li>Barron M. The relation of the Islets of Langerhans to Diabetes. <i>Surg Gynecol Obstet</i>. 1920; 31:437–448.</li><li>J.B. Collip. The original method as used for the isolation of insulin in semipure form for the treatment of the first clinical cases. <i>J Biol Chem</i>, 1922; 55:40-41</li><li>F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher. Pancreatic extracts in the treatment of Diabetes Mellitus. <i>Can Med Assoc J</i>, 1922; 2;141-146.</li><li>J.H. Pratt. A reappraissal of researches leading to the discovery of insulin.<i> J Hist Med Allied Sci</i>, 1954; 9:281-289</li><li>F.G. Banting, W.R. Campbell, A.A. Fletcher. 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The University of Chicago Press, (1982),</li><li>Karamanou M, Protogerou A, Tsoucalas G, Androutsos G, Poulakou-Rebelakou E. Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors. <i>World J Diabetes</i>. 2016; 7(1):1–7.</li></ul></div>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-24705538578786387652021-06-24T23:39:00.007+02:002021-06-30T18:28:18.385+02:00Estatinas en la prevención de tromboembolismo venoso (TEV)<p style="text-align: left;">La asociación entre el tratamiento con estatinas y la disminución de riesgo de tromboembolismo venoso es un efecto no completamente aclarado. En las dos últimas décadas se ha observado, en diferentes ensayos clínicos, estudios observacionales y metaanálisis, la disminución de dicho riesgo en diferentes contextos clínicos y con diferentes fármacos. Este artículo pretende revisar los conocimientos acumulados al respecto, en los diferentes trabajos, hasta los más actuales y exponer algunos conceptos fisiopatológicos, que pretenden relacionar tratamiento con estatinas y tromboembolismo venoso (TEV).</p><p style="text-align: left;"><b>Estatinas y riesgo endotelial</b></p><p style="text-align: left;">Desde hace décadas existen datos que indican el beneficio endotelial del tratamiento con estatinas. El paradigma actual se mueve hacia considerar que la mejora intensiva del estilo de vida y la terapia agresiva con estatinas son dos pilares en la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV). Por demás, parece claro que, en pacientes con alto riesgo, el tratamiento agresivo para reducir los factores de riesgo debe instaurarse precozmente y mantenerse durante años. Dado que el período de incubación y los signos y síntomas de la aterosclerosis abarcan décadas, los ensayos aleatorizados de pocos años de duración brindan escasa información sobre los resultados del tratamiento con estatinas entre los 40 y los 60 años de edad. En este sentido, la reconsideración de los objetivos y la aceptación de la magnitud del problema de la ECV, reafirman la importancia del uso de estatinas, además de ser estrictos en el cumplimiento de las medidas de cambio a hábitos saludables, en la prevención de eventos (1).</p><p style="text-align: left;">La inflamación está involucrada en todas las fases de la aterosclerosis y el proceso avanza implacablemente durante décadas a lo largo de la vida. La proteína C reactiva ultrasensible (PCR-hs) (Figura 1) (*) es un marcador de inflamación inespecífico bien estudiado, que puede reflejar un riesgo general para la salud. Además la PCR-hs es un predictor independiente de eventos cardiovasculares futuros, pero la participación directa en la aterosclerosis sigue siendo controvertida. La PCR-hs proporciona información sobre la activación de las citoquinas que provocan la inflamación. Los niveles altos de PCR-hs se asocian con disfunción endotelial. En las guías se recomienda acepta el uso de PCR-hs para la valoración de riesgo vascular en pacientes específicos con riesgo intermedio.</p><p style="text-align: left;"></p><blockquote style="text-align: left;"><span style="font-size: x-small;">(*) La proteína PCR-hs es un reactivo de fase aguda descubierto por Tillett y Francis en la Universidad Rockefeller en 1930 en sangre de pacientes con neumonía. Se cristalizó en 1947 y más de 70 años después, todavía existe controversia sobre su fisiología y aplicaciones en biomedicina. La proteína PCR-hs es una pentraxina compuesta por 5 subunidades (Figura 1) que se sintetiza principalmente en el hígado y desempeña un papel activo en la regulación del sistema inmunológico innato. Dado que los niveles de ARNm de PCR-hs aumentan en el tejido adiposo a medida que la expresión de PCR-hs aumenta in vitro por la interleucina-6 (IL-6), las células adiposas también tienen cierta capacidad para sintetizar PCR-hs. La inmunidad innata y la inmunidad adaptativa modulan significativamente la aterosclerosis, con potencial pro y antiaterogénico (1).</span></blockquote><p style="text-align: left;"></p><p style="text-align: left;">Las concentraciones de PCR-hs entre 2 y 10 mg/L se consideran signo de inflamación metabólica y resultado de las alteraciones que causan arteriosclerosis, así como en el curso de la diabetes.</p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiw9sL7UR5Ttanj-SXTRi6TR2Clxm_4jr77MfUpn0dh2hZKHk_8QPBPcA_Aix05j7phbg1KT95S1dRr0IZwPcjhk6IksSglEM0F1PKx__hWurKTMUMQt8RQ1UmWhebV49ZgffTjxS8tF0dE/s887/PCR04.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="805" data-original-width="887" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiw9sL7UR5Ttanj-SXTRi6TR2Clxm_4jr77MfUpn0dh2hZKHk_8QPBPcA_Aix05j7phbg1KT95S1dRr0IZwPcjhk6IksSglEM0F1PKx__hWurKTMUMQt8RQ1UmWhebV49ZgffTjxS8tF0dE/s320/PCR04.jpg" width="320" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><p style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="color: black;"><span>Figura
</span></span><span style="color: black;"><span><span lang="es-ES">1</span></span></span><span style="color: black;"><span>:
Estructura cristalina de la </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #333333;"><span>PCR-hs</span></span></span><span style="color: black;"><span>.
</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>El
ge</span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>n
</span></span></span><i><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>P</span></span></span><span style="color: black;"><span>CR</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>
</span></span></span></i><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>se
encuentra en el </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">cromosoma
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>1
(1q23.2). Es un miembro de la familia de las pequeñas </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">pentraxinas</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>.
El monómero tiene 224 aminoácidos y una masa molecular de 25,106</span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">Da</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>.
En suero, se ensambla en una estructura pentamérica estable con
forma discoide.</span></span></span></span></p></td></tr></tbody></table><span></span><span><a name='more'></a></span><p style="text-align: left;">El estudio JUPITER (<i>Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin</i>) (1) se diseñó después de observar que, cuando se redujeron tanto las niveles de LDL como los de la PCR-hs, los pacientes tuvieron mejor pronóstico cardiovascular, que cuando solo se redujo el LDL. Ha sido ampliamente reconocido que los beneficios de la rosuvastatina en JUPITER fueron reales. Por ello, la FDA de EE. UU., extendió las indicaciones de rosuvastatina para incluir a las personas asintomáticas con un factor de riesgo adicional.</p><p style="text-align: left;"> El <i>output</i> primario de aquel ensayo fue la aparición de un primer evento cardiovascular importante, definido como infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable, un procedimiento de revascularización arterial o muerte confirmada por causas cardiovasculares. Como <i>outputs</i> secundarios se eligieron los componentes del <i>end-point</i> primario considerados individualmente (revascularización arterial u hospitalización por angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares), además de muerte por cualquier causa.</p><p style="text-align: left;">La rosuvastatina redujo los niveles de colesterol LDL en un 50% y los niveles de PCR ultrasensible en un 37%.</p><p style="text-align: left;">En el momento de la finalización del estudio (mediana de seguimiento, 1,9 años; seguimiento máximo, 5,0 años), se habían producido 142 primeros eventos cardiovasculares importantes (<i>end-point</i> primario) en el grupo de rosuvastatina, en comparación con 251 en el grupo de placebo (Tabla 1). Las tasas del criterio de valoración principal fueron 0,77 y 1,36 por 100 personas-año de seguimiento en los grupos de rosuvastatina y placebo, respectivamente (índice de riesgo para rosuvastatina, 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,46 a 0,69; P < 0.00001).</p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjGmh4ZiX6EvQFUyH2p5AcMl64Z8mxATTln6JxdkJ0SyIvzDvz3OdYVDTKabaJFJXMXLhw-_NWlxslgmV7nXbGqTglOFxaAgVaFPW1X1Kzk5ix67N6hbWpL1gY4XOyrvMUxpNY2B_6EzkEu/s953/nejmoa0807646_t3.jpegX.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="483" data-original-width="953" height="324" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjGmh4ZiX6EvQFUyH2p5AcMl64Z8mxATTln6JxdkJ0SyIvzDvz3OdYVDTKabaJFJXMXLhw-_NWlxslgmV7nXbGqTglOFxaAgVaFPW1X1Kzk5ix67N6hbWpL1gY4XOyrvMUxpNY2B_6EzkEu/w640-h324/nejmoa0807646_t3.jpegX.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Tabla
<span style="background: rgb(192, 192, 192);">1</span>: Resultados según el grupo
de estudio. </span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Ridker
PM</span></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Danielson
E</span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Fonseca
FAH</span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>,
et al., (JUPITER Study Group). </span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>(2)</span></span></span></span></div></td></tr></tbody></table><p style="text-align: left;">El fármaco se asoció con reducciones significativas en las tasas de los componentes individuales del criterio de valoración principal del ensayo (Figura 2). Para el punto final de infarto de miocardio fatal o no fatal, las tasas de eventos fueron 0,17 y 0,37 por 100 personas-año de seguimiento en los grupos de rosuvastatina y placebo, respectivamente (cociente de riesgo para rosuvastatina, 0,46; IC del 95%, 0,30 a 0,70; P = 0,0002). Las tasas correspondientes fueron 0,18 y 0,34 para accidente cerebrovascular mortal o no mortal (índice de riesgo, 0,52; IC del 95%, 0,34 a 0,79; P = 0,002), 0,41 y 0,77 para la revascularización arterial o angina inestable (índice de riesgo, 0,53; IC del 95%, 0,40 a 0,70; P <0,00001) y 0,45 y 0,85 para el criterio de valoración combinado de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte por causas cardiovasculares (índice de riesgo, 0,53; IC del 95%, 0,40 a 0,69; P <0,00001).</p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhvlGAdnC1vnpRMoIMjHQdb0R6sNw9B08Ngz8IgEmEMje9_GBX_zzY8etD13jNAJV1v16icKlnwfI17z6nAntyoADeyfGIXPnSA2NkKsNtdRWt3pGW7ovLfNtHXC6Aedw1k2yR3SEdUMgCc/s987/nejmoa0807646_f1.jpeg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="803" data-original-width="987" height="520" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhvlGAdnC1vnpRMoIMjHQdb0R6sNw9B08Ngz8IgEmEMje9_GBX_zzY8etD13jNAJV1v16icKlnwfI17z6nAntyoADeyfGIXPnSA2NkKsNtdRWt3pGW7ovLfNtHXC6Aedw1k2yR3SEdUMgCc/w640-h520/nejmoa0807646_f1.jpeg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>Figura
</span><span style="color: black;"><span><span lang="es-ES">2</span></span></span><span>:
Incidencia acumulada de eventos cardiovasculares según grupo de
estudio. El panel A muestra la incidencia acumulada del criterio de
valoración principal (infarto de miocardio no mortal, accidente
cerebrovascular no mortal, revascularización arterial,
hospitalización por angina inestable o muerte confirmada por causas
cardiovasculares). La razón de riesgo para la rosuvastatina, en
comparación con el placebo, fue de 0,56 (intervalo de confianza [IC]
del 95%, 0,46 a 0,69; P <0,00001). El panel B muestra la
incidencia acumulada de infarto de miocardio no fatal, accidente
cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares, para
los cuales la razón de riesgo en el grupo de rosuvastatina fue de
0,53 (IC del 95%, 0,40 a 0,69; P <0,00001). El panel C muestra la
incidencia acumulada de revascularización arterial u hospitalización
por angina inestable, para la cual la razón de riesgo en el grupo de
rosuvastatina fue de 0,53 (IC del 95%, 0,40 a 0,70; P <0,00001).
El panel D muestra la incidencia acumulada de muerte por cualquier
causa, para el cual la razón de riesgo en el grupo de rosuvastatina
fue de 0,80 (IC del 95%, 0,67 a 0,97; P = 0,02). En cada panel, el
recuadro</span><i> muestra los mismos datos en un eje y
ampliado y en un eje x condensado <span>(</span></i><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span>Ridker
PM</span></span></span><span style="color: black;"><span>, </span></span><span style="color: black;"><span>Danielson
E</span></span><span style="color: black;"><span>, </span></span><span style="color: black;"><span>Fonseca
FAH</span></span><span style="color: black;"><span>,
et al., (JUPITER </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);"><i>Study
Group</i></span></span></span></span><span style="color: black;"><span>) </span></span><span style="color: black;"><span>(2)</span></span><span style="color: black;"><span>.</span></span></span></div></td></tr></tbody></table><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Por otra parte, la </span><i style="font-family: inherit;">American Heart Association </i><span style="font-family: inherit;">y los</span><i style="font-family: inherit;"> Centers of Disease Control and Prevention</i><span style="font-family: inherit;">, aceptaron previamente el uso de PCR-hs como parámetro valioso de riesgo vascular (inflamación endotelial) en personas con "riesgo intermedio" según lo definido por las puntuaciones de riesgo global.</span></p><p><span style="font-family: inherit;"> La <i>Canadian Cardiovascular Society</i> fue un poco más allá, recomendando el uso de estatinas en personas con niveles bajos de LDL y niveles altos de PCR-hs en riesgo intermedio. El estudio JUPITER centró la atención en individuos aparentemente sanos con perfiles de lípidos "normales" y valores altos de PCR-hs que se beneficiaron de la terapia con estatinas.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Todo ello nos habla sobre el efecto antiinflamatorio, a nivel endotelial, que parecen exhibir las estatinas en general y la rosuvastatina en particular (1,2). </span><span style="font-family: inherit;">Además JUPITER demostró que, en prevención primaria, la rosuvastatina redujo los eventos de ECV en mujeres con una reducción relativa del riesgo similar a la de los hombres, un hallazgo respaldado por un metaanálisis de ensayos de estatinas en prevención primaria (3).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">El estudio AURORA, un ensayo desarrollado para evaluar el uso de rosuvastatina en sujetos en hemodiálisis regular, con evaluación de la supervivencia y los eventos cardiovasculares, fue realizado en un grupo muy especial de pacientes con elevado riesgo cardiovascular, como son los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadio terminal, sometidos a hemodiálisis. Las tasas de morbilidad cardiovascular y mortalidad son sustancialmente mas elevadas entre pacientes con ERC que sin ella. Por ello resulta crucial encontrar un método eficaz de prevención de ECV en este particular grupo de la población de pacientes (4). </span></p><p><span style="font-family: inherit;">El criterio de valoración principal investigado en AURORA fue el tiempo transcurrido hasta un evento cardiovascular importante, definido como infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por una causa cardiovascular. Los criterios de valoración secundarios incluyeron: mortalidad por todas las causas, muerte por causas no cardiovasculares, supervivencia libre de eventos cardiovasculares (es decir, libre de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, muerte por cualquier causa), revascularización coronaria o periférica y procedimientos realizados para estenosis o trombosis de injertos arteriovenosos o fístulas que se estaban utilizando para hemodiálisis.<br /> Sin embargo el estudio AURORA no demostró beneficio del uso de estatinas, concretamente rosuvastatina, en este grupo de pacientes con ERC, como ya había mostrado un estudio anterior que había valorado el uso de atorvastatina en este tipo de pacientes (5). </span></p><p><span style="font-family: inherit;">Se sugiere que la ECV, en pacientes sometidos a hemodiálisis, tiene características diferenciales con el resto de la población sin enfermedad renal o incluso de aquellos en estadios menos avanzados de ERC.(por ejemplo en estadios 1 a 3).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Además se hace notar que muchos de los pacientes con ERC en estadio terminal tienen una elevada presencia de calcificaciones en el árbol vascular, incluyendo calcificación de la capa media vascular y calcificaciones valvulares, que no son tratables con estatinas. Por ello, si bien la calcificación medial e íntima (aterosclerótica) puede tener algunos factores de riesgo compartidos, la distinción de los dos tipos de calcificación es importante porque la detección, el tratamiento y el pronóstico pueden diferir (6).</span></p><p><b>Estatinas y riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)</b></p><p>Desde hace mas de dos décadas se baraja la posibilidad de que las estatinas puedan ser eficaces en la prevención de TEV. En el año 2000 se publicó el primer trabajo que ponía de manifiesto que, el uso de estatinas, se asociaba con un descenso del 50% del riesgo de TEV en mujeres postmenopáusicas en tratamiento con estrógenos y progestágenos (7).</p><p>Desde entonces se han publicado otros muchos estudios que han puesto de manifiesto la asociación entre el uso de estatinas y un menor riesgo de TEV. Por otra parte, el uso de estatinas se ha asociado no solo a un menor riesgo de TEV, sino también con otros numerosos y dispares efectos beneficiosos (menores riesgos de arritmia, de esclerosis múltiple, de demencia de Alzheimer, de infecciones, SIDA, mortalidad por cáncer e incluso de accidentes por vehículos de motor), que hacen que se plantee la posibilidad de diferentes tipos de sesgo, ya que estos resultados no parecen depender de menores los niveles de lípidos, como consecuencia del tratamiento con estatinas.</p><p>En el caso de la TEV se han considerado tres posibles tipos de sesgo:</p><p></p><ul style="text-align: left;"><li><b>Sesgo del “usuario sano”</b>: las estatinas se prescriben preferentemente en sujetos con un perfil de riesgo favorable, independientemente de que individuos sanos puedan ser incluidos en estudios observacionales. Este sesgo es poco probable para la asociación positiva entre TEV y estatinas, ya que la indicación clásica de estas es la ECV, que comparte factores de riesgo con la TEV.</li><li><b>Sesgo de supervivencia</b>: evidencia indirecta de que el riesgo de trombosis venosa aumenta en los primeros meses de tratamiento con estatinas, ya que, para la terapia con estatinas, es indicación común un evento cardiovascular arterial reciente. Teniendo en cuenta que los pacientes con ECV arterial aguda tienen un mayor riesgo de TEV posterior y muerte durante un período corto de tiempo.</li><li><b>Sesgo de adherencia</b>: los usuarios predominantes en un estudio, usan una estatina en el momento de la inclusión, mientras que aquellos que tenían una indicación para el tratamiento con estatinas, pero no continuaron con su tratamiento, son considerados como no usuarios de estatinas. La adherencia a un fármaco es un marcador de una constelación de factores no medidos y probablemente se asocia con un mejor resultado, independientemente del uso del fármaco en sí.</li></ul><p></p><div><p style="text-align: left;">Las características farmacológicas varían entre los tipos de estatinas, mostrando diferentes efectos reductores sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL), la aterosclerosis y la inflamación. De menos a más, la reducción es menor con pravastatina, algo mayor para simvastatina y atorvastatina y más fuerte en los usuarios de rosuvastatina (8, 9).</p><p style="text-align: left;">Las principales condiciones que debería cumplir el fármaco óptimo en esa tarea de prevención de TEV serían: eficacia probada en la prevención de TEV, facilidad de administración y escaso riesgo de hemorragia.</p><p style="text-align: left;">La dislipidemia puede ser uno de los muchos factores sistémicos asociados, no solo con la trombosis arterial, sino también con la TEV. Esto podría deberse a los efectos sobre el endotelio vascular (venoso) de las moléculas lipídicas circulantes, así como a una interacción con la función plaquetaria y los factores de coagulación. Al interferir en estos mecanismos, las estatinas pueden proteger contra la trombosis venosa (10, 11).</p><p style="text-align: left;">Algunos de los primero ensayos, realizados con un numero limitado de pacientes no apoyaron claramente la hipótesis de que el tratamiento con estatinas pudiera proteger de un TEV, en sujetos por otra parte sanos. Quedaba, sin embargo, la posibilidad de probar el tratamiento preventivo con estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente (12).</p><p style="text-align: left;">Los estudios han establecido una relación entre la inflamación y el tromboembolismo venoso (TEV). Las estatinas modulan la inflamación. Algunos ensayos mostraron ya hace mas de una década que las estatinas previenen la TEV en adultos mayores sanos, quedando, no obstante, al margen de las pruebas de su utilidad otros grupos poblacionales, como individuos más jóvenes y los que tienen comorbilidades.</p><p style="text-align: left;">Un metaanálisis de 2011, llevado a cabo por investigadores del <i>Department of Medicine, McMaster University</i> (Hamilton, Ontario, Canada) y de la <i>Division of General Internal Medicine, Northwestern University's Feinberg School of Medicine</i> (Chicago, Illinois), se planteó como objetivo estimar el efecto de las estatinas sobre la TEV en un grupo heterogéneo de adultos.</p><p style="text-align: left;">Para ello revisó sistemáticamente el efecto de las estatinas en la prevención de TEV en pacientes adultos hospitalizados y ambulatorios, mediante búsquedas sistemáticas en MEDLINE (1966-enero de 2010), EMBASE (1980-enero de 2010), <i>Google Scholar</i>, <i>Cochrane Library</i>, <i>PapersFirst</i>, <i>ProceedingsFirst</i> e <i>ISI Web of Science</i>. Se revisaron manualmente las referencias, además de contactar con expertos. Se incluyeron estudios observacionales, que compararon cualquier dosis de estatina con ninguna estatina o placebo y examinaron pacientes hospitalizados o ambulatorios y en los que fue evaluada la TEV, la embolia pulmonar y/o la trombosis venosa profunda.</p><p style="text-align: left;">Cuatro estudios de cohortes y cuatro estudios de casos y controles cumplieron los criterios. Al comparar las estatinas con el control, la razón de posibilidades de TEV fue de 0,67 (intervalo de confianza del 95%: 0,53; 0,84) y para la trombosis venosa profunda fue de 0,53 (intervalo de confianza del 95%: 0,22; 1,29). La asociación se atenuó en los estudios de menor calidad y en los estudios que incluían a personas mayores.</p><p style="text-align: left;">Los autores concluyeron que, a pesar de la asociación positiva de las estatinas con el desarrollo y evolución de la TEV y la trombosis venosa profunda, eran precisos ensayos bien diseñados dirigidos a estimar la eficacia de prevención de TEV en población heterogéneas de adultos. Así como analizar la rentabilidad del uso de estatinas en esta indicación (13). </p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi06BAE1r_QAxms0QZGs_7ktX5ZEQGp0oOLPIdOTxDDuVJI8VYfajeZ2AqC7ZoFYYvZIqlxjzn-VMtlLm1Wq_M3hk7eWCE3z5mtZK7eCbzQKCOZUok7eANFHyU3gxhbuhmB_EfwGtO7feIl/s838/TEV_clase_estatina.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="240" data-original-width="838" height="184" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi06BAE1r_QAxms0QZGs_7ktX5ZEQGp0oOLPIdOTxDDuVJI8VYfajeZ2AqC7ZoFYYvZIqlxjzn-VMtlLm1Wq_M3hk7eWCE3z5mtZK7eCbzQKCOZUok7eANFHyU3gxhbuhmB_EfwGtO7feIl/w640-h184/TEV_clase_estatina.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><i><span style="color: black;"><span>T</span></span></i><span style="color: black;"><span>abla <span style="background-color: silver;">2</span>: Efecto de la terapia con
estatinas sobre la trombosis venosa por tipo de estatina. a</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>
Excluidos los resultados del ensayo JUPITER. </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>IC:
intervalo de confianza; JUPITER: Justificación del uso de estatinas
en la prevención: un ensayo de intervención que evalúa la
rosuvastatina. </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span>Lijfering
WM et al. </span></span></span><i><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span>Expert
Rev Hematol</span></span></span></i><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span>.
2016 Nov;9(11):1023-1030.</span></span></span></span></div></td></tr></tbody></table><p><span style="font-family: inherit;">Algunos estudios sugieren que la dislipidemia, inflamación endotelial o aterosclerosis, determinantes de la ECV arterial, también aumentan el riesgo de trombosis venosa (14).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Por lo tanto, en caso de una asociación causal mediada por dislipidemia, inflamación o aterosclerosis, el efecto sobre el riesgo de trombosis venosa debería ser más fuerte en rosuvastatina y más débil con pravastatina. En un estudio de cohorte de casi 2 millones de personas del Reino Unido, cuyo objetivo fue valorar y cuantificar los efectos indeseables asociados al uso de las estatinas, según el tipo, dosis y duración del uso de las mismas, el uso de rosuvastatina se asoció con la reducción más fuerte (aproximadamente 40%) del riesgo de padecer TEV (Tabla 2) (15)</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Los resultados observados en relación con las estatinas, y particularmente con rosuvastatina, son similares a los obtenidos en ensayos randomizados controlados (16, 17).</span></p><p><span style="font-family: inherit;"><b>Estatinas, coagulación y aterosclerosis</b></span></p><p><span style="font-family: inherit;">Los resultados de estudios disponibles señalan un menor riesgo de TEV asociado al uso de las estatinas con perfiles anti-ateroscleróticos más potentes. Sin embargo, no se conoce claramente la relación fisiopatológica entre la aterosclerosis y la trombosis venosa. Aunque c</span><span style="font-family: inherit;">iertas evidencias biológicas indicarían causalidad en esta asociación, como que el sistema hemostático puede modular la aterosclerosis (18).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">En estudios en animales de experimentación, con fenotipo de coagulación aumentada <i>vs</i> disminuida, se ha observado que la coagulación disminuida confería protección frente al desarrollo de aterosclerosis. Por el contrario, en los animales con hipercoagulación se desarrolló una aterosclerosis mas severa (19).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">No se sabe cual es la causa por la que los estudios en humanos han demostrado la presencia de un estado procoagulante mas frecuentemente asociado a lesiones ateroscleróticas en estadio precoz, que en presencia de lesiones avanzadas, aunque se supone que podría deberse a la existencia de mecanismos protectores primarios contra la lesión vascular (20).</span></p><p><span style="font-family: inherit;"><b>Estatinas, inflamación y estado procoagulante</b></span></p><p><span style="font-family: inherit;">El marcador inflamatorio PCR-hs se asocia no solo con la aterosclerosis, sino también con un mayor riesgo de trombosis venosa (21) </span><span style="font-family: inherit;">y con niveles más altos de factor VIII procoagulante.</span></p><p><span style="font-family: inherit;"> Las estatinas, inicialmente sintetizadas para tratar la dislipidemia y ralentizar la aterosclerosis, también demostraron que tienen propiedades antiinflamatorias (22). </span><span style="font-family: inherit;">La aterosclerosis produce una respuesta tanto inflamatoria como procoagulante (18); por tanto, la reducción de la inflamación endotelial por estatinas podría estar detrás de la reducción del riesgo de TEV, observado con estos fármacos.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">En un pequeño estudio observacional, la administración de atorvastatina durante 3 días consecutivos en 26 pacientes con TEV redujo la inflamación, constatado por la reducción de los niveles de citoquinas, como interleucina IL-6, IL-8 y P-selectina soluble, junto con un aumento de la citoquina antiinflamatoria IL-10, sin ningún efecto significativo sobre la PCR-hs. Debido al corto intervalo de tiempo, este estudio sugiere beneficios potenciales de la administración de estatinas con respecto a la reducción del riesgo de trombosis venosa que es en parte impulsado por un efecto antiinflamatorio inmediato (es decir, no relacionado con la aterosclerosis) (23)</span></p><p><span style="font-family: inherit;"><b>Estatinas y activación plaquetaria</b></span></p><p><span style="font-family: inherit;">Estudios in vitro han demostrado que las estatinas inhiben la activación plaquetaria y, por tanto, la agregación por diversos mecanismos, independientemente de su acción hipolipemiante. Estos mecanismos incluyen la inhibición de la formación de tromboxano A2 (TxA2) (24). </span></p><p><span style="font-family: inherit;">Aunque se ha puesto en duda este mecanismo, no se excluyen otros posibles efectos antiplaquetarios, concretamente de la rosuvastatina, ya que se pueden medir utilizando diferentes pruebas de función plaquetaria (25). </span><span style="font-family: inherit;">Hace mas de dos décadas que se puso de manifiesto que las estatinas interfieren con la cascada de coagulación (26). </span><span style="font-family: inherit;">Asociado al uso de estatinas se ha observado la reducción inmediata (en menos de 72 horas tras su administración) de la formación de trombina (27).</span></p><p></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbLHKGJCRT89QRmK2IPSHykddFPwENrIB1SJHTixoQ9NelmodcAhCRHZXGdPzXSS1OpWuy-lh9MOt3ymlk60aFRaWy1h41VQawFVwpAx2ZJY2Uw6FPqPQJoiUPHWI5UUMWaPz7YT5Yfbq0/s1131/Coagulacio_atorv03.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1131" data-original-width="543" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbLHKGJCRT89QRmK2IPSHykddFPwENrIB1SJHTixoQ9NelmodcAhCRHZXGdPzXSS1OpWuy-lh9MOt3ymlk60aFRaWy1h41VQawFVwpAx2ZJY2Uw6FPqPQJoiUPHWI5UUMWaPz7YT5Yfbq0/w309-h640/Coagulacio_atorv03.jpg" width="309" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"><span>Tabla <span style="background: rgb(192, 192, 192);">3</span>:
Efecto de la atorvastatina en los </span><span>parámetros<br /></span></span><span style="font-size: x-small;"><span>de coagulación en TEV</span></span></span></div></td></tr></tbody></table><p></p><p><span style="font-family: inherit;">Se ha observado, por ejemplo, que el tratamiento con simvastatina deprime la coagulación sanguínea, con disminución de activación de protrombina, generación de factor Va, escisión del fibrinógeno, activación del factor XIII y una mayor tasa de inactivación del factor Va. Estos efectos no se relacionaban con la reducción del colesterol (28).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Mas recientemente (2012) un estudio encontró evidencia de alteraciones rápidas (tres días) en la estructura y función del coágulo de fibrina, inducidas por las estatinas, en pacientes con trombosis venosa tratados con atorvastatina (Tabla 3) (29).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">En el<i> Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis</i> (MESA), un ensayo observacional de cohorte, con 6814 participantes sanos de ambos sexos (rango de edad entre 44 y 84 años), de los que 1001 estaban en tratamiento con estatinas al inicio del estudio, se realizaron análisis transversales (excluyendo a los que tomaban anticoagulantes). Se compararon los niveles medios de factores hemostáticos ajustados por edad, raza y sexo entre usuarios y no usuarios de estatinas, y se utilizaron modelos de regresión lineal multivariable para evaluar las asociaciones del uso de estatinas con factores hemostáticos, ajustados por edad, raza/etnia, educación, ingresos, uso de aspirina, terapia de reemplazo hormonal (en mujeres) y los principales factores de riesgo cardiovascular (30).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Los principales hallazgos de este estudio transversal fueron que el uso de estatinas se asoció con menor dímero D y factor VIII, mayor fibrinógeno y PAI-1. Se confirma, además, la reducción dosis-dependiente ya descrita de la PCR-hs, con el uso de estatinas. En cualquier caso, según los autores, las diferencias en la PCR explicaban en parte las asociaciones del uso de estatinas con el factor VIII, vWF y dímero D, pero no otros factores. Los niveles de lípidos no se relacionaron con diferencias en las asociaciones de factores hemostáticos al tratamiento con estatinas. Tampoco las diferencias en el grosor de la íntima-media carotídea explicaron las asociaciones observadas, sugiriendo que las asociaciones no se deben a una regresión de la aterosclerosis subclínica, como causa de menor activación hemostática. La mayor potencia de las estatinas se asoció solo con una PCR-hs más baja.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Por otra parte, tampoco hubo un impacto del nivel de LDL en las asociaciones del uso de estatinas con biomarcadores en este estudio. Además, aparte de con los niveles la PCR-hs, la potencia de las estatinas no se asoció con los niveles de biomarcadores (30).</span></p><p><span style="font-family: inherit;"><b>Estatinas y prevención de TEV</b></span></p><p><span style="font-family: inherit;">La TEV es una enfermedad que puede tener consecuencias severas y cuyo tratamiento preventivo se basa en la terapia anticoagulante. Sin embargo, este tratamiento puede tener efectos secundarios graves de carácter hemorrágico. </span><span style="font-family: inherit;">Desde hace tiempo existen datos que indican que las estatinas pueden constituir una alternativa adecuada para prevenir la TEV, ya que no inducen hemorragias, pero pueden reducir el riesgo de trombosis venosa. </span><span style="font-family: inherit;">Ahora sabemos que las estatinas tienen varios efectos protectores vasculares, incluidas propiedades antiinflamatorias y antitrombóticas, que no están relacionados con cambios en el perfil de lípidos. </span><span style="font-family: inherit;">Sin embargo, no está claro si la TEV se puede prevenir con el uso de estatinas, ya que los datos disponibles son escasos, controvertidos y probablemente sesgados, con pocos estudios replicados (25).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">En los últimos años, varios ensayos han incidido sobre estos aspectos. El papel de las estatinas en la hemostasia y la profilaxis de la TEV aun no está completamente aclarado. Pero muchos datos indican que l</span><span style="font-family: inherit;">a terapia con estatinas podría constituir un tratamiento profiláctico alternativo para TEV, si se demuestra que estos fármacos regulan a la baja la hemostasia y previenen la TEV recurrente, sin aumentar el riesgo de hemorragia.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">En 2019 un estudio (31) ha evaluado si el uso de rosuvastatina puede afectar a la generación de trombina en pacientes con TEV. El potencial y el pico de trombina endógena se redujeron, respectivamente, en un 10 y un 5%, asociados al tratamiento con rosuvastatina. </span><span style="font-family: inherit;">El ensayo </span><i style="font-family: inherit;">STAtins Reduce Thrombophilia</i><span style="font-family: inherit;"> (START) investigó si las estatinas afectan la coagulación en pacientes con TEV previa: Tras la retirada de la anticoagulación, durante 4 semanas o sin intervención. Las muestras de plasma tomadas al inicio y al final del estudio se analizaron empleando un ensayo de generación de trombina.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">El estudio incluyó a 126 usuarios de rosuvastatina y 119 no usuarios. La edad media fue de 58 años, el 61% eran hombres, el 49% presentaba TEV no provocada y el 75% presentaba factores de riesgo cardiovascular (FRCV). El potencial de trombina endógena (ETP) aumentó desde el inicio hasta el final del estudio en no usuarios de estatinas (media 97,22 nm * min; IC del 95%, 40,92-153,53) y disminuyó en los usuarios de rosuvastatina (media -24,94 nm * min; IC del 95%, -71,81 a 21,93). La diferencia media en el cambio de ETP entre tratamientos fue de -120,24 nm * min (IC del 95%, -192,97 a -47,51), lo que produjo una reducción de ETP del 10,4% por rosuvastatina. El pico de trombina aumentó tanto en los usuarios que no tomaban estatinas (media 20,69 nm; IC del 95%, 9,80 a 31,58) como en los usuarios de rosuvastatina (media de 8,41 nm; IC del 95%: -0,86 a 17,69). La diferencia media en el cambio máximo entre tratamientos fue de -11,88 nm (IC del 95%, -26,11 a 2,35), lo que produjo una reducción máxima del 5% con rosuvastatina. Otros parámetros de generación de trombina no cambiaron sustancialmente. La reducción de la ETP y el pico de rosuvastatina fue más pronunciada en los subgrupos de participantes con FRCV y con TEV no provocada. </span></p><p><span style="font-family: inherit;">Los autores de este ensayo concluyen que la rosuvastatina reduce el potencial de generación de trombina en pacientes que tenían TEV (31).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Mucho mas recientemente (2021) (32) se ha vuelto a examinar la asociación entre rosuvastatina y riesgo de TEV y si los efectos varían en diferentes subpoblaciones estratificadas por factores demográficos clave, de ECV y otros factores de riesgo asociados con la TEV.</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Para ello se realizó un metanálisis de datos de participantes individuales en dos ensayos controlados aleatorios en 30.507 participantes durante un seguimiento medio de 3,62 años; los individuos no tenían antecedentes de enfermedad vascular pero tenían un riesgo CV intermedio. En ambos ensayos, los participantes se asignaron al azar para recibir rosuvastatina o un placebo equivalente. El resultado primario fue aparición de TEV durante el seguimiento, definido como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Se examinaron las asociaciones entre rosuvastatina y TEV en la cohorte agrupada general y las subpoblaciones se estratificaron por factores de riesgo demográfico (es decir, edad y sexo), factores de riesgo de ECV (es decir, obesidad, tabaquismo, niveles de lípidos, niveles de presión arterial y nivel de PCR-hs) y antecedentes de cáncer. La edad media fue de 65,96 (DE 7,19) años, y 17.832 (58,45%) eran hombres y 5.434 (17,82%) eran fumadores.2 , y la mediana del nivel de PCR fue de 3,4 (IQR 2,1–6,0) mg/L. Hubo 139 eventos de TEV. En la cohorte agrupada, la rosuvastatina se asoció con una gran reducción proporcional del riesgo de TEV (cociente de riesgo 0,53; IC del 95%: 0,37–0,75). No se observaron interacciones significativas entre el tratamiento con rosuvastatina y el riesgo de TEV en las subpoblaciones estratificadas por factores demográficos, de riesgo de ECV o antecedentes de cáncer (valores de P para interacciones > 0,05 para todos los subgrupos).</span></p><p><span style="font-family: inherit;">Por tanto, según este ensayo, la rosuvastatina se asocia, con una reducción proporcional del 47% en el riesgo de TEV, y su efecto es consistente tanto en presencia como en ausencia de factores de riesgo clínicos relacionados con TEV (32).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">CONCLUSIONES:</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Los datos de la literatura médica de las últimas dos décadas indican claramente que el tratamiento con estatinas puede tener un papel importante en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, quedan algunos aspectos por dilucidar, que se relacionan con los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en el efecto antitrombótico de las estatinas, así como su relación con las diferentes etapas de la aterosclerosis. Todo parece indicar que el aumento de la actividad de la coagulación es mas específico de etapas tempranas de la aterosclerosis, aunque no se sabe si la aterosclerosis precoz aumenta el riesgo de la trombosis venosa (25).<br />Aunque es poco probable que las estatinas sean tan efectivas como los fármacos anticoagulantes, tienen la principal ventaja sobre los anticoagulantes de que no inducen hemorragias. Por tanto, un fármaco para prevenir la trombosis venosa recurrente en pacientes con riesgo de sangrado que no induzca sangrado y en el que el NNT, para la prevención de recidivas sea suficientemente elevado, es un remedio que debemos seguir buscando, y para el que, la terapia con estatinas. podría ser un candidato adecuado (25).</span></p><p style="text-align: left;">REFERENCIAS:</p><p style="text-align: left;"></p><ol style="text-align: left;"><li>Richard Kones. Rosuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER, and primary prevention of cardiovascular disease--a perspective. Drug Des Devel Ther, 2010; 4:383-413.</li><li>Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al., (JUPITER Study Group). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med, 2008; 359(21):2195-207.</li><li>Mora S, Glynn RJ, Hsia J, MacFadyen JG, Genest J, Ridker PM. 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glucémico</b></p>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiorojff2GFLBZvM18Kb2M6gky9rDpnWrtscqJd41rJhSLwUMTMoNT7mxK9H03DWPdU-N8hOFmApzOo7mgSBE466dcLRiUxpa4WjXC-TmBDKzsdepMqEUvT2f1iA0dt69MCV5ndbdRk14dD/s400/IndiceGlucemicoPostprandial.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="307" data-original-width="400" height="308" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiorojff2GFLBZvM18Kb2M6gky9rDpnWrtscqJd41rJhSLwUMTMoNT7mxK9H03DWPdU-N8hOFmApzOo7mgSBE466dcLRiUxpa4WjXC-TmBDKzsdepMqEUvT2f1iA0dt69MCV5ndbdRk14dD/w400-h308/IndiceGlucemicoPostprandial.jpg" width="400" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>Figura 1: Cambios en la glucemia postprandial tras el </span><span>consumo de<br />de glucosa, pan blanco y pan integral. </span><span>Utilizando la glucosa como<br />patrón, el área bajo la curva </span><span>glucémica se establece en un valor arbitrario<br /> de 100 </span><span>unidades. Al comparar las áreas de las curvas asociadas </span><span>a otros<br />alimentos con esa área, se obtienen los índices </span><span>glucémicos de dichos<br />alimentos.</span></span></div></td></tr></tbody></table><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"></span>El concepto de Indice Glucémico (IG) fue desarrollado por el doctor David J. Jenkins y su equipo de colaboradores del grupo de la Universidad de Toronto en 1981 (1). <br /><br /> El IG de cada alimento, con contenido en hidratos de carbono, expresa la rapidez con que la ingestión de este va seguida de un incremento de la glucemia postprandial. Se trata de un dato significativo desde el punto de vista nutricional, ya que no solo es iportante la cantidad de carbohidratos que se ingiere, sino también la rapidez del proceso de digestión y absorción. En la diabetes se trata de un conocimiento esencial, que puede ayudar a controlar las excursiones glucémicas posprandiales, que son de trascendental importancia, en intensidad y frecuencia, en el proceso lesional vascular asociado a la enfermedad. <br /><br /> En el estudio inicial (1) de este grupo se planteó como objetivo determinar el efecto de diferentes alimentos sobre la glucosa en sangre. El estudio se realizó con voluntarios sanos (habitualmente en grupos de 5 a 10 en ayunas) a los que seles administraron individualmente 62 alimentos habituales y azúcares. Se midieron los niveles de glucosa a las 2 horas tras la ingesta, que se expresaron como un porcentaje del área bajo la curva de respuesta de la glucosa cuando se tomó la misma cantidad de carbohidratos como de glucosa.<div><br /><div><span><a name='more'></a></span>Las mayores subidas se observaron con hortalizas (70 ± 5%), seguido de los cereales para el desayuno (65 ± 5%), cereales y galletas (60 ± 3%), frutas (50 ± 5%), productos lácteos (35 ± 1%) y legumbres secas (31 ± 3%). Se observó una relación negativa significativa entre la grasa (p <0,01) y la proteína (p <0,001) y el aumento de la glucosa posprandial, pero no con el contenido de fibra o azúcar.<br /><br />Los cálculos del IG se han ido extendiendo desde las primeras comunicaciones del grupo de la Universidad de Toronto y han ido estandarizándose los resultados para diferentes alimentos. Y, por ejemplo no se encontraron diferencias significativas entre los valores de de 14 tipos de panes fermentados comerciales, que tenían un índice promedio de 97. En este sentido, se refuerza la validez de utilizar el pan blanco como alimento estándar, con un IG arbitrario de 100 (Figura 1).<div><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span face="Arial, sans-serif" style="color: #2e2e2e; font-size: 12pt;"><br /></span></span></div><div>Por otra parte, se han encontrado diferencias significativas entre los valores del IG de los alimentos individuales en los siguientes grupos: panes de centeno, tortas, productos de maíz, galletas, galletas saladas, cereales, pastas, patatas, sopas, legumbres y cereales para el desayuno. Las legumbres y las pastas tienden a tener valores bajos de índice glucémico. Los valores del índice glucémico de los alimentos se relacionaron débilmente negativamente con su contenido de proteína (r = −0,407; p <0,001) y fibra dietética (r = 0,322; p <0,001), pero no de grasa (r = −0,054, ns). Por lo tanto, existen suficientes diferencias entre las respuestas glucémicas de los alimentos con carbohidratos complejos para hacer de la clasificación del índice glucémico un complemento útil para las tablas de alimentos en la planificación de dietas para pacientes con trastornos metabólicos como diabetes o hiperlipidemia (2).</div><div><br /></div><div>El uso práctico del IG, requiere una evaluación del método recomendado. Por ello se ha reevaluado la conveniencia de utilizar el pan blanco como referencia y utilizar en su lugar la glucosa, por sus resultados mas predecibles y la menor variabilidad entre diferentes laboratorios. <br /><br /> La variación en las características de composición y digestibilidad del pan blanco, según su variedad local y en el tiempo, reduciría su utilidad como alimento de referencia. En un estudio sobre variabilidad de los IG interlaboratorio (3), el pan fue el único alimento obtenido localmente y el tamaño de la porción se basó en el uso alimentario local del mismo. A pesar de esto, la variabilidad de los valores de IG para el pan fue similar a la de los otros alimentos. Esto sugiere que la variación en la composición del pan blanco, al menos en las ciudades representadas en el estudio, no es lo suficientemente grande como para alterar su valor de IG y, por lo tanto, respalda la validez de utilizar el pan como alimento de referencia. <br /><br /> Sin embargo, los autores reconocen que la glucosa es un alimento de referencia más lógico y fácilmente estandarizado para uso internacional. Por lo que a nivel internacional, se recomienda que los valores de IG de los alimentos se expresen en relación con la glucosa. En cualquier caso, los valores de IG obtenidos utilizando pan como alimento de referencia se pueden ajustar al estándar de glucosa dividiéndolos por 1,4. <br /><br />El propósito principal de este estudio (3) fue estimar la magnitud de la variación en la determinación del IG entre laboratorios experimentados. Ningún tipo de muestreo de sangre, método de análisis de glucosa, uso de ensayos repetidos de alimentos de referencia, edad, sexo, etnia e IMC de los sujetos, tipo de alimento de referencia, ni la inclusión de almidón resistente dentro del contenido de carbohidratos disponibles de un alimento parecieron tener un apreciable efecto sobre el valor IG medio obtenido. <br /><br /> El principal hallazgo de este estudio fue que la desviación estándar (DE) promedio de los valores de IG, para los cinco alimentos estudiados fue 9.0. La magnitud de la variación entre centros no se redujo al expresar el área bajo la curva (AUC) media de cada alimento como porcentaje del AUC media del alimento de referencia (en este caso la glucosa). La DE entre laboratorios fue relativamente constante en el amplio rango de valores medios de GI representados (35-91). La implicación de este hallazgo es que, cuando los valores de IG publicados del mismo alimento, determinados por diferentes laboratorios difieren en más de 18, es probable que la diferencia represente una verdadera diferencia en el IG en lugar de una probabilidad (3). <br /><br /> Por ejemplo, Soh y Brand-Miller (1999) (4) informaron valores de IG para tres variedades de patatas maduras hervidas de 89, 103, 89 y una variedad de puré de papas de 93. Por el contrario, según Wolever et al. (2) los valores de IG de dos variedades de patatas maduras eran 59 y 64 cuando se hervían y 74 en puré. Dado que todos los valores de un laboratorio difieren de los del otro en> 18, es probable que los valores de IG de las patatas australianas realmente difieran de las canadienses. <br /><br /> Se prefiere la toma de muestras de sangre capilar para determinar el IG, pero es aceptable utilizar muestras de sangre venosa. El uso de plasma venoso se asoció con una mayor variación intraindividual de las respuestas glucémicas y los valores GI y con una distribución no normal de los valores GI. La concentración de glucosa en la sangre venosa es más baja que en la sangre capilar porque, a medida que la sangre fluye de la circulación arterial a la venosa a través de los capilares, los tejidos periféricos eliminan parte de la glucosa. Las respuestas de la glucosa venosa pueden ser más variables que las respuestas capilares por varias razones. <br /><br /> Los valores de IG de los cinco alimentos no variaron significativamente en los diferentes centros ni hubo una interacción significativa entre el centro y el alimento. La variación intraindividual de dos centros que utilizan sangre venosa fue el doble que la de cinco centros que utilizan sangre capilar. La DE de los valores GI medios del centro se redujo de 10,6 (rango 6,8-12,8) a 9,0 (rango 4,8-12,6) al excluir los datos de sangre venosa. Los valores GI no se relacionaron significativamente con las diferencias en el método de medición de la glucosa o las características del sujeto (edad, sexo, IMC, etnia o respuesta glucémica absoluta). Los valores de IG para el pan obtenido localmente no fueron más variables que los de los alimentos suministrados de forma centralizada. Como conclusión los autores señalan que los valores de IG de los alimentos se determinan con mayor precisión utilizando muestras de sangre capilar que venosa, con una desviación estándar media entre laboratorios de aproximadamente 9,0. Encontrar formas de reducir la variación intraindividual de las respuestas glucémicas puede ser la estrategia más eficaz para mejorar la precisión de la medición de los valores de IG (3).<br /><br />En 2008, investigadores del <i>Institute of Obesity, Nutrition and Exercise, University of Sydney</i> (Australia) (5), se propusieron tabular sistemáticamente las fuentes publicadas y no publicadas de valores confiables del IG. Para ello, mediante una búsqueda bibliográfica, se identificaron 205 artículos, publicados entre 1981 y 2007. Se incluyeron también datos no publicados en los que se verificó la calidad de los datos. Los datos se separaron en sendas listas: una con datos procedentes de pruebas en sujetos sanos y otra de datos procedentes de pacientes con alteraciones del metabolismo de la glucosa. La carga glucémica (CG) representa la cantidad de hidratos de carbono contenidos en una porción de alimento. <br /><br />Los resultados de la búsqueda bibliográfica queda reflejada en dos tablas exhaustivas (Tablas A1 y A2 disponibles en un apéndice en línea en <a href="http://dx.doi.org/10.2337/dc08-1239">http://dx.doi.org/10.2337/dc08-1239</a>), que enumeran 2.487 entradas separadas, citando 205 estudios separados. La Tabla A1, que representa datos fiables derivados de sujetos con tolerancia normal a la glucosa, contiene 1.879 entradas individuales (75% del total). La Tabla A2 contiene 608 entradas, de las cuales 491 valores se determinaron en individuos con diabetes o metabolismo de la glucosa alterado (20% del total). El coeficiente de correlación para 20 alimentos probados tanto en sujetos normales como diabéticos fue r= 0,94 (P<0,001; línea de mejor ajuste y= 0,9 x + 9,7 donde x es el valor en sujetos normales). La Tabla A2 también enumera 60 valores derivados de grupos de cinco o menos sujetos y 57 valores que muestran una amplia variabilidad (SEM> 15). <br /><br />Enlaces directos a las Tablas A1 y A2 con valores de IG y CG en formato PDF:<br /><br /> <a href="https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2008/09/18/dc08-1239.DC1/TableA1_1.pdf">https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2008/09/18/dc08-1239.DC1/TableA1_1.pdf</a> <br /><br /> <a href="https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2008/09/18/dc08-1239.DC1/TableA2_1.pdf">https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2008/09/18/dc08-1239.DC1/TableA2_1.pdf</a> </div><div><br /></div><div>Una tabla resumen (Tabla 1) comprende valores para 62 alimentos comunes.</div><div><br /></div><div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgAnlkX9Sg4Wnok78i1i0DG43yWp4Ch0Ph6yJmsnwqMnP05Zgl0z0jdX7PjF23ZQQf6Of5DHAXkYwsif_wLmrethAzrLMR1LvFMEjLkQuZQcoxBxxnLSnUllOIxK3-LS3lokimeCd3qwsU8/s896/Indice_Glucemico_62.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="632" data-original-width="896" height="453" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgAnlkX9Sg4Wnok78i1i0DG43yWp4Ch0Ph6yJmsnwqMnP05Zgl0z0jdX7PjF23ZQQf6Of5DHAXkYwsif_wLmrethAzrLMR1LvFMEjLkQuZQcoxBxxnLSnUllOIxK3-LS3lokimeCd3qwsU8/w640-h453/Indice_Glucemico_62.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Tabla 1 El IG promedio de 62 alimentos comunes derivado de múltiples estudios de diferentes laboratorios. Los datos son medias ± SEM. * También se identificaron variedades de IG bajo. † Promedio de todos los datos disponibles. (5).</span></td></tr></tbody></table></div><div><br /></div><div><b>IG y salud </b><br /><br /> Desde hace mas de 20 años sabemos que la glucemia postprandial elevada es un factor deletéreo importante en las enfermedades crónicas a nivel global. En el estudio DECODE (6) ya se relacionó la intolerancia a la glucosa con aumento de la mortalidad, particularmente por enfermedades cardiovasculares, que son la principal causa de muerte en la diabetes.<br /><br /> Es bien conocido que la tolerancia a la glucosa puede mejorar con la pérdida de peso, en aquellas personas con sobrepeso u obesidad, así como aumentando la actividad física y, por tanto, la masa muscular. Los factores no modificables son la edad, el origen étnico y la herencia. Estos factores se asocian con grandes diferencias en la tolerancia a la glucosa y como consecuencia en los valores de la glucemia postprandial (GPP). <br /><br /> Los alimentos ricos en carbohidratos son el factor determinante de la PPG. Una comida alta en carbohidratos inevitablemente aumentará la PPG más que una comida baja en carbohidratos, alta en proteínas y/o alta en grasas. La fuente de carbohidratos también es importante. Los alimentos varían en su impacto glucémico en un rango de hasta 10 veces superior, desde el jarabe de agave, con un IG de 11, al arroz jazmín tailandés, con un IG de alrededor de 100 (es decir, tan grande como la respuesta a la glucosa pura, que sirve como comparador (= 100)). <br /><br /> Los alimentos ricos en almidón (farináceos) tienen un IG elevado, generalmente superior a 70, mientras que una gran cantidad de alimento azucarados tienen un IG por debajo de 70 (5). En este sentido, se puede decir que el ingreso de energía procede en doble proporción de alimentos ricos en almidón que de azúcares (glucosa, sacarosa, fructosa) agregados. <br /><br /> En cualquier caso, pasado mucho tiempo desde que se empezó a manejar el concepto de IG, aun no está perfectamente definida la relación del IG con el estado de salud. En muchos casos se ha considerado que se trata de un parámetro demasiado variable o, mejor dicho, que la fisiología de cada individuo responde de diferente manera a un IG. Y parece evidente que, en la variabilidad glucémica, influyen otros factores independientes del IG de los alimentos ingeridos. Ello lleva a pensar a muchos investigadores que, la clasificación promedio de los alimentos por su IG, no sería aplicable, y que no existiría un IG individual y definido de cada alimento, y que la variabilidad diaria en la tolerancia a glucosa es mejor explicación de las diferencias inesperadas en la glucemia (7).<br /><br /> En un metanálisis, dosis-respuesta, de estudios de cohortes prospectivos sobre la relación entre el IG y la carga glucémica (GL) y el riesgo de DM2, se puso de manifiesto que el IG estaba fuertemente asociado con la DM2 incidente. El riesgo aumentaba en casi el 90% al comparar la exposición más baja con la más alta en todo el mundo (IG dietético general de 48 frente a 76). <br /><br />Posteriormente, los mismos autores concluyen que existe evidencia sustancial de que el IG y el GL están causalmente relacionados con el riesgo de DM2. Ni el consumo escaso fibra dietética, ni de cereales integrales, se asociaron con dicho riesgo (8).<br /><br /> Algunos tipos de cáncer se han asociado a dietas con elevados IG y CG. En un metaanálisis de 88 estudios, llevado a acabo por investigadores de la Universidad de Milán (Departamento de Ciencias Clínicas y Salud Comunitaria) se observó que los tumores de vejiga y colorrectal se asociaban con un RR de 1,25 y 1,2, respectivamente. Sin embargo no se observó asociación entre IG o CG y los cánceres de estómago, próstata y pulmón. El etudio analiza el RR de asociación entre IG y CG de otros numerosos tipos de neoplasias: relacionados con hormonas, tubo digestivo, pulmón, etcétera (9).<br /><br /> La mayoría de los datos sobre la asociación entre el índice glucémico y la enfermedad cardiovascular provienen de poblaciones occidentales de altos ingresos, con poca información de países no occidentales con ingresos bajos o medios. Muchos investigadores y clínicos han señalado la necesidad de datos de una población grande y geográficamente diversa.<br /><br /> En este sentido, muy recientemente se han publicado los resultados de un importante análisis (10), que ha evaluado la asociación entre el IG y las ECV y la mortalidad por todas las causas en el gran estudio internacional <i>Prospective Urban Rural Epidemiology</i> (PURE), sobre una población extensa, más allá de las cohortes occidentales, que involucró a participantes con una amplia gama de ingestas de carbohidratos y patrones dietéticos diversos. Se plantea la hipótesis de que el estudio probablemente indicaría hasta qué punto el índice glucémico tiene algún valor como marcador de la calidad de los carbohidratos y su relación con las enfermedades crónicas en general y las ECV en particular. Este análisis incluye 137.851 participantes entre las edades de 35 y 70 años, de los cinco continentes, con una mediana de seguimiento de 9,5 años. Se utilizaron cuestionarios de frecuencia alimentaria, específicos para cada país y se calculó IG y CG, basándose en el consumo de siete categorías de alimentos ricos en carbohidratos. El resultado primario fue una combinación de un evento cardiovascular importante (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca) o muerte por cualquier causa.</div><div><br /> Se produjeron 8780 muertes y 8252 eventos cardiovasculares importantes durante el período de seguimiento. Después de realizar ajustes extensos comparando los quintiles de IG más bajo y más alto, se observó que una dieta con un IG alto se asoció con un mayor riesgo de un evento cardiovascular mayor o muerte, entre participantes con ECV preexistente (RR 1,51; Intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,25 a 1,82) y sin ECV (índice de riesgo, 1,21; IC del 95%, 1,11 a 1,34). Entre los componentes del resultado primario, un IG alto también se asoció con un mayor riesgo de muerte por causas cardiovasculares (Tabla 2). Los resultados con respecto a la CG fueron similares a los hallazgos con respecto al índice glucémico entre los participantes con enfermedad cardiovascular al inicio del estudio (10).</div><div><br /></div><div>El IG y la CG son medidas relevantes de la calidad de los carbohidratos en el análisis de una amplia gama de patrones dietéticos diferentes según su asociación con resultados de salud adversos. Una dieta con un índice glucémico alto se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y muerte. (Financiado por el Population Health Research Institute y otros) (10).<div><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgXXqKa8QxJXK0_PxqQNM_eRth-S5CziUHAX_YeKwyfS1daFzg1HzEQTVO4r4YqrtkeIL9oYiKMtFHjtZ91oZir3Ww_u1TU2FRbRnKFXKlEJrDhO_-AL-6QGZrvxbwmIT9s-o2XcS4nBee9/s1169/IG_RCV01.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="577" data-original-width="1169" height="316" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgXXqKa8QxJXK0_PxqQNM_eRth-S5CziUHAX_YeKwyfS1daFzg1HzEQTVO4r4YqrtkeIL9oYiKMtFHjtZ91oZir3Ww_u1TU2FRbRnKFXKlEJrDhO_-AL-6QGZrvxbwmIT9s-o2XcS4nBee9/w640-h316/IG_RCV01.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-size: x-small;">Tabla 2: El resultado compuesto primario fue un evento cardiovascular importante (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca) o muerte por cualquier causa. Los datos se muestran para el resultado compuesto primario y para la categoría general de eventos cardiovasculares mayores, más dos de sus componentes (muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular). Los valores se informan según el quintil (Q) de la mediana del índice glucémico y oscilan entre 76 en Q1 y 91 en Q5. Los modelos se ajustaron por edad, sexo, centro de estudio, ubicación urbana o rural, categoría de ingresos del país (región económica), nivel de educación, tabaquismo, actividad física, relación cintura-cadera, antecedentes de diabetes, uso de estatinas, uso de medicación para la presión arterial, ingesta energética diaria total, consumo de fibra dietética y consumo de cereales integrales (gramos por día) (10).</span></td></tr></tbody></table><p></p>La asociación entre el índice glucémico y el resultado compuesto primario fue significativamente más fuerte entre los participantes con un IMC más alto (≥25) que entre aquellos con un IMC más bajo (<25) (P = 0.01) ( Figura 2 ). No hubo asociación significativa entre el índice glucémico y el resultado compuesto primario según el estado de ejercicio (intenso o ligero), el tabaquismo o el uso de medicamentos para la presión arterial o estatinas (10).<br /><br /><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi1jQJbwf2K5nKCXFu-95_c3wgVUN94zKyHdn9tmxJxMlbD2lxDraUNUaiTMm1cRoErnnXWb7r_uMoRcOmcMjCA9yOJiHvU28XsZR-CdNM3fh7j5uiD44oRpBi6AiEO5DKpsNLVwlZytNeL/s1177/IG_RCV03.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="710" data-original-width="1177" height="386" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi1jQJbwf2K5nKCXFu-95_c3wgVUN94zKyHdn9tmxJxMlbD2lxDraUNUaiTMm1cRoErnnXWb7r_uMoRcOmcMjCA9yOJiHvU28XsZR-CdNM3fh7j5uiD44oRpBi6AiEO5DKpsNLVwlZytNeL/w640-h386/IG_RCV03.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-size: x-small;">Figura 2: Asociación entre el resultado compuesto primario y el índice glucémico en los participantes del estudio, según el índice de masa corporal. Se muestra el riesgo del resultado primario compuesto de un evento cardiovascular importante (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca) o muerte por cualquier causa entre los participantes del estudio, según el quintil de la mediana del índice glucémico (que varía de 76 en el quintil 1 a 91 en el quintil 5) y la categoría de índice de masa corporal (<25 o ≥25) (10).</span></td></tr></tbody></table><br />La adición de los datos de este estudio a los de un metanálisis promovido por la Organización Mundial de la Salud fortaleció la asociación entre el índice glucémico y la muerte por enfermedad cardiovascular. Los datos, fueron identificados por Reynolds et al. En 2019 (11), a partir de dos estudios de cohortes (12,13) (Figura 3).<p class="western" style="background: rgb(255, 255, 255); border: none; line-height: 0.74cm; margin-bottom: 0cm; margin-top: 0.53cm; padding: 0cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #4d4d4d;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;"></span></span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjv9n68H7b33HhHuPMUKwCF7z2G0pbQ0surOrw_QjL-rmlgpwVlRgLFr6ApvsRVq3iG5WiCPPsKPq6XQuMsUXv4pQ7gXnDIOlTuXNWHMUTF-mtv6TJozSsxOmq-q-YxObfJlqHFnVxg14WZ/s1176/IG_RCV02.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="416" data-original-width="1176" height="226" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjv9n68H7b33HhHuPMUKwCF7z2G0pbQ0surOrw_QjL-rmlgpwVlRgLFr6ApvsRVq3iG5WiCPPsKPq6XQuMsUXv4pQ7gXnDIOlTuXNWHMUTF-mtv6TJozSsxOmq-q-YxObfJlqHFnVxg14WZ/w640-h226/IG_RCV02.JPG" width="640" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><span style="font-size: x-small;"><div style="text-align: justify;">Figura 3: Asociación entre el índice glucémico y el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular en tres estudios. En el diagrama de bosque se muestra el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular asociada con una dieta con un índice glucémico alto en dos estudios clave, en comparación con los hallazgos del estudio PURE. La ponderación del análisis, según la inclusión de datos de cada estudio, se indica como porcentaje. El tamaño de los cuadrados corresponde al número de participantes en el estudio; el diamante representa la estimación del riesgo combinado (11-13).</div></span><p class="western" style="background: rgb(255, 255, 255); border: none; line-height: 0.74cm; margin-bottom: 0cm; margin-top: 0.53cm; padding: 0cm;"><span style="background-color: transparent;">REFERENCIAS:</span></p></div><div><ol><li>Jenkins DJA, Wolever TM, Taylor RH, Barker H, Fielden H, Baldwin JM, Bowling AC, Newman HC, Jenkins AL y Goff DV.. Glycemic index of foods: a physiological basis for carbohydrate exchange. American Journal of Clinical Nutrititon, 1981; 34(3): 362–366.</li><li>Wolever, TMS, Katzman-Relle, L, Jenkins, AL, Vuksan, V, Josse, RG, Jenkins, DJA. Glycaemic index of 102 complex carbohydrate foods in patients with diabetes. <i>Nutr Res</i>, 1994; 4:651–669.</li><li>Wolever TMS, Vorster HH, Björck I, et al.. Determination of the glycaemic index of foods: interlaboratory study. <i>Eur J Clin Nutr</i>, 2003; 57:475–482.</li><li>Soh, NL & Brand-Miller, J. The glycaemic index of potatoes: the effect of variety, cooking method and maturity. <i>Eur J Clin Nutr</i>, 1999; 53:249–254.</li><li>Atkinson FS, Foster-Powell K, Brand-Miller JC. International tables of glycemic index and glycemic load values: 2008. <i>Diabetes Care</i>. 2008; 31(12):2281-3.</li><li>Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. <i>Lancet</i>. 1999; 354(9179):617-21.</li><li>Brand-Miller J, Buyken AE. The Relationship between Glycemic Index and Health. <i>Nutrients</i>. 2020;12(2):536.</li><li>Livesey G, Taylor R, Livesey HF, Buyken AE, et al.. Dietary Glycemic Index and Load and the Risk of Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Updated Meta-Analyses of Prospective Cohort Studies. <i>Nutrients</i>. 2019; 11(6):1436.</li><li>Turati F, Galeone C, Augustin LSA, La Vecchia C. Glycemic Index, Glycemic Load and Cancer Risk: An Updated Meta-Analysis. <i>Nutrients</i>. 2019; 11(10):2342.</li><li>Jenkins DJA, Dehghan M, Mente A, et al.Glycemic Index, Glycemic Load, and Cardiovascular Disease and Mortality, N Engl J Med 2021; 384:1312-1322.</li><li>Reynolds A, Mann J, Cummings J, Winter N, Mete E, Te Morenga L. Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses. Lancet 2019;393:434-445.</li><li>Levitan EB, Mittleman MA, Håkansson N, Wolk A. Dietary glycemic index, dietary glycemic load, and cardiovascular disease in middle-aged and older Swedish men. Am J Clin Nutr 2007;85:1521-1526</li><li>Nagata C, Wada K, Tsuji M, Kawachi T, Nakamura K. Dietary glycaemic index and glycaemic load in relation to all-cause and cause-specific mortality in a Japanese community: the Takayama study. Br J Nutr 2014;112:2010-2017.</li></ol></div></div></div></div>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-75225436776170107602021-04-27T23:02:00.028+02:002021-05-20T09:27:51.054+02:00¿Que tal si tomamos un café?<p><b> <span style="font-family: inherit;">¿Que debo saber sobre la relación de la Cafeína con las enfermedades de mis pacientes?</span></b></p><h3 class="western" style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: small;"><br /><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjpyZzKNx4wtC8bkJXnBi_MxJUH7-TnUzro1jvgURswiinbM_CJcNkfZcskBzI1JGtCnSsNuAN9bAaDVod9kaOMR-_3QcOJV77sK7OEjMEroJMOgw-wQb_eJPTUapqApH0a9lYZTu5ht1pO/s494/6aefd31865e1d7ec04ee230e82b2b797.gif" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="391" data-original-width="494" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjpyZzKNx4wtC8bkJXnBi_MxJUH7-TnUzro1jvgURswiinbM_CJcNkfZcskBzI1JGtCnSsNuAN9bAaDVod9kaOMR-_3QcOJV77sK7OEjMEroJMOgw-wQb_eJPTUapqApH0a9lYZTu5ht1pO/s320/6aefd31865e1d7ec04ee230e82b2b797.gif" width="320" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><p style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura
1 Estructura molecular de la cafeína. La cafeína <br />es parte de un
grupo de compuestos llamados<br /> trimetilxantinas, que incluyen
teobromina y teofilina</span></p></td></tr></tbody></table></span></h3><h3 style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: small;"><b><span>Fuentes
y propiedades químicas de la cafeín</span></b><b>a</b></span></h3>
<p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">La cafeína es el agente psicoactivo más consumido en el mundo. Se trata de una sustancia natural, que puede encontrarse en más de 60 especies de plantas, incluyendo té, nueces de cola, granos de café, hojas de mate, plantas de guaraná y nueces de cacao. Descubierta en 1819 por Friedrich Ferdinand Runge, que le dio nombre (Kaffein). A finales del siglo XIX Hermann Emil Fischer determinó la estructura de la cafeína y la sintetizó por primera vez. También se la conoce como guaranina, teína o mateína, según la planta de la que procede. La fuente principal de cafeína en la dieta humana es el consumo de café; pero también existen fármacos, en cuya composición entra la cafeína (Tablas 1 y 2 respectivamente).</span></p><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span></span></span></span></span></span></span></span></p><a name='more'></a><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><br /></span></span></span></span></span></span></span><p></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"></span></span></span></span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi058RTC17KPybgH1ZIxWQa-43cYjWLSlkzMZTC2_tmNi2U9jNotNxaKy5S_Xp7ue3Fr2D1ho8vil_UnujeUlNrA96AUnmWLELaIQI9dhjSkMYcqiDkcPBNa242cmFApLAUyQfU-6AkLp8J/s1255/Cafeina_dieta02.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="809" data-original-width="1255" height="413" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi058RTC17KPybgH1ZIxWQa-43cYjWLSlkzMZTC2_tmNi2U9jNotNxaKy5S_Xp7ue3Fr2D1ho8vil_UnujeUlNrA96AUnmWLELaIQI9dhjSkMYcqiDkcPBNa242cmFApLAUyQfU-6AkLp8J/w640-h413/Cafeina_dieta02.JPG" width="640" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><p style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm; text-align: center;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">Tabla <span style="background-color: silver;">1</span>: Concentración de cafeína
en diferentes presentaciones de bebidas e infusiones</span></span></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"></p><p class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; font-weight: normal; letter-spacing: normal; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit; font-size: small;">La Organización de Consumidores y Usuarios dispone, en su sitio web de una calculadora de cafeína, que permite calcular el contenido de esta sustancia en diferentes bebidas y en fármacos (https://www.ocu.org/alimentacion/cafe/calculadora/cafeina) (1).</span></span></p><p class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; font-weight: normal; letter-spacing: normal; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span face="Arial, sans-serif"></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiL5hvYK3QnFW3krtguFjZiunaua8-3p51vjdUrFvaC0dlaTxHvxk5us8vijCWT-00mVD-fmKJE81-1RkEe9-JXbljgLA2fVCKY9m8HgetZE9JVHLEuXxj9xBKAbF6sKuvB58sk8zcQSUiB/s1442/Cafeina_farmacos.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="889" data-original-width="1442" height="394" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiL5hvYK3QnFW3krtguFjZiunaua8-3p51vjdUrFvaC0dlaTxHvxk5us8vijCWT-00mVD-fmKJE81-1RkEe9-JXbljgLA2fVCKY9m8HgetZE9JVHLEuXxj9xBKAbF6sKuvB58sk8zcQSUiB/w640-h394/Cafeina_farmacos.jpg" width="640" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><p style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm; text-align: center;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">Tabla
<span style="background: rgb(192, 192, 192);">2</span>: Contenido de cafeína
sola o asociada a otros fármacos</span></span></p><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"></span></span></span></span></span></span><p></p><p class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; font-weight: normal; letter-spacing: normal; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">La
cafeína (</span></span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">C</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><sub><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">8</span></span></span></span></span></sub></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">H</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><sub><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">10</span></span></span></span></span></sub></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">N</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><sub><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">4</span></span></span></span></span></sub></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">O</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><sub><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">2</span></span></span></span></span></sub></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
es una metilxantina (1,3,7-tri</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">metilxantina
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">o
3,7-dihidro-1,3,7-tri</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">metil</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">-1H-</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">purina</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">-2,6-</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">diona)</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
(Figura 1), que antagoniza los receptores de la adenosina (A1, A2A, A2B
y A3), de forma no selectiva, en el tejido nervioso. Sus metabolitos
incluyen la paraxantina, teobromina y teofilina (Figura 2), que
tienen estructuras similares.</span></span></span></span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"></span></span></span></span></span></span></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhkKDz2YbvrWlBpMGrjWZg37c7Vimiq7u_2jWo5siua2qyuWFOmT_E6CnY6NwejSf45JqFQge5NAEXlmT1FYEdDNdbVaxpjcq75XjLaeLalPCQN5vA9FzVCcfI-BNdI5Jbp_5X_G5tTo0T7/s1147/Cafeina_metabolitos.png" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1052" data-original-width="1147" height="366" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhkKDz2YbvrWlBpMGrjWZg37c7Vimiq7u_2jWo5siua2qyuWFOmT_E6CnY6NwejSf45JqFQge5NAEXlmT1FYEdDNdbVaxpjcq75XjLaeLalPCQN5vA9FzVCcfI-BNdI5Jbp_5X_G5tTo0T7/w400-h366/Cafeina_metabolitos.png" width="400" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 2. Metabolitos de la cafeína. FD. CC BY-SA 4.0.<br />Wikimedia Commons</span></td></tr></tbody></table><p></p><h3 style="border: none; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm; text-align: left;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><b>Farmacocinética</b></span></span></h3><span style="font-family: inherit;"></span><p style="text-align: left;"></p><p align="left" class="western" style="border: none; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Por
vía digestiva. La cafeína se absorbe en estómago e intestino
delgado </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">y
alcanza un pico aproximadamente a los</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
45 minutos tras la ingesta, independientemente de la fuente de la que
proceda en la dieta. Los efectos subjetivos (menor somnolencia y
mayor activación) suelen aparecer a los 10 minutos del consumo y son
mas marcados en hombres, sin diferencias en cuanto a las horas del
día (2).</span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="border: none; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></p><p class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Un
estudio que compar</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">ó</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">la
magnitud y rapidez de los niveles máximos de cafeína y los efectos
subjetivos entre el café y la cola, observó que no existía un
efecto del vehículo de administración (infusión de café, bebida
de cola o cápsulas de cafeína) o interacción del mismo con el
fármaco, sobre la magnitud del efecto máximo o el tiempo hasta la
aparición de dicho efecto. Aunque pueden observarse </span></span></span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">diferencias
</span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">que</span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">
pueden deberse a diferencias en la dosis, la hora del día, el
edulcorante agregado o al entorno ambiental (3).</span></span></span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Los
niveles de cafeína en saliva reflejan aceptablemente </span></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>la
concentración de cafeína en plasma libre y pueden usarse para
estimar los parámetros </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>farmacocinéticos
del fármaco. En general, la relación de concentración de
saliva/plasma </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">es</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
de 0,74 ± 0.08, </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">con</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
cierta dependencia temporal de la proporción, que es mas elevada
inicialmente (incluso después de la administración intravenosa) y
proporciones más bajas a intervalos de tiempo más largos después
de la dosis. La eliminación urinaria de cafeína fue baja e
independiente de la dosis: el 1,83% de la dosis se eliminó sin
cambios. Presenta una farmacocinética lineal en un rango de dosis
investigado de administración oral de 50-750 mg. e intravenosa de
300-750 mg.. Se absorbe rápidamente en todas las dosis y su tasa de
eliminación aparente de primer orden disminuye linealmente con la
dosis (0,163 ± 0,081 h−1 para 50 mg y 0,098 ± 0,027 h−1 para
750 mg.). En cuanto al aclaramiento total es de 0,98 ± 0,38
ml/min/kg. y no parece verse afectado por la dosis. Con una relación
lineal entre el área bajo la concentración plasmática, la curva de
tiempo y la dosis y la concentración plasmática normalizada por
dosis (4).</span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%;"><b style="color: #202122; font-size: 12pt;">Metabolismo de la cafeína</b></p><p class="western" style="line-height: 150%;">La cafeína se metaboliza casi por completo en hígado por la vía del Citocromo P450 (CYP) y solo se excreta menos del 3% sin cambios en la orina. La vía metabólica mas importante en humanos (70-80%) es la desmetilación de N-3 a paraxantina, también conocida como 1,7-dimetilxantina o 17X (en ratas la principal vía metabólica es la 8-hidroxilación). Tanto en humanos como en ratas esta reacción es llevada a cabo por la isoforma CYP1A2 en el hígado. Los experimentos con microsomas hepáticos humanos estiman que la 1-N-desmetilación a teobromina representa aproximadamente del 7 al 8% del metabolismo de la cafeína, con 7-N-desmetilación a teofilina también alrededor del 7 al 8%. El 15% restante de cafeína sufre hidroxilación C-8 para formar ácido 1,3,7-trimetilúrico (5, 6).</p><p class="western" style="line-height: 150%;"></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjhuu_kxsCnDVwoqhYc_q9lpBI8MewUlR7bc_ftRiaHalCrAjYieuvSaeBSOIt0Adiw0J7FsLEVOG5QCIRN3ALth0JEBBZEYsyTZQgOmCp4ZgqnXqLUHgSRWbq7kjBxEYxBVuevwJhSfJEp/s569/CAFEIN_METABOLIC_PATTW.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="569" data-original-width="568" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjhuu_kxsCnDVwoqhYc_q9lpBI8MewUlR7bc_ftRiaHalCrAjYieuvSaeBSOIt0Adiw0J7FsLEVOG5QCIRN3ALth0JEBBZEYsyTZQgOmCp4ZgqnXqLUHgSRWbq7kjBxEYxBVuevwJhSfJEp/w399-h400/CAFEIN_METABOLIC_PATTW.png" width="399" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>Figura </span></span><span style="color: black; text-align: left;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">3</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>: Figura X. Vías metabólicas de la cafeina. </span></span></span><span>(Abreviaturas: <br />1U, acido 1-metilurico; 1X, </span><span>1-metilxantina;17U, acido 1,7-dimetilurico;</span></span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>17X, 1,7-dimetilxanthina; AFMU, 5-acetilamino-</span><span>6-formilamino-3-<br />metiluracilo; NAT-2, </span><span>N-acetil-transferasa-2; XO, xantina oxidasa)</span></span></div></td></tr></tbody></table><p></p><p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>La
isoforma </span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>CYP1A2
es responsable de más del 95% del metabolismo primario de la
cafeína. Por lo tanto, la cafeína se utiliza como fármaco sonda
para la actividad de CYP1A2 y las proporciones relativas de
metabolitos urinarios se utilizan como indicador del flujo a través
de diferentes partes de la vía (BEGAS). Además de la paraxantina,
los principales metabolitos de la cafeína en la orina son
1-metilxantina (1X), ácido 1-metilúrico (1U),
5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo (AFMU), ácido
1,7-dimetilúrico ( 17U) </span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">
(Figura 4)</span></span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.
Estos están formados por el metabolismo secundario de la paraxantina
por CYP1A2, CYP2A6, NAT2 y XDH (también conocida como xantina
oxidasa o XO) </span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">(BEGAS)</span></span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.
Los estudios in vitro en líneas celulares muestran la participación
de CYP2E1 en la formación de teobromina y teofilina, mientras que
los estudios de proteínas recombinantes en microsomas no apoyan
esto, sino que sugieren que contribuye a la formación de ácido
1,3,7-trimetilúrico (KOT). Los experimentos con microsomas han
demostrado que CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 también participan en el
metabolismo primario de la cafeína (7).</span></span></span></span></p><div><div style="line-height: 150%; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>La
cafeína tiene una vida media de 4 a 5 horas, que puede prolongarse
en pacientes con enfermedades hepáticas, lactantes y recién nacidos
(hasta 100 h) o durante el embarazo (5).<br /> </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>El
hábito tabáquico induce la actividad de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span face="Arial, sans-serif"><span>CYP1A2,
por tanto, el abandono del hábito de fumar en pacientes mientras
están en tratamiento con un sustrato de CYP1A2, como la teofilina o
la clozapina, aumenta sus concentraciones y puede provocar efectos
adversos.</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">F</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>umar
también aumenta el aclaramiento de la cafeína debido a sus acciones
sobre CYP1A2 y al dejar de fumar el aclaramiento inicial de cafeína
disminuye significativamente (p<0,001) en un </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="color: #212121;">36,1%
(30,9% -42,2%), de 2,47 ml./min/kg de peso corporal (2,03-3,00
ml./min/kgde peso corporal) a un nuevo estado estable de 1,53
ml/min/kg de peso corporal (1,24-1,89 ml/min/kg de peso corporal)</span><span style="color: #222222;"> (8).</span></span></span></span></span></span></div><p align="left" class="western" style="border: none; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; line-height: 100%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><b>Farmacogenómica
de la cafeína</b></span></span></p><ul>
<li><p align="left" class="western" style="border: none; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; line-height: 100%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm;"></p><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjuK6w9-NnQ-tuZxOfVpvZg8iDI4HqtSg7CDE-KQvk3GR9mBT4xtGB4BbCQwlTwWSBNIzBb4tYAvor-rWdn0P6YI3KtosnhFBqldEen7SFGTkETAJHSV8aI5fZyQd1B_QG6A8ynrndnsylf/s589/cafeina_PA165884757.png" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="589" data-original-width="476" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjuK6w9-NnQ-tuZxOfVpvZg8iDI4HqtSg7CDE-KQvk3GR9mBT4xtGB4BbCQwlTwWSBNIzBb4tYAvor-rWdn0P6YI3KtosnhFBqldEen7SFGTkETAJHSV8aI5fZyQd1B_QG6A8ynrndnsylf/w324-h400/cafeina_PA165884757.png" width="324" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 4. Esquema de célula hepática con los genes <br />candidatos implicados en el metabolismo de la cafeína.</span></td></tr></tbody></table>
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><b>Aspectos
genómicos relacionados con el metabolismo hepático</b></span></span><p></p>
</li></ul><p align="left" class="western" style="border: none; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; padding: 0cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></p><div style="line-height: 150%; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span face="Arial, sans-serif">En
la Figura 5 se exponen las variantes genéticas del citocromo P450
que se consideran </span>implicadas en el metabolismo de la cafeína y en la
de algunos de sus metabolitos inmediatos.</span></div><p></p><p class="western" style="line-height: 150%; text-align: left;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">El
alelo CYP1A2 * 1F es la variante más comúnmente estudiada con
respecto a la cafeína. La variante que define este haplotipo es
CYP1A2: (-163) C> A (</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">rs762551</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><u>)</u></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">.
Un estudio de CYP1A2 * 1F, donde se excluyeron otros haplotipos que
contienen (-163) C> A, mostró que (-163) AA se asoció con un
aumento del metabolismo de la cafeína en fumadores suecos. En este
estudio se observaron </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">diferencias
significativas en la actividad de la enzima CYP1A2, entre suecos y
coreanos, que no pudieron ser explicadas por factores ambientales o
los haplotipos CYP1A2 examinados, a pesar de las diferencias en las
frecuencias alélicas. Ninguno de los haplotipos CYP1A2 investigados
se mostró crítico para inducir variaciones en la actividad
enzimática, con la excepción de CYP1A2 * 1F.</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">
Otros haplotipos que incluían (-163) C> A (* 1J, * 1K, * 21) no
tenían un metabolismo significativamente alterado de la cafeína (9).</span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%; text-align: left;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">En
un estudio de asociación del polimorfismo genético de CYP1A2 con el
consumo de café, que comparaba población serbia y sueca,
consumidores de elevadas cantidades de café, Sse observó una
asociación significativa del consumo excesivo de café con una alta
actividad de la enzima CYP1A2 solo en portadores de la variante
genética -163 A/A. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">No
se observaron diferencias significativas en la actividad de la enzima
CYP1A2 entre los genotipos en los consumidores no intensos de café.
Los resultados indican que el 22 y el 14% de la variabilidad
fenotípica entre los grandes consumidores de café de Serbia y
Suecia, respectivamente, podría explicarse por el polimorfismo
-163C> A</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">
</span></span></span></span></span><span><span lang="zxx"><a href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Djordjevic+N&cauthor_id=20390257"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="text-decoration-line: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">
</span></span></span></span></span></span></a></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Concluyen
los autores de este estudio que polimorfismo CYP1A2 -163C> A tiene
un efecto creciente importante sobre la inducibilidad de CYP1A2 por
el consumo excesivo de café y posiblemente sea un factor que
contribuya a las variaciones interindividuales en la actividad de la
enzima CYP1A2 (10).</span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%; text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES" style="font-family: inherit;">Sin
embargo, otro estudio del alelo CYP1A2 * 1K mostró una actividad
CYP1A2 significativamente reducida en no fumadores en comparación
con * 1A o * 1F, en población de origen etiope utilizando cafeína
como sustrato de la sonda (11). </span></span></span></span></span></p><ul style="text-align: left;">
<li><p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><b>Aspectos
genómicos relacionados con los receptores de adenosina</b></span></p>
</li></ul><p class="western" style="line-height: 150%; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">La</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>
variabilidad interindividual en </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">el</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>
consumo de cafeína se atribuye, en parte, a diferencias individuales
en respuesta a los efectos estimulantes de la cafeína. Ello, a su
vez, dependería de un polimorfismo genético de los receptores de
adenosina (12, 13)</span></span></span></span></span></p><div style="text-align: left;"><p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Los
estudios </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">e</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">n
gemelos han sugerido que los factores genéticos juegan un papel
importante en la determinación de consumo habitual de cafeína y la
respuesta a la </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">misma</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.
Sin embargo, los genes específicos involucrados no se han
identificado.</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
</span></span></span></span></span></span></span>
</span></p>
<p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">En
un estudio en gemelos idénticos realizado en Australia, las
preferencias por el café par</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">ecieron</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
estar relacionadas con factores genéticos (RR 0,42) y ambientales
(RR 0,58). Se </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">observó
</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">una
relación inversa entre el consumo de té y café, mayor en las
mujeres (-0,41) que en los hombres (-0,34). Esta asociación fue
mediada enteramente por el ambiente en los </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">varones</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
y tanto por el ambiente (68,3%) como por los genes (31,7%) en las
hembras. </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">E</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">l
consumo de té y café tiene heredabilidades similares (0,46) en los
hombres, pero el consumo de té se vio influenciado por factores
ambientales comunes, mientras que el consumo de café no (14).</span></span></span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Los
estudios de farmacogenómica, que examinan los efectos de las
variantes en el receptor de adenosina ADORA2A y el comportamiento y
las respuestas relacionados con la cafeína han tenido resultados
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">variados</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.
</span></span></span></span></span></span></span>
</span></p>
<p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">En
un estudio (Sobre 2735 individuos participantes en un estudio de
interacciones gen-dieta y riesgo de infarto de miocardio) dirigido a
examinar si la variabilidad genética </span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">de</span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">
CYP1A2 (-163 A > C) o del receptor de adenosina A2A (ADORA2A 1083
C > T) se asocia con el consumo habitual de cafeína, se observó
que el genotipo ADORA2A, pero no el CYP1A2, se asoció a diferentes
cantidades de ingesta de cafeína.</span></span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">La
probabilidad de tener el genotipo </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;"><em>ADORA2A</em></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><em>
</em></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">1083
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;"><em>TT</em></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><em>
</em></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="font-variant: normal;">disminuye
a medida que aumenta el consumo habitual de cafeína, en comparación
con otros genotipos del mismo receptor (CC + CT). Esta observación
proporciona una base biológica para el comportamiento de consumo de
cafeína y sugiere que las personas con este genotipo pueden ser
menos vulnerables a la dependencia de la cafeína (15). </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>Los
genotipos ADORA2A </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>(</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">rs5751876
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>TT,
</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">rs2298383
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>CC
y </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">rs4822492
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>CC)
se asociaron con aumento de la ansiedad en respuesta a la cafeína en
una población sana </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span lang="es-ES"><span><span><span>sin</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>
un consumo regular excesivo (16).</span></span></span></span></span></span></span></span>.</p><p class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">En
personas que consumen habitualmente poca cafeína se ha señalado la
asociación entre </span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">l</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">a
variante rs5751876 del receptor ADORA2A y el nivel de ansiedad
inducida por cafeína. Un estudio ha investigado si este polimorfismo
de un solo nucleótido (SNP) pudiera relacionarse con la ingesta
habitual de cafeína y si dicha ingesta habitual podría atenuar el
efecto ansiogénico de la cafeína. Para ello se valoraron dos grupos
de participantes, con diferentes niveles de consumo de cafeína, en
forma de grupos paralelos, aleatorizados, doble ciego, que
calificaron la ansiedad, el estado de alerta y el dolor de cabeza
antes y después de 100 mg de cafeína y nuevamente después de otros
150 mg de cafeína, administrados 90 minutos después, o después del
placebo en ambas ocasiones.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;">Los resultados mostraron una mayor susceptibilidad a ansiedad inducida por la cafeína, pero no se relacionó con un menor consumo (incluso este era mayor), el grupo de genotipo rs5751876 TT y una menor respuesta de ansiedad en relación con consumo alto/ medio versus consumo nulo/bajo, independientemente del genotipo. En este estudio, aparte del SNP rs3761422 de ADORA2A, casi completamente vinculado, no sebservó que ningún otro de los ocho SNP de ADORA2A y siete de ADORA1 estudiados estuviera claramente asociado con los efectos de la cafeína sobre ansiedad, estado de alerta o cefalea. La administración de placebo en los participantes con consumo alto o mediano disminuyó el estado de alerta y aumentó el dolor de cabeza. La cafeína no aumentó el estado de alerta en los participantes de con ninguno o bajo consumo.</span></p></div><div style="text-align: left;"><p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">Con
el consumo frecuente, </span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">parece
</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="text-decoration: none;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">desarrollarse
una tolerancia al efecto ansiogénico de la cafeína, incluso en
individuos genéticamente susceptibles, pero no se obtiene ningún
beneficio neto para el estado de alerta, ya que la abstinencia de
cafeína reduce el estado de alerta y el consumo simplemente lo
devuelve a la línea de base (17).</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="line-height: 150%; text-decoration: none;">
<span style="font-family: inherit;"><span face="Arial, sans-serif">El genotipo CC de ADORA2A no se asocia
con una respuesta vasodilatadora cuando se expone a adenosina o a
cafeína (18). </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>La
distribución de distintos genotipos </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span lang="es-ES"><span><span><span>C</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>C
del gen del receptor de adenosina </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span><span>ADORA2A</span></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>
difiere entre adultos sensibles e insensibles a la cafeína. El
g</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span><span>enotipo
</span></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>CC
de </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span><span>ADORA2A</span></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>
determina en qué medida los cambios inducidos por la cafeína en la
actividad eléctrica del cerebro durante el sueño se asemejan a las
alteraciones observadas en pacientes con insomnio. Estos datos
demuestran un papel de los receptores de adenosina A2A para el sueño
en humanos y sugieren que una variación común en </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span><span>ADORA2A</span></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>
contribuye a las respuestas subjetivas y objetivas a la cafeína
durante el sueño (19).</span></span></span></span></span></span></span></span></p></div><div style="text-align: left;"><h3 style="border: none; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; padding: 0cm; text-align: left; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><b>Efectos farmacológicos de la
cafeína</b></span></h3>
<p class="western" style="line-height: 150%;"><span style="font-family: inherit;"><a name="cite_ref-292"></a><a name="cite_ref-AR-Daly_30-02"></a>
<span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">La
cafeína </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">atraviesa</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
la </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">barrera
hematoencefálica </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">y
</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">en
el cerebro </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">actúa</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
como </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">antagonista
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">no
selectivo del </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">receptor
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">de
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">adenosina</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">La
molécula de cafeína es estructuralmente similar a la </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">adenosina,
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">por
lo </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">que</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
se une a los </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">receptores
</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">de
adenosina en la superficie de las células sin activarlos, actuando
como un </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">inhibidor
competitivo</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Las</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
propiedades estimulantes de la cafeína dependen de su capacidad para
reducir la transmisión de adenosina en el cerebro.</span></span></span></span></span></span></span></span></p></div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgkyrf3nWZ_2rFpfB-npeuFOE8w1XrX1lYZKBN-lamBL6NK7eLTzWx78qZPNT1AaQc-cfilZ5PD1dqvv5GrSYmwtw8XsxfqFe0tHO0Q4oIOO9awhxVkjy354iCBaE1Tp4GGtyDDEGYKmOrz/s2008/Cafe%25C3%25ADna%252C_AMPc_y_oxiadenosina+%25281%2529.png" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="942" data-original-width="2008" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgkyrf3nWZ_2rFpfB-npeuFOE8w1XrX1lYZKBN-lamBL6NK7eLTzWx78qZPNT1AaQc-cfilZ5PD1dqvv5GrSYmwtw8XsxfqFe0tHO0Q4oIOO9awhxVkjy354iCBaE1Tp4GGtyDDEGYKmOrz/w640-h300/Cafe%25C3%25ADna%252C_AMPc_y_oxiadenosina+%25281%2529.png" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><p style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">Figura 5</span></span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">:
Estructuras de las moléculas de cafeína, Adenosin monofosfato
cíclico (AMPc) y Adenosina</span></span></p></td></tr></tbody></table><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">Tanto
la cafeína como su principal metabolito, la paraxantina
(</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">1,7-dimetilxantina
o 17X), </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">inhiben
de forma competitiva y no selectiva los receptores de adenosina </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">in
vitro</span></span></span></i></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">.
En un estudio de diseño cruzado, dirigido a valorar la contribución
de la paraxantina a la actividad farmacológica de la cafeína (2 o 4
mg/kg decafeína oral versus placebo o paraxantina oral, </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">a
igual </span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">dosis
que la cafeína, versus placebo, cada uno después de 3 días. de la
abstinencia de metilxantina) se observó que, tanto la cafeína como
la paraxantina aumentaron significativamente la presión arterial
diastólica, los niveles de epinefrina plasmática y los ácidos
grasos libres. La cafeína y la paraxantina produjeron una magnitud
de respuesta similar a 4 mg/kg; sin embargo, la cafeína pareció
producir mayores respuestas que la paraxantina a 2 mg/kg. </span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">C</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span><span style="text-decoration: none;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">afeína
y la paraxantina tienen acciones simpaticomiméticas similares. La
actividad de la paraxantina debe tenerse en cuenta para comprender la
farmacología clínica de la cafeína, en particular con el consumo
crónico y repetitivo de cafeína (20).</span></span></span></span></span></span></span></span></span></p><div><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">L</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">a
cafeína antagoniza los receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3),
de forma no selectiva, que se expresan en los ganglios basales. </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">E</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">stos
receptores aparecen en altas concentraciones en el núcleo accumbens
y gánglios basales en el cuerpo estriado. Est</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">as
áreas</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
forman parte de unas estructuras involucradas en varios aspectos del
control motor y modulan la activación conductual y la toma de
decisiones basadas en el esfuerzo.</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p align="left" class="western" style="border: none; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; padding: 0cm; widows: 2;">
<span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Una
evidencia creciente indica que el efecto estimulante psicomotor de la
cafeína se genera al afectar a un grupo particular de neuronas de
proyección ubicadas en el cuerpo estriado, el área principal de
recepción de los ganglios basales. Estas células expresan altos
niveles de receptores de </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">ADOR</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">A2A,
que están involucrados en varios procesos intracelulares, incluida
la expresión de genes tempranos inmediatos y la regulación de la
fosfoproteína DARPP-32 de 32 kDa regulada por dopamina y AMP
cíclico (21).</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">La
adenosina modula una variedad de funciones fisiológicas a través de
la interacción con los receptores de adenosina A1 y A2, donde los
agonistas median la inhibición y estimulación, respectivamente, de
la adenilato ciclasa. En el sistema cardiovascular, los receptores A2
median la vasodilatación y la reducción de la presión arterial,
mientras que los receptores A1 median la depresión cardíaca</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Los
análogos de adenosina, en particular los compuestos sustituidos con
N6, son más potentes en los receptores A1 que en los receptores A2.
La subregión del receptor de adenosina que interactúa con el
sustituyente N6 es diferente para los receptores A1 y A2,
particularmente con respecto a las interacciones de fenilo,
tolerancia en masa y estereoselectividad</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p align="left" class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; font-weight: normal; letter-spacing: normal; line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;">Las
xantinas son antagonistas clásicos de los receptores de adenosina y
muchas de sus acciones farmacológicas pueden deberse a ello. La
cafeína y la teofilina son antagonistas no selectivas para los
receptores A2. El reemplazo de los grupos metilo de la teofilina con
n-propilo o grupos alquilo más grandes produce xantinas con
selectividad para los receptores A1, particularmente cuando se
combinan con un resto 8-fenilo.</span></span></span></p>
<p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-variant: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Ciertos
análogos de la cafeína en los que el grupo metilo en la posición 1
o 7 se reemplaza con un grupo propargilo o propilo muestran
selectividad por los receptores A2 (22).</span></span></span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>Da
Chang de la Universidad Normal de Hangzhou en China y otros
investigadores escanearon los cerebros de 60 participantes, 30
hombres y mujeres, al inicio del estudio y después de ingerir una
pastilla de cafeína de 200 mg (aproximadamente dos tazas de café).
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span lang="es-ES">El</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
escaneo se realizó en reposo. Para ambas exploraciones, el equipo de
Chang analizó los cambios en los niveles de actividad neuronal de un
momento a otro y buscó correlaciones en la actividad a través y
dentro de las regiones del cerebro para calcular la entropía
cerebral. También midieron los cambios en el flujo sanguíneo
cerebral.</span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>La
cafeína reduce el flujo sanguíneo cerebral, con un
aumento de la entropía cerebral. Sin embargo, e</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>l
aumento de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><span lang="es-ES">entropía</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span> se correlacionó con la reducción del </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><span lang="es-ES">flujo
sanguíneo</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>
solo en </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><span lang="es-ES">algun</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>as
regiones del cerebro. </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>Los
escáneres mostraron que la cafeína aumentaba la entropía cerebral especialmente en la corteza
prefrontal lateral, la DMN (red de modo predeterminado, que involucra
el soñar despierto y la autorreflexión), la corteza visual y la red
motora. Los investigadores relacionaron los efectos beneficiosos
conocidos de la cafeína en la función de atención, vigilancia y
acción/movimiento. Hubo poca correlación local entre el aumento
de la entropía y el flujo sanguíneo cerebral (que fue reducido por
la cafeína), lo que sugiere que los efectos de la cafeína se
debieron a influencias en la función neuronal, más que a cambios
vasculares (23).</span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><b>Otros efectos neurológicos de la cafeína</b> han despertado un gran interés y permanecen en investigación. Como el efecto sobre la vascularización, que puede ser específico de una región y resultado de la distribución espacial de los receptores de adenosina (24). También se baraja la hipotesis de que la cafeína podría estimular la producción de cetonas como combustible alternativo para el cerebro durante la disminución de las concentraciones de glucosa (por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer) (25). Además l<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>a
cafeína puede afectar la calidad del sueño y aumentar el
rendimiento en caso de privación del </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES">mismo</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>.
El EEG </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span><span lang="es-ES">ha
mostrado</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>
que reduce el sueño de ondas lentas, con un aumento de la vigilia y
los despertares de la etapa 1 (26).</span></span></span></span></span></p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; text-align: left; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><b>Propiedades antioxidantes de la cafeína</b></span></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;">Para evaluar si la cafeína <i>per se</i> podría explicar las propiedades antioxidantes del café a corto plazo, se estudiado la capacidad de la ingestión de cafeína pura (5 mg/kg de peso corporal/día en dos dosis diarias durante siete días consecutivos) para mejorar los niveles plasmáticos de seis índices bioquímicos en voluntarios varones sanos (n = 15). Estos índices fueron la capacidad antioxidante total (TAC), glutatión (GSH), glutatión oxidado (GSSG), proporción de GSH a GSSG, hidroperóxidos de lípidos (LOOH) y malondialdehído (MDA). Encontrandose que todos los índices cambiaron significativamente (P <.05 o <.01) de manera favorable, oscilando entre -41% para GSSG y -70% para niveles de LHP, y + 106% para niveles de GSH a + 249% para Relación GSG / GSSG. Los cambios de cualquier índice dado fueron uniformes en todos los sujetos, sin valores atípicos. Concluyendo los autores ensayo que la cafeína tiene propiedades antioxidantes consistentes e inequívocas, sin valores atípicos (27).</span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;">Parece probado por la evidencia acumulada que la cafeína tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, anticolinesterasas y anti-TLR-4 (*).</span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span></span></span></p><blockquote><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>(*) </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>La
activación de los</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>
toll like</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>receptors
</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>(TLR)
(</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>CD284)
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>juega
un papel importante en el inicio de la respuesta inmune innata,
incluso en pacientes críticos no sépticos. El </span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>eritoran,
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>análogo
del </span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>lípido
A</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>,</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>actúa
como antagonista de TLR4 y fue desarrollado </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">(</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2009)
como fármaco contra la </span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>sepsis
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>grave.
Sin embargo, los resultados contra la sepsis fueron algo
decepcionantes y se </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">utilizó
con mejores resultados</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
para tratar ciertos casos de influenza grave. Aunque no es un
antiviral </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>per
se</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>,
podría usarse contra la reacción inmune masiva llamad</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>a
</span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>tormenta
de citocinas, </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>q</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>ue
a menudo ocurre más tarde en la infección y es una de las
principales causas de mortalidad por influenza grave.</span></span></span></span> </span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Una mutación de pérdida de función espontánea en el gen TLR4 inhibe fuertemente la activación microglial y monocítica por el péptido amiloide de Alzheimer agregado, lo que resulta en una liberación significativamente menor de los productos inflamatorios IL-6, TNFalfa y óxido nítrico. El tratamiento de células neuronales primarias murinas con sobrenadante de microglia estimulada por péptido amiloide demuestra que Tlr4 contribuye a la neurotoxicidad microglial inducida por péptido amiloide (28).</span></p></blockquote><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;">En un estudio de 2019 se analizó el potencial antioxidante y antiinflamatorio de la cafeína en un modelo de ratón con neurodegeneración y deterioro sináptico inducidos por inyecciones de LPS (*). También notamos una mayor expresión del receptor 4 tipo toll (TLR4), el factor fosfo-nuclear kappa B (p-NF-kB) y la quinasa n-terminal fosfo-c-Jun (p-JNK) en los cerebros de ratones tratados con LPS, que se redujo significativamente en el grupo tratado conjuntamente con LPS + cafeína.</span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"></span></span></p><blockquote><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: x-small;"><span>(*) </span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>El Lípido A es</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> </span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>un componente lipídico de una</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> </span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>endotoxina</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> </span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>responsable de la toxicidad de las bacterias gramnegativas.</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> </span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Es la más interna de las tres regiones del lipopolisacárido (LPS) </span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>o endotoxina</span></span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.</span></span></span></span></span></span></span></span></blockquote><span style="font-family: inherit;"><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span></span></span></span></span></span></span></span><p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif">Los autores del estudio al que nos referimos concluyen que la cafeína previene el estrés oxidativo inducido por LPS en el cerebro del ratón. Además la cafeína suprime los mediadores y marcadores inflamatorios activados en células gliales, inducidos en el cerebro de ratón por LPS.</span></span></span></span></span><span>También reduce la liberación de citoquinas en cerebro murino, así como la apostosis mitocondrial y la disfunción sináptica inducidas por LPS (29).</span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;">Los estudios en ratas han mostrado que estas propiedades juegan un papel esencial en la respuesta inflamatoria y el comportamiento ansioso inducidos por la privación del sueño.</span></p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; text-align: left; widows: 2;"><b><span style="font-family: inherit;">Relación de los efectos de la cafeína con diversas patologías</span></b></h3><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; text-align: left; widows: 2;"><b><span style="font-family: inherit;">Enfermedad de Alzheimer (EA)</span></b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>En
la fisiopatología de la EA, hay fenómenos como la agregación
extracelular de péptidos β-amiloides (βA) y la proteína tau
hiperfosforilada (ovillos neurofibrilares) pueden ser las causas más
importantes de degeneración neural </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>y
del deficit cognitivo </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>en
la enfermedad (30). </span></span></span></span><span>Además,
la acumulación de datos ha implicado que la señalización de calcio
desregulada puede tener una contribución importante a la muerte de
las células neurales en la EA (31). </span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit;"></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgZFpe_WAll81ebOnnzR3D4Jxc1Vcr9LwzSh36qmWDWOMgFzHozWbUMcHcd0Hht9rKwUtq2OawO5TA65LxonaqYvttUuvCb8IbBBXF4e8X6xZ6U5UH9qEzx7dpOdEqK2AKwM-zNjC2TfUeJ/s696/Amiloidogenesis.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="445" data-original-width="696" height="410" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgZFpe_WAll81ebOnnzR3D4Jxc1Vcr9LwzSh36qmWDWOMgFzHozWbUMcHcd0Hht9rKwUtq2OawO5TA65LxonaqYvttUuvCb8IbBBXF4e8X6xZ6U5UH9qEzx7dpOdEqK2AKwM-zNjC2TfUeJ/w640-h410/Amiloidogenesis.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Figura
</span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">6</span></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>:
Vías amiloidogénicas y no amiloidogénicas del procesamiento de la
proteína precursora de β amiloide (βAPP). Los péptidos Aβ se
derivan del procesamiento de la βAPP a través de la vía
amiloidogénica, implicando el complejo β-secretasa (BACE1) y
γ-secretasa (compuesto de PS1 o PS2, Nicastrina, faringe anterior
defectuosa-1 (APH-1) y presenilina potenciador-2 (PEN-2)). La
producción de Aβ se elimina cuando el βAPP se procesa a través de
la vía no amiloidogénica que implica a los complejos de α-secretasa
y γ-secretasa.</span></span></span></span></div></td></tr></tbody></table><span style="font-family: inherit;">Curiosamente,
la homeostasis del calcio intracelular alterada surge antes que las
anomalías neuropatológicas observadas en la EA (32).</span><p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; orphans: 2; widows: 2;"><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>Varios
sistemas neuronales, incluyendo N-Metl-D-Aspartato (NMDA), adenosina
y rianodina (*), colaboran en el mantenimiento de la concentración
intracelular de calcio en un </span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span lang="es-ES">estrecho</span></span></span></span></span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
rango (33, 34, 35).</span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"></span></p><blockquote><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>(*) Los receptores de rianodina (RyR ) (un diterpenoide venenoso que se encuentra en la planta Ryania speciosa del grupo de las Salicaceae, originalmente usada como insecticida) </span><span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>forman
una clase de </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">canales
de calcio </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>intracelulares
en varias formas de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">tejido
</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>animal
excitable como </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">músculos
</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>y
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">neuronas</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.
Hay tres isoformas principales del receptor de rianodina, que se
encuentran en diferentes tejidos y participan en diferentes vías de
señalización que involucran la liberación de calcio de los
orgánulos intracelulares (RYR1, RYR2 y RYR3). </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Est</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>os
receptores son similares al receptor de trifosfato de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">inositol
(IP3 )</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>,
y estimulados para transportar Ca2+ al citosol, reconociendo Ca2+ en
el</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
lado citosólico,</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
estableciendo un mecanismo de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">retroalimentación
positiva (36).</span></span></span></span></span> </span></blockquote><blockquote><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>Los
receptores </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>RyR3
se expresan ampliamente en los tejidos, pero especialmente en el
cerebro (37). </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>Se
ha demostrado que los niveles de </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>receptores
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>tipo
RyR3 aumentan considerablemente en las </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>células
PC12 que </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>sobreexpresan
la </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>presenilina
1 </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>humana
mutante, y en el tejido cerebral de los ratones knockin que expresan
la presenilina 1 mutante a niveles normales. Ello parece indicar un
papel en la patogenia de enfermedades </span></span></span></span><span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>neurodegenerativas</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>,
como la </span></span></span></span><span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>enfermedad
de Alzheimer (38).</span></span></span></span></span></span></span></blockquote><p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>Por
otra parte, los receptores de NMDA </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span lang="es-ES">y</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
adenosina </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span lang="es-ES">parecen
tener un</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
papel en la fisiopatología y en el tratamiento de la EA. Lo que les
convierte en posibles dianas terapéuticas (39).</span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span><span lang="es-ES">D</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>iferentes
estudios han reportado alteraciones de la expresión y la función de
los Receptores de RyR en cerebros humanos afectados por EA, en
células que expresan mutaciones familiares ligadas a EA, en la
proteína precursora de amiloide β (βAPP) y presenilinas (el núcleo
catalítico en complejos de γ-secretasa que escinden la βAPP,
generando así péptidos β</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>A</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>),
así como en el cerebro de varios modelos de ratones AD transgénicos.
Los datos sug</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>i</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>er</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>en</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
que la expresión de RyR y la alteración func</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>ional</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
están asociadas a la patogénesis de la EA mediante el control de
procesamiento de βAPP y producción de péptido β</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>A;</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>
muerte neuronal; función sináptica y memoria y habilidades de
aprendizaje (40).</span></span></span></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhS3iQDDB75y3b_riIG1cCC1IH989qGXy34TtNEQeXEb1Pwb4jhswdXeB5cZZoonfMGYsD4fp6XaYZV-ezC1XKkfflfqIVlIGoKsBHNqu2_i1D53ij19yYsIm1-EZWwwipjneFOprRdtXAo/s1198/Receptores+RyR.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="769" data-original-width="1198" height="410" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhS3iQDDB75y3b_riIG1cCC1IH989qGXy34TtNEQeXEb1Pwb4jhswdXeB5cZZoonfMGYsD4fp6XaYZV-ezC1XKkfflfqIVlIGoKsBHNqu2_i1D53ij19yYsIm1-EZWwwipjneFOprRdtXAo/w640-h410/Receptores+RyR.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>Figura </span></span><span style="color: black; text-align: left;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">7</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>: Señalización neuronal Ca 2+ . Los aumentos de [Ca 2+ ] i citosólico son el resultado de un influjo a través de canales de Ca 2+ dependientes de voltaje (VGCC), receptores de glutamato ionotrópicos (receptores de ácido N-metil-D-aspártico, NMDAR; y alfa-amino -3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato, AMPAR), y la liberación del RE a través de los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 R) y rianodina (RyR). La compartimentación intraneuronal de Ca 2+ también se mantiene mediante la actividad de las proteínas tampón que se unen al Ca 2+ (p. </span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>e</span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>j., Calbindina y parvalbúmina), y se regula dentro de microdominios de señalización que involucran </span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>a l bomba ATP-</span></span><span face="Arial, sans-serif" style="text-align: left;"><span>Ca 2+ dependiente SERCA (retículo sarco-endoplásmico Ca 2+ ATPasa) acumulando Ca 2+ desde el citosol hacia ER, y el intercambiador sodio-Ca 2+ (Na+/Ca 2+ ), que actúan junto con PMCA (Plasma Membrane Ca 2+ ATPasa) para restaurar [Ca 2+ ] i de nuevo a los niveles de reposo mediante la extrusión de Ca 2+ del citosol al espacio extracelular. Aunque gran parte de la entrada de Ca 2+ en la neurona está mediada predominantemente por los canales de la membrana plasmática, la liberación de Ca 2+ mediada por IP 3 R y / o RyR se puede reclutar posteriormente a través del fenómeno de Ca inducido por Ca 2+Liberación 2+ (CICR), un proceso regenerativo en el que Ca 2+ mejora su propia liberación de IP 3 R y RyR. (40).</span></span></span></td></tr></tbody></table><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #212121;"><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span style="font-size: 12pt;"><br /></span></span></span></span><p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span>Muchos
ca</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span><span lang="es-ES">sos
de enfermedad de Alzheimer hereditaria (EA) de inicio temprano son
causados por mutaciones en el gen de la presenilina-1 (PS1). Las
mutaciones de PS1 pueden perturbar la homeostasis del Ca2</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span><span lang="es-ES">+</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span><span lang="es-ES">
celular y, por lo tanto, hacer que las neuronas sean vulnerables a la
excitotoxicidad y la apoptosis. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span><span lang="es-ES">En
ensayos en ratones</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span><span lang="es-ES"><i>
knock-in</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="BlinkMacSystemFont, apple-system"><span>
mutantes para PS1, las células PC12 mutantes y neuronas primarias
del hipocampo exhiben niveles muy aumentados de receptores de
rianodina (RyR) y una mayor liberación de Ca2+ después de la
estimulación con cafeína. Los análisis de inmunotinción y
co-inmunoprecipitación de marcaje doble indican que PS1 y RyR están
colocalizados e interactúan físicamente (Figura 5)</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>.
El tratamiento con cafeína sensibiliza a las neuronas que expresan
PS1 mutante a la apoptosis inducida por el péptido </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>βA</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>,
vinculado a la patogenia de la EA.</span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhlZpeUFiyeC1Eu3MTRFxG1Er9R1KyUbPAsajXSnBCMuAYMisqvH5WmxhPmtVZRd-DnbsXwRafnlTlF65t9kVnMF8-26_eDOv71GsGPpmuxIM420YwYF5XmyzmXWVnqEycsx0AiGPTIHM1N/s224/gr202.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="186" data-original-width="224" height="332" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhlZpeUFiyeC1Eu3MTRFxG1Er9R1KyUbPAsajXSnBCMuAYMisqvH5WmxhPmtVZRd-DnbsXwRafnlTlF65t9kVnMF8-26_eDOv71GsGPpmuxIM420YwYF5XmyzmXWVnqEycsx0AiGPTIHM1N/w400-h332/gr202.jpg" width="400" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit;"><span>Figura </span><span style="color: black;"><span>8</span></span><span>: Las proteínas PS1 y RyR se colocalizan e interactúan. A , micrografía de escaneo láser confocal que muestra una imagen combinada (anaglifo) de células PC12 marcadas doblemente con anticuerpos PS1 y RyR. Rojo , inmunorreactividad de PS1; verde , inmunorreactividad RyR; amarillo , sitios de colocalización. </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span>Chan S L et al. (38).</span></span></span></span></td></tr></tbody></table><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los niveles de RyR3 aumentan considerablemente en las células PC12 que sobreexpresan la PS1 humana mutante y en el tejido cerebral de los ratones knock-in que expresan la PS1 mutante a niveles normales. Los estudios de imágenes de calcio mostraron que las células PC12 y las neuronas corticales que expresan PS1 mutante exhiben respuestas de calcio aumentadas a la cafeína en comparación con las células que expresan PS1 de tipo salvaje (38).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los mecanismos subyacentes a la disfunción del receptor de rianodina (RyR), asociada con la EA aún no se comprenden bien. Aunque se ha sugerido que los canales RyR2 neuronales experimentan remodelación postraduccional (fosforilación, oxidación y nitrosilación de PKA) en el cerebro de pacientes con EA. Este fenómeno postraduccional se ha reproducido experimentalmente en dos modelos murinos de EA. Los ratones genéticamente modificados en sus receptores RyR2, exhibieron fugas congénitas de CA2+ en el sistema reticulo-endoplasmático (SRE), presentando defectos prematuros y severos en la plasticidad sináptica, así como en el comportamiento y la función cognitiva. Estos datos proporcionan un mecanismo subyacente a los canales RyR2 con fugas, que podrían considerarse como posibles dianas terapéuticas para la EA (41,42).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La evidencia acumulada confirma que la cafeína produce un efecto neuroprotector contra la neurotoxicidad de la proteína βA sobre líneas celulares neuronales. Tanto el bloqueo de los receptores de adenosina y de N-Metl-D-Aspartato (NMDA), como la activación de receptores de rianodina (RyR), pueden contribuir a los efectos neuroprotectores de la cafeína.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los estudios epidemiológicos también confirman la neuroprotección mediada por cafeína y revelan una incidencia de EA inversamente proporcional al consumo de cafeína (43,44). Sin embargo, algunos estudios han comunicado que la administracion aguda de cafeína puede tener un efecto deletéreo sobre sobre el estado neurológico (45). Las inconsistencias en los resultados de estudios sobre los efectos neuroprotectores de la cafeína pueden ser atribuibles a diferencias metodológicas en los ensayos.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los resultados de algunos estudios han mostrado que, diferentes concentraciones de cafeína protegen significativamente las células neuronales contra la neurotoxicidad βA . En dicho estudio se evaluó también la interacción de adenosina, NMDA y dantroleno (antagonista del receptor de rianodina), con los efectos neuroprotectores de la cafeína, con dos concentraciones de la misma (0,6 y 1 mM). La cafeína en todas las concentraciones utilizadas (0,6, 0,8, 0,9, 1 y 3 mM) protegió significativamente a las células neuronales contra la neurotoxicidad Aβ. La adenosina a las concentraciones de 20, 40, 80 y 100 μM disminuyó los efectos neuroprotectores de la cafeína (0,6 y 1 mM) contra la neurotoxicidad Aβ. El NMDA a las concentraciones de 20, 50, 70 y 90 μM bloqueó los efectos neuroprotectores de la cafeína (0,6 y 1 mM). El dantroleno a las concentraciones de 2, 4, 6, 8 y 10 μM disminuyó los efectos neuroprotectores de la cafeína (0,6 mM) y a las concentraciones de 2 y 10 μM impiden la neuroprotección de la cafeína (1 mM) contra la neurotoxicidad Aβ (46).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los RyR se activan mediante concentraciones milimolares de cafeína. Concentraciones de cafeína superiores a 5 mmol/L provocan un aumento pronunciado en la sensibilidad de los RyR al Ca2+, haciendo que las concentraciones basales de Ca2+ se vuelvan activantes. A concentraciones bajas de cafeína milimolar, el receptor se abre de forma cuántica, pero tiene un comportamiento complicado en términos de uso repetido de cafeína o dependencia de las concentraciones de calcio citosólico o luminal.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los estudios en ratas mostraron que estas propiedades juegan un papel esencial en la respuesta inflamatoria y el comportamiento ansioso inducidos por la privación del sueño.</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><b style="color: #222222;">Enfermedad
de Parkinson</b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se ha confirmado repetidamente una relación entre el aumento de la ingesta de cafeína y un menor riesgo de enfermedad de Parkinson (EP).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En modelos animales de EP, inducida por 1‐metil‐4‐fenil 1,2,3,6‐tetrahidropiridina, la cafeína protege las neuronas al bloquear el receptor de adenosina ADORA2A. La cafeína es metabolizada principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2). Se han estudiado los polimorfismos de los genes ADORA2A y CYP1A2 en su asociación con el riesgo de EP y su influencia sobre la asociación cafeína-EP.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Basados en el <i>Parkinson’s Epidemiology and Genetic Associations Studies in the United States</i> (PEGASUS), sobre epidemiología y asociaciones genéticas de EP en EE.UU., que incluyeron cinco estudios de caso-control basados en la población, se genotiparon cuatro polimorfismos de ADORA2A y tres de CYP1A2 en 1325 casos de EP y 1735 controles emparejados por edad y sexo. La información sobre el consumo de cafeína se obtuvo mediante entrevistas estructuradas en persona o telefónicas.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Dos polimorfismos de ADORA2A se asociaron inversamente con el riesgo de EP: rs71651683, una variante de 5 ' (OR alélico ajustado = 0,51, IC del 95% 0,33-0,80, p=0,015 ajustado por permutación) y rs5996696, una variante de la región promotora (La OR, ajustado para genotipos AC y CC, comparados con el genotipo AA salvaje, fueron 0,76 (IC del 95%: 0,57–1,02) y 0,37 (IC del 95%: 0,13–1,01), respectivamente (p ajustada por permutación para la tendencia = 0,04). Los polimorfismos de CYP1A2 no se asociaron con riesgo de EP; sin embargo, la asociación café-PD fue más fuerte entre sujetos homocigotos para el alelo variante rs762551 (interacción p=0.05) o rs2470890 (interacción p=0.04).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En este gran estudio, dos polimorfismos de ADORA2A se asociaron inversamente con el riesgo de EP, pero hubo evidencia débil de interacción con el consumo de café. Por el contrario, la asociación café-PD fue más fuerte entre los metabolizadores lentos de la cafeína que eran portadores homocigotos de los polimorfismos CYP1A2 (47).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se ha demostrado que los niveles de cafeína y nueve de sus metabolitos son significativamente más bajos en las personas con EP, en comparación con las que no la padecen. Este hallazgo no dependió de la ingesta total de cafeína. Aunque ambos grupos tomaron un promedio de aproximadamente 2 tazas de café por día, aquellos con EP tenían un nivel total de cafeína de 24 pmol/10 µL, en comparación con 79 pmol/10 µL para los voluntarios sanos (48)</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Además, hubo una tasa de sensibilidad del 77% y una tasa de especificidad del 74% para la cafeína en muestras de suero, como biomarcador de diagnóstico para la EP. Se ha sugerido que esos hallazgos pueden representar biomarcadores viables para la identificación de la enfermedad de Parkinson temprana.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los investigadores inscribieron a 108 pacientes con EP de leve a moderada pero sin demencia (54% hombres; edad media, 67,1 años) en un hospital de Japón entre diciembre de 2013 y febrero de 2014. El grupo de comparación de edad comprendía 31 adultos sanos (43% hombres ; edad media, 63,3 años). Se utilizó cromatografía líquida y espectrometría de masas para medir los niveles de cafeína y los 11 metabolitos de las muestras de suero sanguíneo de todos los participantes.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los resultados mostraron que los niveles generales de cafeína fueron significativamente más bajos en los pacientes con EP que en aquellos sin EP (p<0,0001). Nueve de los 11 metabolitos de la cafeína también fueron significativamente más bajos para el grupo de EP, incluidos teofilina (p<0,0001), teobromina (p= 0,0004) y paraxantina (p<0,0001) (48).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Algunos investigadores han sugerido que probablemente, las personas con riesgo de EP podrían tener malabsorción de cafeína en intestino delgado. Ello podría plantear el uso de la vía transdérmica, en el caso de valorar una terapia con cafeína. Considerándose que la ingesta alta de cafeína pudiera detener la progresión de la enfermedad (49). </p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Un estudio reciente se centró específicamente en los efectos de la cafeína en individuos con una mutación en el gen de la quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2). El estudio encontró que ese grupo en particular puede beneficiarse de las terapias relacionadas con la cafeína. Se ha demostrado que quienes padecen la enfermedad de Parkinson tienen niveles más bajos de cafeína que quienes no la padecen; los individuos con mutaciones LRRK2 tenían niveles incluso más bajos que los de otros pacientes con enfermedad de Parkinson (50).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Están menos claros los efectos de la cafeína sobre los síntomas motores en pacientes con enfermedad de Parkinson son menos claros. Aunque algunos hallazgos han sugerido que la ingesta de cafeína mejoró la marcha y otras preocupaciones, la cafeína administrada en una dosis equivalente a tres tazas de café al día no logró mejorar los síntomas motores.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Aunque la cafeína puede ayudar en el riesgo y la progresión de la enfermedad de Parkinson, la levodopa sigue siendo recomendada como tratamiento de primera línea para los síntomas motores (51).</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><b>Cefaleas</b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La cafeína ha demostrado su utilidad, sola o asociada a otros fármacos, en el tratamiento del dolor de cabeza. La FDA reconoció la combinación de ácido acetilsalicílico (250 mg), acetaminofén (250 mg) y cafeína (65 mg) como segura y eficaz para tratar los dolores de cabeza agudos, especialmente la migraña, y también fue considerada eficaz por la American Headache Society (Nivel A ). Esta combinación se tolera bien en la cefalea tensional episódica y se considera superior al acetaminofén solo. Todos los componentes de esta combinación se consideran seguros durante la lactancia y se pueden tomar por vía oral para los ataques de migraña aguda (52). </p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Además de las migrañas y los dolores de cabeza de tipo tensional, la cafeína se considera eficaz para otros tipos de dolores de cabeza, como el dolor de cabeza posterior a la punción dural y los dolores de cabeza hipnícos (a los que nos referimos mas adelante), que pueden presentarse con características autonómicas craneales.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los estudios clínicos mostraron que el citrato de cafeína (intravenoso [IV]) podría usarse solo en los ataques de migraña aguda, pero podría ser inferior al sulfato de magnesio (IV) en las migrañas de moderadas a severas. La administración temprana de compuestos de ergotamina/cafeína también puede ser eficaz. Un estudio clínico mostró que suspender la cafeína antes de un ataque de migraña puede aumentar la eficacia del tratamiento agudo.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La <b>cefalea hípnica</b> (CH) es un tipo de cefalea poco frecuente, benigna, descrita por primera vez por Raskin en 1988 (54), que se caracteriza por episodios nocturnos recurrentes que despiertan periódicamente a los pacientes dormidos y se observa predominantemente en mayores de 50 años. Sin embargo, las personas más jóvenes e incluso niños pueden experimentar dolor de cabeza de carácter hípnico. Los ataques suelen durar entre 15 y 180 minutos, pero algunos pacientes informan ataques de dolor de cabeza de hasta 10 horas. Casi todos los pacientes informan actividad motora durante los ataques de dolor de cabeza. Se ha demostrado que la cafeína produce la mejor respuesta terapéutica en el tratamiento agudo (53)</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En 2019 se publicó una revisión que tuvo como objetivo describir las características clínicas de los casos de CH publicados en la literatura desde 1988 a 2018. El estudio se basó en la búsqueda de literatura en las principales bases de datos médicas (LiLacs, SciELO, Bireme, Medline, Embase, Current Contents, Scopus, EBSCO y PubMed) y el análisis de los casos clínicos de CH publicados. El estudio incluyo a 343 adultos (69,0% mujeres y 31,0% hombres) y 5 niños (3 niñas y 2 niños) diagnosticados de CH. La edad promedio para adultos y niños fue, respectivamente, 58.0 ± 13.1 años (rango de 15 a 85 años) y 9 años (rango de 7 a 11 años). El diagnóstico se realizó a 7,6 ± 14,2 años (rango de 0,1 a 39 años) después del inicio de la cefalea. El dolor se presentó durante el sueño nocturno (94,8%), con una duración media de 90 min, de localización bilateral (55,5%), de carácter sordo (74,4%) e intensidad moderada (61,5%). En el 94,5% de los pacientes, el dolor de cabeza se produjo durante 10 o más días al mes (media de 21 días). Las manifestaciones autonómicas ocurrieron en el 7,6% de los pacientes, predominantemente lagrimeo (61,1%) y rinorrea (16,7%) (54)</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La cafeína presentó la mejor respuesta terapéutica en el tratamiento agudo. En profilaxis, el litio, la cafeína y la indometacina fueron fármacos eficaces en el 77,8% de los pacientes. En el 56,7% de los pacientes hubo remisión con tratamiento y en el 72,7% sin recidiva. La CH es una enfermedad rara que generalmente ocurre por primera vez en mujeres mayores, pero puede comenzar en la niñez (54).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los medicamentos para el dolor de cabeza con cafeína, ya sea solos o en combinación, son ampliamente utilizados (Tabla 2). Los médicos deben estar familiarizados con su uso, así como con la química, la farmacología, las fuentes dietéticas y médicas, los beneficios clínicos y los posibles problemas de seguridad de la cafeína.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En una revisión de 2017, en comparación con la medicación analgésica sola, las combinaciones de cafeína con medicamentos analgésicos, incluidos acetaminofén, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno, mostraron una eficacia significativamente mejorada en el tratamiento de pacientes con CTT o migraña, con buena tolerancia en la gran mayoría de los pacientes. Los eventos adversos más comunes fueron nerviosismo (6,5%), náuseas (4,3%), dolor / malestar abdominal (4,1%) y mareos (3,2%). Esta revisión proporciona evidencia de la función de la cafeína como coadyuvante en el tratamiento agudo de la cefalea primaria con otros fármacos de uso común. Dosis de cafeína de 130 mg mejoran la eficacia de los analgésicos en la CTT y las dosis de ≥100 mg mejoran los beneficios en la migraña. Los autores señalan que se necesitan estudios adicionales para evaluar la relación entre la dosis de cafeína y los beneficios clínicos en pacientes con CTT y migraña (55).</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><b style="color: #222222;"><span style="font-family: inherit;">Hemorragia
subaracnoidea y hemorragia intracerebral</span></b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La cafeína es el neuroestimulante central de uso mas extendido en el mundo. Se encuentra en muchos alimentos y bebidas (particularmente en el café, el té y algunos refrescos y estimulantes). También se encuentra en algunos fármacos, asociada otros principios activos, contribuyendo a realzar sus efectos farmacológicos. Es frecuente la automedicación y en muchos casos los consumidores ignoran el contenido de cafeína como ingrediente (tanto en fármacos como en bebidas estimulantes).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En cualquier caso, la principal fuente de cafeína para la población es el café. Por ello la mayoría de los estudios en la literatura médica están dedicados a la relación entre el consumo de café y el riesgo de enfermedad.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Existe una creciente evidencia de que el consumo de café no incrementa el riesgo de de ictus hemorrágico ni de otros eventos cardiovasculares mayores como la isquemia coronaria. Sin embargo, existen datos contradictorios en la literatura. En un estudio de 1990, que examinaba prospectivamente la relación entre el consumo de café y el riesgo de infarto de miocardio (IM) (que necesitó de intervención con by-pass o angioplastia coronaria) y de ictus, en una cohorte de 45.589 hombres de EE.UU. de entre 40 a 75 años, sin historia de enfermedad cardiovascular, se observó que el consumo total de café no se asoció con un aumento del riesgo. Sin embargo se observó un incremento marginalmente significativo del riesgo en pacientes consumidores de café descafeinado. Además no se observó en este estudio un incremento del riesgo en subgrupos de pacientes que tenían un aumento de ingesta de cafeína procedente de otras fuentes. Y, por otra parte, el ajuste realizado por indicadores de riesgo cardiovascular mayores e ingesta de grasas y colesterol en la dieta no supuso una alteración de las asociaciones observadas (56).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En otro sentido, en una cohorte de hombres, inscritos en el Honolulu Heart Program, y seguidos durante un periodo de 25 años para estudio de la incidencia ictus, de los cuales 499 eran hipertensos (con una presión arterial sistólica o diastólica mayor de 140 y 90 mmHg, respectivamente), no fumadores y con edades comprendidas entre 55 y 68 años, se observó una asociación positiva del consumo de café con el aumento de riesgo de ictus isquémico (57).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En un estudio de seguimiento prospectivo de 3.837 pacientes finlandeses seleccionados al azar con DM2, de entre 25 y 74 años, para identificar casos de cardiopatía coronaria (EC), ECVA e ictus, se valoró el consumo de café y otros parámetros al inicio del estudio. Las asociaciones entre el consumo de café al inicio del estudio y el riesgo de mortalidad total, ECV, CC e ictus se analizaron mediante el uso de modelos de riesgos proporcionales de Cox (58).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKNiRKILHPx_Sm0Hm5jqtH-8vwrGvSopIVFz7561FZOKmKVdAjHcNSjqBdQzViwLNkqpdEVRDRT5rSUwCORzZptih2Ux0EgOfsMiAKQKXwd-YDRfDFH4E6V6sjhkLI8bHpp8ztmFx_20lf/s884/Cafe_ECV_CI_Ictus.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="296" data-original-width="884" height="214" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKNiRKILHPx_Sm0Hm5jqtH-8vwrGvSopIVFz7561FZOKmKVdAjHcNSjqBdQzViwLNkqpdEVRDRT5rSUwCORzZptih2Ux0EgOfsMiAKQKXwd-YDRfDFH4E6V6sjhkLI8bHpp8ztmFx_20lf/w640-h214/Cafe_ECV_CI_Ictus.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Tabla</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">3</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>:
HR (IC del 95%) de la mortalidad total, por ECVA, </span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">EC</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">e
ictus</span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>
por volumen de café como variable continua y por diferente volumen
de café (≥3 tazas frente a 0-2 tazas) entre sujetos con DM2 (58).</span></span></span></div></td></tr></tbody></table>Durante el seguimiento promedio de 20,8 años, se registraron 1471 muertes, de las cuales 909 se codificaron como ECVA, 598 como EC y 210 como ictus. Los respectivos cocientes de riesgo multivariados ajustados en los participantes que bebieron 0-2, 3-4, 5-6 y ≥7 tazas de café al día fueron 1,00, 0,77, 0,68 y 0,70 para la mortalidad total (P<0,001 para la tendencia), 1,00 , 0,79, 0,70 y 0,71 para la mortalidad por ECV (P= 0,006 para la tendencia), 1,00, 0,78, 0,70 y 0,63 para la mortalidad por ECC (p= 0,01 para la tendencia) y 1,00, 0,77, 0,64 y 0,90 para la mortalidad por accidente cerebrovascular (p= 0,12 por tendencia).<p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se observó un riesgo reducido de mortalidad total, ECVA y EC entre los pacientes que bebían 2 tazas o más de café al día. Esta asociación fue relativamente fuerte y no se vio afectada por los otros factores modificadores del efecto incluidos en los análisis. Después de ajustar por los otros factores de riesgo potenciales de ECVA, el resultado incluso se volvió algo más fuerte. Sin embargo, esta asociación de riesgo inversa con el consumo de café no pudo demostrarse en relación con el ictus (58).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En un estudio prospectivo realizado sobre una cohorte de hombres fumadores, también en población finlandesa, en este caso reclutada del Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study, se observó una asociación inversa significativa, del consumo de té y café, con el riesgo de ictus isquémico. La comparación entre participantes en el estudio con consumo bajo o no consumidores de estas bebidas y los que consumían 8 o mas tazas de café al día y 2 o mas tazas de té al día, dio como resultado un descenso del riesgo de ictus del 23 y 21 % respectivamente. Esta asociación fue independiente de otros factores de riesgo conocidos (59).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Otro estudio prospectivo, sobre la asociación de consumo de café y riesgo de ictus, se basó en una cohorte de 83.076 mujeres, incluidas en el Nurses` Health Study (NHS), de la que se excluyeron para su análisis participantes con antecedentes de ictus, EC, diabetes o cáncer, así como aquellas de las que no constaba información sobre el consumo de café. El seguimiento se prolongó durante 24 años (desde 1980 a 2004), con valoración del consumo de café a lo largo del tiempo y cada 2 a 4 años. Durante el seguimiento se documentaron 2280 ictus, de los cuales 426 fueron hemorrágicos, 1224 isquémicos y 630 indeterminados (60).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Utilizando un modelo de regresión de Cox, con ajuste por edad, consumo de tabaco, IMC, actividad física, ingesta de alcohol, menopausia, terapia hormonal, consumo de aspirina y factores dietéticos, los riesgos relativos (RR) de ictus, en relación con las diferencias categorías de consumo de café (<1 taza al mes; de 1 al mes a 4 semanales; de 5 a 7 semanales; 2 a 3 diarias; y ≥4 al día), fueron 1, 0.98 (95% CI, 0.84 a 1.15), 0.88 (95% CI, 0.77 a 1.02), 0.81 (95% CI, 0.70 a 0.95) y 0.80 (95% CI, 0.64 a 0.98) (P por tendencia=0.003). Tras un ajuste posterior en función de hipertensión arterial, hipercolesterolemia y DM2 se mantuvo la asociación inversa entre consumo de café y riesgo de ictus.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Por tanto, el consumo prolongado de café, a lo largo de los años, no se asocia con un aumento del riesgo de ictus en mujeres y los datos sugieren que el consumo de café puede generar una modesta reducción del riesgo de ictus. Tampoco se asoció con ictus el consumo de té o refrescos con cafeína. Y el consumo de café descafeinado también se asoció con una tendencia a menor riesgo de Ictus, después de ajuste para el consumo de café con cafeína (60).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La investigación sobre la relación entre los medicamentos que contienen cafeína (MCC) y el riesgo de ictus hemorrágico (IH) es escasa. Un estudio de 2013 evalúa la asociación entre los MCC y el riesgo de ictus hemorrágico.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se trata de un estudio multicéntrico caso-control realizado en Corea del Sur, de 2002 a 2004. Un total de 940 pacientes con IH agudo, de 30 a 84 años, sin antecedentes previos de ictus, 940 comunitarios y 940 controles hospitalarios, pareados por edad y sexo en cada caso. Se registraron todos los fármacos tomados en los 14 días anteriores a la fecha (fecha índice) y la hora del inicio del accidente cerebrovascular (tiempo cero) para los sujetos de casos o el tiempo cero emparejado para los sujetos de control. La exposición a los MCC se definió por el uso de los msmos en la fecha índice antes del inicio o durante los 3 días anteriores. Los RR ajustados y sus intervalos de confianza (IC) del 95% se estimaron mediante regresión logística condicional.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los resultados sugerían que el uso de CCM se asocia con un mayor riesgo de IH, tanto hemorragia subaracnoidea como hemorragia intracerebral. Curiosamente, esta asociación era mas significativa entre los pacientes que no tomaban café habitualmente (61)</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><b style="font-size: 12pt;">Hepatopatía
crónica</b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Una revisión sistemática encontró que los pacientes con enfermedad hepática crónica que consumen café tienen un menor riesgo de progresión a cirrosis, una menor tasa de mortalidad y una menor tasa de desarrollo de carcinoma hepatocelular.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Para examinar la asociación del consumo de café con la enfermedad hepática, se realizó una revisión sistemática de los estudios sobre los efectos del café en las pruebas de laboratorio asociadas al hígado, la hepatitis viral, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la cirrosis y el carcinoma hepatocelular (HCC). El consumo de café se asoció con mejores valores séricos de gamma glutamiltransferasa, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa de manera dependiente de la dosis en personas con riesgo de enfermedad hepática.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En pacientes con enfermedad hepática crónica que consumen café, se observó un menor riesgo de progresión a cirrosis, una tasa de mortalidad más baja en pacientes con cirrosis y una tasa más baja de desarrollo de HCC. En pacientes con hepatitis C crónica, el café se asoció con mejores respuestas virológicas a la terapia antiviral. Además, el consumo de café se relacionó inversamente con la gravedad de la esteatohepatitis en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico. Por tanto, en pacientes con enfermedad hepática crónica, es beneficioso el consumo diario de café (62). </p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Mas recientemente (2017) (63) un metanálisis de 16 estudios, que incluyeron más de 3,000 bebedores de café y 132,000 no consumidores, que tenía como objetivo examinar la asociación entre el café, incluyendo café con cafeína y descafeinado, con el carcinoma hepatocelular (CHC) y evaluar la influencia de la etiología del mismo y de la enfermedad hepática preexistente.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;"></p><div style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjl7WBgg9A2b9r3rOHO-MK6OGQ0iG4z9x10OIHl3W_Xh6XS4ymvHlH31uVXNfceGuTxzZvQIbq92TEL1NDpPokKhp-HKpiFmle4dWh0tAEBgrIACh4FNgBOXDiJfeheCy8b_7vpNUSYtdMn/s1280/bmjopen-2017-May-7-5--F3.large.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em;"><img border="0" data-original-height="996" data-original-width="1280" height="311" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjl7WBgg9A2b9r3rOHO-MK6OGQ0iG4z9x10OIHl3W_Xh6XS4ymvHlH31uVXNfceGuTxzZvQIbq92TEL1NDpPokKhp-HKpiFmle4dWh0tAEBgrIACh4FNgBOXDiJfeheCy8b_7vpNUSYtdMn/w400-h311/bmjopen-2017-May-7-5--F3.large.jpg" width="400" /></a></div><p></p><span style="font-size: x-small;"><div style="text-align: center;">Figura 9. Resultados de un metanálisis de dosis-respuesta cúbica</div><div style="text-align: center;"> spline de la asociación entre café y carcinoma hepatocelular.</div><div style="text-align: center;">RR combinados para diferentes niveles de consumo de hasta cinco</div><div style="text-align: center;"> tazas por día (63).</div></span><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Además, los investigadores encontraron que el consumo de café también se asoció con una reducción del 27% en la probabilidad de desarrollar fibrosis hepática avanzada, en comparación con la de los no bebedores de café (63).<br />El estudio concluyó que los bebedores de café tenían un 39% menos de probabilidades de desarrollar cirrosis. Además hubo evidencia de un efecto dosis-respuesta: los consumidores de dos o más tazas diarias tuvieron una reducción del 47% en el riesgo de cirrosis, en comparación con los no bebedores, mientras que un consumo más modesto se asoció con una reducción del 34%. independientemente de la etapa de la enfermedad hepática del paciente o la presencia o ausencia de alto consumo de alcohol, tabaquismo, obesidad, diabetes tipo 2 o infección por hepatitis B o C.</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><b style="font-size: 12pt;">Arritmia
cardiaca</b></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Hay muchos factores conocidos relacionados con con aumento del riesgo de fibrilación auricular (FA), entre los que se encuentran la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus, la insuficiencia cardíaca, la obesidad, hipertiroidismo o la cardiopatía isquémica. Sin embargo hay pocos datos sobre la influencia de los hábitos alimentarios sobre el riesgo de desarrollar FA.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">El café es una infusión de consumo muy frecuente en occidente, que contiene cafeína, polifenoles y terpenos, sustancias que han demostrado influencia sobre la patología cardiovascular (64). Entre sus efectos fisiológicos conocidos están la liberación de adrenalina, noradrenalina y renina (65). Además aumenta la sensibilidad del miocardio a Ca++ (66,67), lo que puede influir sobre el ritmo cardiaco.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Algunos estudios realizados a cerca de la relación del consumo de café con el riesgo de FA han arrojado resultados contradictorios y poco significativos (68,69).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">La revisión de los efectos cardiovasculares en pacientes aquejados de diferentes patologías cardiacas (hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria, alteraciones del ritmo e insuficiencia cardíaca) ha mostrado que la ingesta moderada de té o café no parece tener un efecto deletéreo sobre estas patologías e incluso puede ser beneficiosa en algunos casos, incluido la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca y las arritmias (70).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En 2019 se publicó un estudio prospectivo realizado en EEUU, en 18960 hombres, con una edad media de 66,1 años, participantes en el Physicians Health Study. Se evaluó el consumo de café mediante cuestionarios de frecuencia alimentaria autoinformados. La incidencia de FA se valoró mediante cuestionarios anuales, que fueron validados mediante revisión de historias clinicas en una submuestra de los pacientes (71).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Durante un seguimiento medio de 9 años se detectó aparición de 2098 nuevos casos de FA. Las relaciones de riesgo (95% IC) de FA fueron 1.0 (referencia), 0.85 (0.71‐1.02), 1.07 (0.88‐1.30), 0.93 (0.74‐1.17), 0.85 (0.74‐0.98), 0.86 (0.76‐0.97), y 0.96 (0.80‐1.14), para un consumo de café variable: consumo raro o ninguno, ≤1 taza/semana, de 2 to 4 tazas/semana, 5 to 6 tazas/semana, 1 taza/día, de 2 a 3 tazas/día and 4 o mas tazas/día, respectivamente. Resultados ajustados por edad, tabaquismo, consumo de alcohol y ejercicio físico. Los resultados de este estudio sugieren menor riesgo de FA entre aquellos hombres que consumieron entre 1 y 3 tazas de café al día (71).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">El consumo diario moderado de café no tuvo un efecto adverso aparente para desencadenar arritmias cardíacas incidentes, e incluso se relacionó con una caída pequeña pero estadísticamente significativa de las arritmias en un análisis de datos recopilados prospectivamente de casi 300,000 residentes del Reino Unido. Dada la inconsistencia de los resultados de muchos de los estudios antes citados, este estudio de 2020 se planteó como objetivo investigar la asociación entre el consumo habitual de cafeína y el riesgo de arritmia en un gran estudio prospectivo de cohorte basado en la población (72).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se valoró la información disponible, en relación al consumo de café con diferentes variables relevantes, a partir de los datos procedentes de UK Biobank, para 357.022 participantes con una edad media de 56,83 años y un 53,5 % de mujeres. Se realizó un análisis de regresión de riesgo (Cox multivariante), para probar la asociación entre consumo de café y el riesgo de arritmias.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Durante 5,25 ± 2,1 años, se diagnosticaron 8.159 arritmias incidentes (6.999 fibrilación o flutter auricular, 890 taquicardias supraventriculares, 459 taquicardias ventricularer, 385 complejo ventricular prematuro). En comparación con el no consumo, el consumo de café de 1-2, 3-4, 5 o más tazas al día se asoció con un riesgo significativamente menor de arritmia (HR 0,90, p <0,0001; HR 0,86, p <0,0001; HR 0,85 p = 0,0005 ; HR 0.88, P = 0.05, respectivamente, Figura XX). Cada taza de café diaria adicional se asoció con un 4% menos de incidencia de arritmia (HR 0,96, IC 0,941-0,98, p <0,0001). Se observó una reducción en la incidencia de arritmias para cada subtipo, excepto para los complejos ventriculares prematuros, que no alcanzaron significación estadística. La relación se mantuvo para las personas que informaron haber bebido hasta cinco o seis tazas de café al día (72).</p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhAXjd_-scIwzHRpAul1P-GHmA7Q2Lay-tZ9gB8ajkDpsxjRmC_QquHKU9hEF1QX3WMVGNxCXptCqKvi4BJ8AEsId1Yf6ytuFSWrpMwzwYb0PgZfFXcpevE9YJ194ZFIqH8bbncA1Ls8BUs/s1097/Cafe_arritmias.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="740" data-original-width="1097" height="270" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhAXjd_-scIwzHRpAul1P-GHmA7Q2Lay-tZ9gB8ajkDpsxjRmC_QquHKU9hEF1QX3WMVGNxCXptCqKvi4BJ8AEsId1Yf6ytuFSWrpMwzwYb0PgZfFXcpevE9YJ194ZFIqH8bbncA1Ls8BUs/w400-h270/Cafe_arritmias.JPG" width="400" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><p style="border: none; line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; padding: 0cm;">
<span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">Figura
</span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;"><span lang="es-ES">9</span></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;">:
Incidencia de arritmia en relación al consuno habitual de café (72)</span></span></span></p></td></tr></tbody></table><p></p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Los autores concluyen que el consumo regular de café se asocia con un riesgo significativamente menor de arritmias (72).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Kim EJ, Nah G, Vittinghoff E, Delling FB, Marcus GM. Is drinking coffe associated with an increased risk of arrhythmia? Heart Rhythm Society (HRS) 2020: Póster D-PO01-032.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Estos resultados se suman a una base sustancial de evidencia existente que documenta la seguridad del consumo moderado y habitual de café cuando se trata de ritmos cardíacos</p><h3 style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm; text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><b>Enfermedad
renal crónica </b></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><b>(ERC)</b></span></span></span></span></h3><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Con el objetivo de aclarar la asociación de consumo de cafeína y mortalidad en pacientes con ERC y, dada la escasez de datos relevantes a respecto en la literatura, se realizó un gran estudio observacional en el que se analizaron los datos de 4863 adultos estadounidenses, no institucionalizados con ERC (definida por una tasa de filtración glomerular (eGFR) de 15 a 60 mL/min/1,73 m² y/o un cociente albumina/creatinina>30 mg/g) dentro de un estudio nacional, utilizando el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2010 (73). </p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">En este grupo el consumo de cafeína se evaluó mediante encuestas dietéticas en las 24 h anteriores y se evaluó la mortalidad por todas las causas, cardiovascular y por cáncer, hasta el 31 de diciembre de 2011. También se realizó un análisis del consumo de cafeína según su origen (café, té y refrescos). Los cuartiles de consumo de cafeína fueron <28,2 mg/día (Q1), 28,2-103,0 (Q2), 103,01-213,5 (Q3) y >213,5 (Q4).</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Se ha observado un asociación inversa entre la cafeína y mortalidad por todas las causas entre los participantes con ERC. No detectamos una asociación significativa entre el consumo de cafeína y la mortalidad cardiovascular o por cáncer. No hubo interacciones significativas entre los cuartiles de consumo de cafeína y las etapas de la ERC o las categorías de relación albúmina/creatinina en orina con respecto a la mortalidad por todas las causas. En consecuencia, el consumo de cafeína parece ser seguro en diferentes etapas de la enfermedad renal.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">El equipo de investigación también encontró una relación inversa inesperada entre el consumo de cafeína a través de refrescos y la mortalidad por todas las causas en pacientes con ERC.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Teniendo en cuenta el contenido medio de cafeína por unidad de bebida con cafeína, incluso pequeñas cantidades de bebidas de consumo común pueden conferir un efecto protector con respecto a mortalidad por todas las causas en pacientes con ERC, concluyen los investigadores. El mecanismo que confiere el efecto protector del consumo de cafeína es incierto.</p><p align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0.5cm;">Es posible que el mismo mecanismo que justifica la relación inversa entre el consumo de café y la mortalidad reportada en la población general también exista con la cafeína en pacientes con ERC (73). </p></div></div><div><div><br /></div><div><span style="font-family: inherit;">REFERENCIAS:</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div><ol><li><a href="https://www.ocu.org/alimentacion/cafe/calculadora/cafeina"><span style="font-family: inherit;">https://www.ocu.org/alimentacion/cafe/calculadora/cafeina</span></a></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Adan A, Prat G, Fabbri M, Sànchez-Turet M (2008-10). </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="background: rgb(255, 255, 255);">Early effects of caffeinated and decaffeinated coffee on subjective state and gender differences.</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> 2008-10; 32(7):1698-1703.</span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorption and Subjective Effects of Caffeine from Coffee, Cola and Capsules. </span><span><span style="color: black;"><span><span style="font-size: small;"><span><i><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Pharmacol Biochem Behavior</span></span></span></i></span></span></span></span><span style="color: black;"><span><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"> 1997; </span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span style="color: navy;">58(3</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="color: black;"><span><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">):</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">721-726.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="font-family: inherit; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Newton R, Broughton LJ, Lind MJ, Morrison PJ, Rogers HJ, Bradbrook, ID. Plasma and salivary pharmacokinetics of caffeine in man. </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>European Journal of Clinical Pharmacology</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span> 1981; 21(1):45-52.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #231f20;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Begas E, </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Kouvaras E, Tsakalof A, Papakosta S, Asprodini EK. </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #231f20;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>In vivo</i> evaluation of CYP1A2, CYP2A6, NAT-2 and xanthine </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span face="Arial, sans-serif"><span>oxidase activities in a Greek population sample by the RP-HPLC monitoring of caffeine metabolic ratios. </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #231f20;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Biomed. Chromatogr</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #231f20;"><span face="Arial, sans-serif"><span>. 2007; 21:190–200</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>.</span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Kot M</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif">Daniel WA. Caffeine as a marker substrate for testing cytochrome P450 activity in human and rat. </span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Pharmacol Rep</i></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2008; 60(6):789-97.</span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Kot M</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span></span><span face="Arial, sans-serif">Daniel WA. The relative contribution of human cytochrome P450 isoforms to the four caffeine oxidation pathways: an in vitro comparative study with cDNA-expressed P450s including CYP2C isoforms. </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Biochem Pharmacol</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, 2008; 76(4):543-51.</span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Faber MS</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Fuhr U.</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span> Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Clin Pharmacol Ther</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>, </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2004; 76(2):178-84.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Ghotbi R</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Christensen M</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Roh HK</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Ingelman-Sundberg M</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Aklillu E</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Bertilsson L.</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"> Comparisons of CYP1A2 genetic polymorphisms, enzyme activity and the genotype-phenotype relationship in Swedes and Koreans. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><i>Eur J Clin Pharmacol</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"> </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2007; 63(6):537-46.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Djordjevic N</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Ghotbi R</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Jankovic S</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Aklillu E.</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"> Induction of CYP1A2 by heavy coffee consumption is associated with the CYP1A2 -163C>A polymorphism. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><i>Eur J Clin Pharmacol</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i> 2010</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>; 66(7):697-703</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Aklillu E</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Carrillo JA</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Makonnen E</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Hellman K, Pitarque M</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">Bertilsson L</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">, </span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span>Ingelman-Sundberg</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"> M. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"><i>Mol Pharmacol</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES"> </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2003; 64(3):659-669.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;">Popa KN, Chait LD, Johansson CE. Reinforcing and subjective effects of caffeine in normal human volunteers. <i>Psychopharmacology</i> 1989; 98:81–88.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;">Evans SM, Griffiths RR. Dose-related caffeine discrimination in normal volunteers: individual differences in subjective and self-reported cues. <i>Behav Pharmacol</i> 1991; 2:345–356.</span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;">Luciano M</span></span><span style="color: black;">, </span><span style="color: black;">Kirk KM</span><span style="color: black;">, </span><span style="color: black;">Heath AC</span><span style="color: black;">, </span><span style="color: black;">Martin NG. The genetics of tea and coffee drinking and preference for source of caffeine in a large community sample of Australian twins. </span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>Addiction</i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>.</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"> 2005; 100(10):1510-1517.</span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: #222222;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Cornelis MC</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>, </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">El-Sohemy A</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>, </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">Campos H.</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span> </span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>Genetic polymorphism of the adenosine A2A receptor is associated with habitual caffeine consumption.</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span> Am J Clin Nutr 2007</span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>; 86(1):240-244.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;">Childs E, Hohoff C, Deckert J, Xu K, Badner J, De Wit H. Association between ADORA2A and DRD2 Polymorphisms and Caffeine-Induced Anxiety. <i>Neuropsychopharmacology</i> 2008; 33:2791–2800.</span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Rogers PJ</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Hohoff C</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Heatherley SV</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Mullings EL</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Maxfield PJ</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Evershed RP</span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">Deckert J, </span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;">Nutt DJ.</span></span><span style="color: black;">Association of the Anxiogenic and Alerting Effects of Caffeine with </span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>ADORA2A </i></span></span></span></span><span style="color: black;">and </span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>ADORA1 </i></span></span></span></span><span style="color: black;">Polymorphisms and Habitual Level of Caffeine Consumption. </span><span style="color: black;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>Neuropsychopharmacology</i></span></span></span></span></span><span style="color: black;"> 2010; </span><span style="color: black;">35:1973–1983.</span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="color: black;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>Riksen N P, Franke B, van den Broek P, Smits P, Rongen GA.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span> </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span>The 1976C>T polymorphism in the adenosine A2A receptor gene does not affect the vasodilator response to adenosine in humans </span></span></span></span></span></span></span></span><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span style="font-style: normal;"><span><span>in vivo. </span></span></span></span></span></span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span><span>Pharmacogenetics and Genomics</span></span></i></span></span></span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span style="font-style: normal;"><span><span> </span></span></span></span></span></span></span></span></em><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><em>2007; 17(7):551-554.</em></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;">Rétey JV, Adam M, Khatami R,Luhmann UFO, Jung HH, Berger W, Landolt H-P. A Genetic Variation in the Adenosine A2A Receptor Gene (ADORA2A) Contributes to Individual Sensitivity to Caffeine Effects on Sleep. <i>Clin Pharmacol Ther </i>2007; 81(5):692-698<i>. </i></span></li><li><span style="font-family: inherit;">Benowitz NL, Jacob P, Mayan H, Denaro C. Sympathomimetic effects of paraxanthine and caffeine in humans. <em>Clin Pharmacol Ther.</em> 1995; 58(6):684-91.</span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;">Fisone G, Borgkvist A, Usiello A. Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action. </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i>Cell Mol Life Sci</i></span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"> 2004; </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;">61</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;">: 857-72.</span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122; font-family: inherit;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>Daly JW, Jacobson KA, Ukena D. Adenosine receptors: development of selective agonists and antagonists. </span></span></span></span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><i><span>Prog Clin Biol Res. </span></i></span></span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span>1987; 230(1):41-63.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span style="font-family: inherit;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>Chang D, Song D, Zhang J, </span></span></span><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>Shang Y, Ge Q, Wang Z </span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>. </span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>Caffeine Caused a Widespread Increase of Resting Brain Entropy. </span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><i>Sci Rep </i>2018; </span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span>8:2700-2707.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;">Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. The effect of black tea and caffeine on regional cerebral blood flow measured with arterial spin labeling. <i>J Cereb Blood Flow Metab</i>. 2013; 33(6):963-8.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;">Vandenberghe C, St-Pierre V, Courchesne-Loyer A, Hennebelle M, Castellano CA, Cunnane SC Caffeine intake increases plasma ketones: an acute metabolic study in humans. <i>Can J Physiol Pharmacol</i>. 2017; 95(4):455-458.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #202122;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span>Clark I, Landolt HP. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. </span></span></span><span style="border: none; color: black; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span><i>Sleep Med Rev.</i></span></span></span><span style="color: black;"><span><u><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"> </span></u></span></span><span style="color: black;"><span>2017; </span></span><span style="color: black;"><span><u><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">31</span></u></span></span><span style="color: black;"><span>:70–8.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><span><span style="font-family: inherit;">Metro D., Cernaro V., Santoro D., Papa M., Buemi M., Benvenga S., Manasseri L. Beneficial effects of oral pure caffeine on oxidative stress.<i> J. Clin. Transl. Endocrinol</i>. 2017;10:22–27.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Walter S</span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><b>, </b></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Letiembre M</span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Liu Y</span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>et al..</span></span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>Role of the toll-like receptor 4 in neuroinflammation in Alzheimer's disease. </span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><i><span>Int J Exp Cell Physiol Biochem Pharm</span></i></span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>2007;</span></span></span></span></span></span><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span> 20(6):</span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span lang="zxx"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>947-956.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;">Badshah H, Ikram M, Ali W, Ahmad A, Hahm JR, Kim MO. Caffeine May Abrogate LPS-Induced Oxidative Stress and Neuroinflammation by Regulating Nrf2/TLR4 in Adult Mouse Brains. <i>Biomolecules</i>. 2019; 9(11):719-731.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;">Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of alzheimer's disease at 25 years. <i>EMBO Mol Med</i>. 2016; 8(6): 595–608.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span><span>Popugaeva E, Pchitskaya E, Bezprozvanny I. Dysregulation of neuronal calcium homeostasis in alzheimer's disease - a therapeutic opportunity? </span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span><span><i>Biochem Biophys Res Commun</i></span></span></span></span><span><span><span> 2017; 483(4):998–1004.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><span><span><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="apple-system, BlinkMacSystemFont"><span><span><span><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span>Chui DH, Tanahashi H, Ozawa K, Ikeda S, Checler F, Ueda O. et al. Transgenic mice with alzheimer presenilin 1 mutations show accelerated neurodegeneration without amyloid plaque formation</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span>. </span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span><i>Nat Med</i></span></span></span></span><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span>.</span></span></span><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span>1999; </span></span></span><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span><u><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">5</span></u></span></span></span><span><span face="Open Sans, Myriad Pro, Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif"><span>(5):560–4.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;">Gomes CV, Kaster MP, Tome AR, Agostinho PM, Cunha RA. Adenosine receptors and brain diseases: Neuroprotection and neurodegeneration.Biochim Biophys Acta 2011; 1808(5):1380–99.</span></li><li><span style="font-family: inherit;">Rozov A, Burnashev N. Fast interaction between ampa and nmda receptors by intracellular calcium. <i>Cell Calcium</i> 2016;60(6):407–14.</span></li><li><span style="font-family: inherit;">Yamazawa T, Murayama T, Oyamada H, Suzuki J, Kurebayashi N, Kanemaru K. et al. Correlation of molecular dynamics analysis and calcium signaling in mutant ryanodine receptors. <i>Biophys J</i> 2016; 110(3):263a.</span></li><li><div><span><span><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Santulli G, Marks AR. Essential Roles of Intracellular Calcium Release Channels in Muscle, Brain, Metabolism, and Aging. </span></span></span></span><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Current Molecular Pharmacology, </i></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span>2015; 8(2):206–22.</span></span></span></span></span></span></span></div></li><li><div><span><span><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span>Zucchi R, Ronca-Testoni S. The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs and disease states. </span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span><i>Pharmacological Reviews,</i></span></span></span></span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span> 1997; 49(1):1–51.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></div></li><li><div><span><span><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #222222;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span style="color: black; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>Chan S L</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>, </span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>Mayne M</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>Holden C P</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>, </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>Geiger J D</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span>,</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span> Mattson M P.</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span> Presenilin-1 mutations increase levels of ryanodine receptors and calcium release in PC12 cells and cortical neurons. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><i><span>J Biol Chem</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span> 2000; 275(24):18195-200</span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Danysz W, Parsons CG. Alzheimer's disease, beta-amyloid, glutamate, nmda receptors and memantine--searching for the connections. <i>Br J Pharmacol</i> 2012; 167(2):324–52.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"><span face="Arial, sans-serif">Del Prete </span></span></span><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">D</span></span></span></span></span><span><span face="Arial, sans-serif"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">, </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">Checler </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">F</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">, Mounia Chami </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">M. </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">Ryanodine receptors: physiological function and deregulation in Alzheimer disease. </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><i><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">Mol Neurodegeneration</span></i></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;"> </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">2014; </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">9:21-</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">36</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial;">.</span></span></span></span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Lacampagne A, Liu X, Reiken S, Bussiere R, Meli AC, Lauritzen I, et al. Post-translational remodeling of ryanodine receptor induces calcium leak leading to alzheimer's disease-like pathologies and cognitive deficits. Acta Neuropathol 2017. <i>Acta Neuropathologica</i> 2017; 134(5):749-767.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span><span>Bussiere R</span></span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, Lacampagne A, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Reiken S</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Liu X</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Scheuerman V</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Zalk R</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Martin C</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Checler F</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Marks AR</span></span></span><span style="color: black;"><span><span>, </span></span></span><span style="color: black;"><span><span>Chami M. Post-translational remodeling of ryanodine receptor induces calcium leak leading to Alzheimer's disease-like pathologies and cognitive deficits. </span></span></span><span style="color: black;"><span><span><i>J Biol Chem</i></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span><span>, 2017; 292(24):10153-10168.</span></span></span></span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Pérez A, Li T, Hernandez S, Zhang R, Cao C. The rationale of using coffee and melatonin as an alternative treatment for alzheimer’s disease. <i>J Alzheimer Dis Parkinsonism</i>. 2016; 6: 205.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Maia L, de Mendonca A. Does caffeine intake protect from alzheimer's disease? <i>Eur J Neurol</i>. 2002; 9(4):377–82.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">de Mendonça A, Sebastião AM, Ribeiro JA. Adenosine: Does it have a neuroprotective role after all? <i>Brain Res Rev</i>. 2000; 33(2):258–74.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Keshavarz M, Farrokhi MR, Amiri A. Caffeine Neuroprotective Mechanism Against β-Amyloid Neurotoxicity in SHSY5Y Cell Line: Involvement of Adenosine, Ryanodine, and N-Methyl-D-Aspartate Receptors. <i>Advan Pharm Bull</i>, 2017; 7(4):579-584.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Popat R A, Van Den Eeden S K, Tanner CM, et al.. Coffee, ADORA2A, and CYP1A2: the caffeine connection in Parkinson’s disease. <i>Eur J Neurol</i> 2011; 18(5): 759-765.<br /></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Fujimaki M, Saiki S, Li Y, et al.. Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease. <i>Neurology</i> 2018; 90(5):e1-e8.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Deborah Brauser. Low Levels of Caffeine, Metabolites May Identify Early Parkinson's Disease -<i>Medscape</i>- 5 Jan 05, 2018.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Crotty GF, Maciuca R, Macklin EA, et al. Association of caffeine and related analytes with resistance to Parkinson disease among LRRK2 mutation carriers. A metabolomic study. <i>Neurology</i> 2020; 95(24):e3428-e3437.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Hong CT, Chan L, Bai C-H. The Effect of Caffeine on the Risk and Progression of Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis. <i>Nutrients</i> 2020; 12(6), 1860.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Altabakhi IW, Anderson J, Zito PM. Acetaminophen/Aspirin/Caffeine. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; September 29, 2020.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Raskin NH. The hypnic Headache syndrome. <i>Headache</i>. 1988; 28:534-536.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Pereira Silva-Néto R, Mesquita Sousa Santos PE , Prieto Peres MF. Hypnic headache: A review of 348 cases published from 1988 to 2018. <i>J Neurol Sci</i>. 2019; 401:103-109.<br /></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Lipton RB, Diener HC , Robbins MS , Garas SY, Patel K. Caffeine in the management of patients with headache. <i>J Headache Pain</i>. 2017; 18(1):107-117.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Grobbee DE, Rimm EB, Giovannucci E, Colditz G, Stampfer M, Willett W. Coffee, caffeine, and cardiovascular disease in men. <i>N Engl J Med</i>. 1990; 323:1026–1032.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Hakim AA, Ross GW, Curb JD, Rodriguez BL, Burchfiel CM, Sharp DS, et al.. Coffee consumption in hypertensive men in older middle-age and the risk of stroke: the Honolulu Heart Program.<i> J Clin Epidemiol</i>. 1998; 51:487–494.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Bidel S, Hu G, Qiao Q, Jousilahti P, Antikainen R, Tuomilehto J. Coffee consumption and risk of total and cardiovascular mortality among patients with type 2 diabetes. <i>Diabetologia</i>. 2006; 49:2618–2626.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Larsson SC, Männistö S, Virtanen MJ, Kontto J, Albanes D, Virtamo J. Coffee and tea consumption and risk of stroke subtypes in male smokers. <i>Stroke</i>. 2008; 39:1681–1687.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Lopez-Garcia E, Rodriguez-Artalejo F, Rexrode KM, Logroscino G, Hu FB, van Dam RM. Coffee consumption and risk of stroke in women. <i>Circulation</i>. 2009; 119:1116–1123.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Lee SM, Choi NK, Lee BC, Cho KH, Yoon BW, Park BJ. Caffeine-containing medicines increase the risk of hemorrhagic stroke. <i>Stroke</i>. 2013; 44(8):2139-43.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Saab S, Mallam D, Cox GA, Tong MJ. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. <i>Liver Int,</i> 2014; 34(4):495-504.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Kennedy OJ, Roderick P, Buchanan R, et al.. Coffee, including caffeinated and decaffeinated coffee, and the risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and dose–response meta-analysis <i>BMJ Open</i> 2017; 7:e013739. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013739.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Bonita JS, Mandarano M, Shuta D, Vinson J. Coffee and cardiovascular disease: in vitro, cellular, animal, and human studies. <i>Pharmacol Res</i>. 2007; 55:187–198.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"> Robertson D, Frölich JC, Carr RK, Watson JT, Hollifield JW, Shand DG, Oates JA. Effects of caffeine on plasma renin activity, catecholamines and blood pressure. <i>N Engl J Med</i>. 1978; 298:181–186.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Wendt IR, Stephenson DG. Effects of caffeine on Ca‐activated force production in skinned cardiac and skeletal muscle fibres of the rat. <i>Pflugers Arch</i>. 1983; 398:210–216.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Kong H, Jones PP, Koop A, Zhang L, Duff HJ, Wayne Chen SR. Caffeine induces Ca2+ release by reducing the threshold for luminal Ca2+ activation of the ryanodine receptor.<i> Biochem J</i>. 2008; 414:441–452.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Conen D, Chiuve SE, Everett BM, Zhang SM, Buring JE, Albert CM. Caffeine consumption and incident atrial fibrillation in women. <i>Am J Clin Nutr</i>. 2010; 92:509–514.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Larsson SC, Drca N, Jensen‐Urstad M, Wolk A. Coffee consumption is not associated with increased risk of atrial fibrillation: results from two prospective cohorts and a meta‐analysis. <i>BMC Med</i>. 2015; 13:207.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Voskoboinik A, Koh Y, Kistler PM. Cardiovascular effects of caffeinated beverages. <i>Trends Cardiovasc Med</i>, 2019; 29(6):345-350.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Bodar V, Chen J, Gaziano JM, Albert C, Djoussé L. Coffee Consumption and Risk of Atrial Fibrillation in the Physicians’ Health Study. <i>J Am Heart Assoc</i> 2019; 8(15):e011346.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Kim EJ, Nah G, Vittinghoff E, Delling FB, Marcus GM. Is drinking coffe associated with an increased risk of arrhythmia? <i>Heart Rhythm Society (HRS)</i> 2020: Póster D-PO01-032.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Vieira MB, Magriço R, Dias CV, Leitão L, Neves JS. Caffeine consumption and mortality in chronic kidney disease: a nationally representative analysis. <i>Nephrol Dial Transplant</i> 2019; 34(6):974–980.</span></div></li></ol></div></div>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-55249619030967929552021-02-20T09:56:00.009+01:002021-02-20T10:20:14.385+01:00Té, Café y Diabetes<p><span face="Arial, sans-serif"><span>Hace
unos años (2015)</span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>abordé
en este mismo blog el tema de las <a href="http://diabeteseducacion.blogspot.com/2015/02/terapias-alternativas-en-la-diabetes.html" target="_blank">terapias alternativas en diabetes mellitus</a>. El estímulo para hacerlo provenía del interés que los
pacientes muestran en las consultas por este tipo de terapias </span></span><span face="Arial, sans-serif"><span>(1). </span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Existen
numerosos productos, </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">considerados
como posibles tratamientos </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>alternativo</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>s</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>o
complementarios, </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>a
las terapias </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>farmacológicas
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>aprobadas
de la medicina científico-natural </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>que,
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>presuntamente,
</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>p</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span><span lang="es-ES">odría</span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>n
ser </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>útiles
en el tratamiento de la </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>diabetes
mellitus tipo 2 (DM2)</span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>. </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>En
ese artículo dediqué sendos apartados al té verde y al café. </span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Dos
infusiones populares, sobre los que se han considerado determinados
efectos beneficiosos en medicina y, concretamente, en relación con
la DM2.</span></span></span></span></p><p><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span>Nuevos datos aportados en la literatura médica en los últimos tiempos me han hecho retomar el tema, con especial interés en los efectos beneficiosos del consumo, por separado o combinados, del té verde y del café.</span></span></span></span></p><p><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span></span><span></span></span></span></span></p><a name='more'></a><p></p><p class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; letter-spacing: normal; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><b>Té
verde</b></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">El
té verde es un té sin fermentar, que puede retener la mayor parte
de los contenidos de las hojas frescas, debido a su procedimiento de
enzima inactivada a alta temperatura durante el proceso de
fabricación. Es una fuente rica en polifenoles, que representan
aproximadamente el 18-36% del contenido de la hoja seca, incluyendo
catequinas </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">y</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
flavonoides, antocianinas y ácidos fenólicos, leucoantocianidinas y
Dépsido (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">2</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).
</span></span></span></span></span></span></span>
</p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">E</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">studios
epidemiológicos </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">han
demostrado</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
una correlación fuerte entre el consumo de té y una reducción del
riesgo de padecer DM2 y sus complicaciones cardiovasculares. Ello se
desprende del Ohsaki Study, que realizó un seguimiento de 40.530
japoneses, desde 1994, con edad comprendida entre los 40 y los 79
años, sin </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">historia</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
previa de accidente vascular cerebral, enfermedad coronaria o cáncer.
Se realizó el seguimiento durante 11 años (1995-2005) para todas
las causas de mortalidad y durante 7 años (1995-2001) para causas
específicas de mortalidad. El consumo de té verde se asoció
inversamente, tanto con la mortalidad por todas las causas, como por
enfermedad cardiovascular. La asociación inversa con la mortalidad
por cualquier causa fue más fuerte entre las mujeres (p = 0,03 en
relación con el sexo). En hombres, el riesgo multivariado de
mortalidad por todas las causas, asociadas, respectivamente, con
diferentes frecuencias de consumo de té verde fueron: 1,00 (valor
referencia) para menos de 1 taza/día; 0,93 (95% intervalo de
confianza [IC], 0,83-1,05</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">),</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
para 1 a 2 tazas/día, (IC del 95%, 0,85-1,06); 0,95 para 3 a 4
tazas/día; y 0,88 (IC del 95%, 0,79 hasta 0,98) para 5 o más
tazas/día, respectivamente (P = 0,03 para la tendencia) (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">3</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">La
disminución del riesgo cardiovascular, en su conjunto, se podría
explicar por las posibles acciones sobre determinados aspectos
individuales, como la hipotética influencia beneficiosa sobre el
perfil lipídico (que ha demostrado ser moderado, en contraste con la
experimentación animal, en la que se utilizan dosis de té o de sus
componentes mucho más elevadas); efectos antitrombóticos (efectos
antiagregantes plaquetarios de los flavonoides presentes en la
planta, algunos de los cuales han demostrado ser potentes inhibidores
de la síntesis de PAF, así como por la inhibición de la liberación
de calcio citoplasmático, lo cual lleva a la inhibición del
fibrinógeno); efectos antiapostóticos en miocitos tras lesión
miocárdica; etcétera (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">4</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; letter-spacing: normal; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><b>Café</b></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Existen
numerosos estudios sobre los efectos saludables del café. </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Hay</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
datos en la literatura médica que relacionan el consumo moderado de
café con la menor predisposición a padecer determinados tipos de
cáncer, como el cáncer colorrectal </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">(CCR)
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">(</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">5,6</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">),
cáncer gástrico (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">7</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)
u orofaríngeo (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">8</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)
entre otros efectos beneficiosos atribuidos a su consumo.</span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">En
el caso del CCR las evidencias, que se desprenden de diversos
estudios y especialmente de los metaan</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">á</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">lisis,
pueden ser contradictorias. Y, en algún caso se considera que la
evidencia es insuficiente para respaldar que el consumo de café
aumente o disminuya el riesgo de paceder CCR </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: rgb(255, 255, 255);">(9).</span></span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">En
relación con la DM se han señalado efectos a corto plazo
relacionados con una disminución de la resistencia a la insulina en
el tejido hepático (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">10</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)
o la relación inversa entre el consumo de café </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">y
la</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
fibrosis avanzada en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica
(NAFLD) con menor insulinresistencia (HOMA-IR) (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">11</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">A</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">lgunos
estudios epidemiológicos relacionan el consumo de café con una
disminución del riesgo de padecer diabetes (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">12</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">13</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Aunque</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
también se han publicado datos que contradicen los supuestos efectos
beneficiosos del café en pacientes con DM2. Según estos datos hay
evidencia de un efecto negativo de la ingesta de cafeína en el
control de glucemia en sujetos con DM2 (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">14</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)
y, en el mismo sentido, </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">otro</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
artículo ha mostrado efectos beneficiosos de la abstinencia de
cafeína en la dieta sobre el control de la glucemia en pacientes con
DM2, en un seguimiento a tres meses, con disminución de los niveles
de HbA1c (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">15</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).
Un estudio analiza la relación entre los hábitos de consumo de
café, durante cuatro años, en una población estadounidense
(hombres y mujeres) y el riesgo de padecer DM2 en los siguiente
cuatro años. Los resultados sugieren que un aumento del consumo de
café se asocia con una reducción del riesgo de DM2, mientras que la
disminución del consumo de café se asocia con riesgo elevado de
padecer DM2 en los años siguientes (</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">16</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">).
</span></span></span></span></span></span></span>
</p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><b>Consumo combinado</b></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Recientemente
se ha publicado un interesante artículo que relaciona el consumo de
ambas sustancias (té verde y café) con efectos beneficiosos
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">aditivos
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">en
</span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">relación
con la diabetes. </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">En
el mismo</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
4923 pacientes (2790 hombres, 2133 mujeres) con DM2 (edad media, 66
años) fueron seguidos prospectivamente (mediana 5,3 años; tasa de
seguimiento, 99,5%). Fue evaluada la cantidad de té verde y café
consumidos mediante cuestionarios autoadministrados. Los resultados
de este estudio mostraron que, tanto el consumo de té verde y café,
por separado, como la combinación de ambas bebidas, se asoció con
una reducción de la mortalidad por todas las causas </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">(17).</span></span></span></span></span></span></span></span></p>
<p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Los
cocientes de riesgo multivariable ajustados (IC del 95%) para el </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><b>té
verde</b></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
fueron los siguientes: ninguno 1,0 (referente); 0,85 (0,60–1,22)
para ≤ 1 taza / día; 0,73 (0,51–1,03) por 2–3 tazas/día; 0,60
(0,42–0,85) por ≥4 tazas/día (</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><i><span style="font-weight: normal;">P</span></i></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
de tendencia, 0,002). Para el </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><b>café</b></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
fueron: ninguno 1.0 (referente) 0,88 (0,66-1,18) por <1 taza/día;
0,81 (0,58–1,13) por 1 taza/día; 0,59 (0,42–0,82) por ≥2
tazas/día (</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><i><span style="font-weight: normal;">P</span></i></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
de tendencia, 0,002). Con la </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><b>combinación</b></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
fueron 1.0 (referen</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">cia</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">)
para no consumo de té verde y café; 0,49 (0,24-0,99) por 2-3
tazas/día de té verde con ≥2 tazas/día de café; 0,42
(0,20–0,88) por ≥4 tazas/día de té verde con 1 taza/día de
café; y 0,37 (0,18-0.77) para ≥4 tazas/dia de té verde con ≥2
</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">t</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">azas/dia
de café (figura 1),</span></span></span></span></span></span></span></span></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"></span></span></span></span></span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhcalio_b_3z2Py9hs4wzuzrYDkkzowHf66KUNQhn8XTwbX58PubdeDnBc7Ncoq0UlQpHRtE_IEQtHP8KKQpPV42Rk7k7KF4MET4ppoLc8_L4BpM_bj6h8EY_Zhz6GEHuMCcJ8Kx1XGUf1d/s1280/bmjdrc-2020-October-8-1--F1.large.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1152" data-original-width="1280" height="360" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhcalio_b_3z2Py9hs4wzuzrYDkkzowHf66KUNQhn8XTwbX58PubdeDnBc7Ncoq0UlQpHRtE_IEQtHP8KKQpPV42Rk7k7KF4MET4ppoLc8_L4BpM_bj6h8EY_Zhz6GEHuMCcJ8Kx1XGUf1d/w400-h360/bmjdrc-2020-October-8-1--F1.large.jpg" width="400" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><blockquote style="border: none; margin: 0px 0px 0px 40px; padding: 0px;"><blockquote style="border: none; margin: 0px 0px 0px 40px; padding: 0px;"><p style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: left;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 10pt;"><i>Figura 1. Efectos
combinados del consumo de té verde y café sobre la mortalidad por
todas las causas en pacientes con <span style="color: black;"><span lang="es-ES">DM</span></span>2.
Las estimaciones se ajustan por edad, sexo, IMC, duración de la
diabetes, hábito de fumar actual, ingesta actual de alcohol, LTPA,
duración del sueño, HbA 1c , UACR, presión arterial sistólica,
colesterol LDL, antecedentes de ECV y cáncer. * P <0.05 vs el
grupo de referencia (NO consumo de té verde y café). IMC: índice
de masa corporal; CVD, enfermedad cardiovascular; HbA 1c ,
hemoglobina A 1c ; LDL, lipoproteína de baja densidad; LTPA,
actividad física en el tiempo libre; UACR: cociente de creatinina
albúmina en orina (17).</i></span></span></p></blockquote></blockquote><p style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">Los autores concluyen que un elevado consumo de té verde y café se asoció con una reducción de mortalidad por todas las causas y que su efecto combinado (consumo de ambas infusiones) parece ser aditivo en pacientes con DM2 (17).</span></p><p class="western" style="margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.35cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></p><ul>
<p class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 115%;"><a name="p-71"></a></p>
</ul><p><span style="font-family: arial;">Aunque numerosos estudios se ha informado de que un mayor consumo de té verde o café confiere beneficios para la salud y reduce la mortalidad por todas las causas en la población general, respectivamente, ningún estudio había investigado la asociación entre el consumo de té verde y la mortalidad en pacientes diabéticos. Por otra parte, pocos estudios han examinado la asociación entre el consumo de café y la mortalidad en pacientes diabéticos y, en todo caso los resultados han sido controvertidos. En este reciente estudio se ha observado que el mayor consumo de té verde y café se asoció con una reducción de la mortalidad por todas las causas y que el efecto del consumo combinado de ambas infusiones, sobre la reducción de mortalidad, pareció ser aditivo en pacientes con DM2. Por tanto, y como conclusión general, este estudio sugiere que consumir té verde y café puede tener efectos beneficiosos sobre la longevidad de los japoneses con DM2.<br />Sería interesante realizar estudios con semejantes criterios prospectivos en población occidental.</span><span face="Arial, sans-serif"><b><br /></b></span></p><p><span face="Arial, sans-serif"><b>Referencias</b>:</span></p><span style="font-family: inherit;">1. J. Daniel Delgado. Terapias alternativas en la Diabetes. <a href="http://diabeteseducacion.blogspot.com/2015/02/terapias-alternativas-en-la-diabetes.html">http://diabeteseducacion.blogspot.com/2015/02/terapias-alternativas-en-la-diabetes.html</a> <br /><br /> 2. Huang, Y Wang, Z Xie, Y Zhou, Y Zhang, X Wan. The anti-obesity effects of green tea in human intervention and basic molecular studies. European Journal of Clinical Nutrition. 2014; 68:1075–1087. <br /><br /> 3. Kuriyama, S., Shimazu, T., Ohmori, K., Kikuchi, N., Nakaya, N., Nishino, Y., Tsubono, Y., and Tsuji, I. Green tea consumption and mortality due to cardiovascular disease, cancer, and all causes in Japan: the Ohsaki study. JAMA, 2006; 296:1255-1265. <br /><br /> 4. Stangl V, Lorenz M, Stangl K.. The role of tea and tea flavonoids in cardiovascular health. Mol Nutr Food Res. 2006 Feb; 50:218-28. <br /><br /> 5. Li G, Ma D, Zhang Y, Zheng W, Wang P. Coffee consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of observational studies. Public Health Nutrition. 2013; 16(2), 346–35. <br /><br /> 6. Gan Y, Wu J, Zhang S, et al.. Association of coffee consumption with risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Oncotarget. 2017; 8(12):18699–18711. <br /><br /> 7. Ainslie-Waldman CE, et al.. Coffee intake and gastric cancer risk: the Singapore Chinese health study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23(4):638-47. <br /><br /> 8. Hildebrand JS, Patel AV, McCullough ML, Gaudet MM, Chen AY, Hayes RB, Gapstur SM. Coffee, tea, and fatal oral/pharyngeal cancer in a large prospective US cohort. Am J Epidemiol. 2013; 177(1):50-8. <br /><br /> 9. Akter S, Kashino I, Mizoue T. et al.. Coffee drinking and colorectal cancer risk: an evaluation based on a systematic review and meta-analysis among the Japanese population. Japan J Clin Oncol, 2016; 46(8):781–787. <br /><br /> 10. Lecoultre V, et al.. Coffee consumption attenuates short-term fructose-induced liver insulin resistance in healthy men. Am J Clin Nutr. 2014; 99(2):268-75 <br /><br /> 11. Kiran Bambha, et al.. Coffee Consumption in NAFLD Patients With Lower Insulin Resistance Is Associated With Lower Risk of Severe Fibrosis. Liver International. 2014;34(8):1250-1258. <br /><br /> 12. Huxley R, et al.. Coffee, decaffeinated coffee, and tea consumption in relation to incident type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analysis. Arch Intern Med. 2009 Dec 14;169(22):2053-63. <br /><br /> 13. Ding M, Bhupathiraju SN, Chen M, van Dam RM, Hu FB. Caffeinated and decaffeinated coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review and a dose-response meta-analysis. Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):569-86 <br /><br /> 14. Whitehead N, White H. Systematic review of randomised controlled trials of the effects of caffeine or caffeinated drinks on blood glucose concentrations and insulin sensitivity in people with diabetes mellitus. J Hum Nutr Diet. 2013 Apr; 26(2):111-25. <br /><br /> 15. Lane JD1, Lane AJ, Surwit RS, Kuhn CM, Feinglos MN. Pilot Study of Caffeine Abstinence for Control of Chronic Glucose in Type 2 Diabetes. J Caffeine Res. 2012 May 24;2(1):45-47. <br /><br /> 16. Bhupathiraju SN, Pan A, Manson JE, Willett WC, van Dam RM, Hu FB. Changes in coffee intake and subsequent risk of type 2 diabetes: three large cohorts of US men and women. Diabetologia. 2014 Jul;57(7):1346-54. <br /><br />17. Komorita Y, Iwase M, Fujii H, et al.. Additive effects of green tea and coffee on all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus: the Fukuoka Diabetes Registry. BMJ Open Diab Res Care 2020; 8:e001252.<br /></span><br />Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-21307661508209089452021-02-14T14:34:00.004+01:002021-02-18T12:08:16.013+01:00Tratamiento con estatinas en prevención primaria en pacientes mayores de 75 años. Controversias y evidencias.<p> <b>Introducción</b></p>
En muchos casos, los pacientes mayores están polimedicados. El acúmulo de patologías relacionadas con la edad, como enfermedades osteoarticulares, patologías respiratorias crónicas, hipertensión arterial (HTA), patologías neurodegenerativas, neoplásicas, etcétera, significan una elevada complicación de los tratamiento en estos pacientes. Como consecuencia nos encontramos con múltiples fármacos, con un importante incremento de efectos secundarios, incompatibilidades e interacciones medicamentosas. Todo ello se acrecienta con la fragilidad propia de la edad avanzada.<div><span style="font-family: inherit;"><br /></span>En prevención primaria, se ha cuestionado la utilidad de mantener los tratamientos hipolipemiantes en edades avanzadas de los pacientes. Se han barajado cuestiones relacionadas con los efectos secundarios de las mismas, así como con el balance riesgo/beneficio de la terapia hipolipemiante en estos pacientes, en la prevención de un enfermedad cardiovascular arterosclerótica (ECVA), como el infarto agudo de miocardio o el ictus isquémico.</div><div><b style="font-family: Arial, sans-serif; font-size: 12pt;">
<span><a name='more'></a></span><b><br /></b></b></div><div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on"><b>
Evidencias
de la relación entre niveles de LDL y riesgo de ECVA</b></div><div><br /></div><div>Varios grandes metaanálisis de estudios epidemiológicos observacionales prospectivos, han informado de manera consistente de una asociación logarítmica lineal continua entre la magnitud absoluta de la exposición a los niveles plasmáticos de LDL-C y el riesgo de ECVA.</div><div><span style="font-family: inherit;"><br />Los resultados del metaanálisis de la Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC) de los datos de 302430 personas, participantes individuales sin enfermedad vascular prevalente en el momento de la inscripción, en 68 estudios prospectivos, durante los cuales se observaron 8857 infartos de miocardio no mortal y 928 muertes por cardiopatía coronaria. La concentración plasmática de LDL se asoció linealmente con un mayor riesgo de infarto de miocardio no mortal o muerte por cardiopatía coronaria. En el análisis de ERFC, el efecto del LDL-C es exactamente igual al efecto del no HDL-C sobre el riesgo de cardiopatía coronaria por definición en el análisis (1). <br /><br />Igualmente, la Prospective Studies Collaboration (2) informó que, en un metaanálisis de datos con 892337 personas participantes, sin enfermedad cardiovascular al inicio del estudio e inscritos en 61 estudios prospectivos de cohortes, se acumularon 33744 muertes por cardiopatía isquémica. Se observó una fuerte asociación log-lineal entre el colesterol plasmático total y el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica. En una submuestra de 153798 participantes, para los que se disponía de mediciones de HDL-C, el efecto del no HDL-C sobre el riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica fue casi idéntico al efecto del colesterol total por milimol por litro. <br /><br />Juntos, estos metanálisis de estudios de cohortes epidemiológicos prospectivos proporcionan evidencia coherente y consistente de que la concentración plasmática de LDL-C está asociada de manera fuerte y logarítmica con un aumento dependiente de la dosis en el riesgo de eventos de ECVA incidentes (3).</span><p class="western" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0cm;"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: small;"><span style="font-variant: normal;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"></span></span></span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhl4dx0MSLQcwFjXSZdar8_0PiLchZsarWLvuiRA4y71Uq6Q0wVMRIvDQNlObnu9G6-GDDzojSfJs9g1WnoeG9wUUyHoPEzpzb764aAX9wqDZoJ4uF1rgv9QywOKeZU9dVDvpNgyOCtobPl/s884/sitios_terapias_LDL.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="488" data-original-width="884" height="354" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhl4dx0MSLQcwFjXSZdar8_0PiLchZsarWLvuiRA4y71Uq6Q0wVMRIvDQNlObnu9G6-GDDzojSfJs9g1WnoeG9wUUyHoPEzpzb764aAX9wqDZoJ4uF1rgv9QywOKeZU9dVDvpNgyOCtobPl/w640-h354/sitios_terapias_LDL.jpg" width="640" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><p style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<i><span style="font-size: 10pt;">Figura </span><span style="color: black;"><span style="font-family: Liberation Serif, Times New Roman, serif;"><span style="font-size: 10pt;"><span lang="es-ES">1</span></span></span></span><span style="font-size: 10pt;">:
Todas las terapias que actúan predominantemente para reducir las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) actúan a través de la vía
del receptor de LDL para regular al alza los receptores de LDL y así
aumentar la depuración de LDL </span><span style="font-size: 10pt;">(3)</span></i></p><span style="font-family: inherit;">En un metaanálisis de los datos de participantes individuales, de 26 ensayos con estatinas, que incluyeron a casi 170 000 individuos, el tratamiento con una estatina se asoció con una reducción log-lineal del 22% proporcional en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores por milimol/litro de reducción en LDL- C, durante una mediana de 5 años de tratamiento (4).<br /><br /> El efecto fue algo menor durante el primer año de tratamiento, seguido de una reducción proporcional constante del 22-24% en los eventos cardiovasculares por milimol/litro de reducción del C-LDL durante cada año subsiguiente de tratamiento (5).<br /><br /> Este metanálisis proporciona una evidencia poderosa de que la reducción de los niveles plasmáticos de LDL-C mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa con una estatina conduce a una reducción dependiente de la dosis en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores que es proporcional a la magnitud absoluta de la reducción de LDL-C.</span><p class="western" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0cm;">
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><b>Tratamiento
hipolipemiante en pacientes mayores</b></span></span></p><p align="left" class="western" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0cm;"></p><div><span style="font-family: inherit;">El riesgo de ECVA aumenta con la edad y sigue siendo la principal causa de muerte en adultos mayores, representando el 60% de las muertes en personas de 85 años o más (6).</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /> El uso de estatinas es la terapia en la que se basa la prevención primaria de ECVA. Su uso ha aumentado de forma muy significativa entre pacientes mayores de 75. El aumento de la esperanza de vida de la población y, simultáneamente, de la prevalencia de ECVA, plantea la necesidad de extender la prevención primaria con estatinas, hasta edades avanzadas de la vida.</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br />Sin embargo, las indicaciones y la orientación sobre el uso de la terapia con estatinas, en la prevención primaria de ECVA en la creciente población de ancianos difieren notablemente entre las sociedades científicas. A veces con propuestas de tratamiento contradictorias (7).</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /> Es necesaria una evaluación, lo mas objetiva posible del uso de estatinas en las personas más añosas para comprender el alcance de este problema. Un metaanálisis de estudios de la prevalencia de uso, realizado mediante búsqueda en PubMed de estudios individuales, dio como resultado 1870 estudio , de los que fueron elegibles para evaluación de la prevalencia de uso 14 artículos. Con mas de 80 años, la prevalencia del uso de estatinas pareció disminuir con la edad. El uso de estatinas fue más común como prevención secundaria en comparación con la prevención primaria. Se observó que la prevalencia del uso de estatinas en los ancianos ha aumentado en las últimas décadas. Aumento que parece ser mas pronunciado entre ancianos que entre pacientes jóvenes, según lo informado por dos de estudios. En todo caso, pareció objetivado que las estatinas se usan ampliamente en los ancianos, a pesar de la falta de evidencia en esta población. Dado lo común que es el uso de estatinas en los pacientes mayores, se necesita evidencia clínica, que valore su eficacia en este grupo, para orientar el uso apropiado de las mismas (8).</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /> Es muy posible que este grupo de edad sea el que tenga más probabilidades de beneficiarse: el aumento del riesgo de ASCVD es casi inevitable con la edad, incluidas las manifestaciones subclínicas de la enfermedad y los riesgos acumulados de accidente cerebrovascular u otros eventos primarios graves.<br /> En nuestro medio, un estudio de 2018 se propuso evaluar si el tratamiento con estatinas se asocia con una reducción de la ECVA y de la mortalidad en adultos mayores y muy ancianos con y sin diabetes. Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo, apoyado en datos recogidos en la Base de datos del sistema catalán de atención primaria (SIDIAP), España, 2006-15. Incluyó 46 864 personas de 75 años o más sin ECV aterosclerótica clínicamente reconocida. Los participantes fueron estratificados por la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y como no usuarios de estatinas o nuevos usuarios (9).</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br />En los participantes mayores de 74 años sin diabetes tipo 2, el tratamiento con estatinas no se asoció con una reducción de la ECVA o de la mortalidad por todas las causas, incluso cuando la incidencia de ECVA fue estadísticamente significativamente mayor que los umbrales de riesgo propuestos para el uso de estatinas. Sin embargo, en presencia de diabetes, el uso de estatinas se asoció, de manera estadísticamente significativa, con reducciones en la incidencia de ECVA y en la mortalidad por todas las causas. Este efecto disminuyó después de los 85 años y desapareció en nonagenarios (9).</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br />La evidencia del uso de estatinas para la prevención primaria en adultos mayores es limitada, a pesar de la posibilidad de que esta población pueda obtener un beneficio clínico significativo dado su mayor riesgo cardiovascular. Hasta la publicación de la guía AHA / ACC / AACVPR / AAPA / ABC / ACPM / ADA / AGS / APhA / ASPC / NLA / PCNA de 2018 sobre el manejo del colesterol en sangre y la Guía de 2019 ACC / AHA sobre la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, las pautas para la prescripción de estatinas en adultos mayores se mantuvieron sin cambios a pesar de la nueva evidencia de un posible beneficio en los adultos mayores (Figura 2) (10).</span></div><span style="font-family: inherit;"><br /><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEikOPa9XBY-yiDe6NAT4GpeAY6obCIQXcU0xJ0NrlxX-_N67APRLFCOJwzxE5D26uQJJ0k1Al3a_4a0PscZMoSdOMZU_Ryc1BlOcahbAALPoWAfRuy_STPtszxMzugXnisPxzD81IfaQJn2/s989/nihms-1583417-t0003+%25281%2529.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="463" data-original-width="989" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEikOPa9XBY-yiDe6NAT4GpeAY6obCIQXcU0xJ0NrlxX-_N67APRLFCOJwzxE5D26uQJJ0k1Al3a_4a0PscZMoSdOMZU_Ryc1BlOcahbAALPoWAfRuy_STPtszxMzugXnisPxzD81IfaQJn2/w640-h300/nihms-1583417-t0003+%25281%2529.jpg" width="640" /></a></td></tr></tbody></table></span></span><p></p><p style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: left;">
<span style="font-size: 10pt;"><i>Figura <span style="color: black;"><span style="font-family: Liberation Serif, Times New Roman, serif;"><span lang="es-ES">2</span></span></span>:
Diferencias en las indicaciones de las guías para las estatinas para
la prevención primaria basadas en la edad y el riesgo en todo el
espectro de edad (10).</i></span></p><span style="font-family: inherit;">Entonces nos surge la duda sobre cómo sopesar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con estatinas, en prevención primaria, en adultos mayores.<br /><br />En una interesante revisión publicada en 2019 (11), se examinan actualizaciones clave en las guías de 2018 y 2019 y la evidencia que aportan estas actualizaciones. Loa autores comparan las recomendaciones discordantes de las siete principales guías norteamericanas y europeas sobre el manejo del colesterol publicadas en los últimos 5 años y destacan las lagunas en la literatura con respecto a la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en adultos mayores. <br /><br />Los autores plantean cómo los médicos deben sopesar los riesgos y beneficios de continuar con la terapia con estatinas para prevención primaria en adultos mayores. También reformulan el concepto de deprescripción de estatinas en la población mayor, utilizando el marco de Geriatrics 5Ms: Mind (Mente), Mobility (Movilidad), Medications (Medicamentos), Multi-complexity (Complejidad múltiple) y Matters Most (lo que más les importa, a los pacientes) (Figura 3). </span><p align="left" class="western"><span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"></span></span></span></span></p><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgiPTHKLGP0eXKao0oRjk9042DqQfkEdYnA1wboHjEbbb5SloCeXxPmvyvQSdL_yaq2Eb_x7t_pq1INoSULZ0m3MEU-EkVzfruo30Z6s3NEv7nvFuNP2nvBCWq2qlq2AQfZ8S6qND5LRqRg/s1054/5Ms_Geriatria.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="837" data-original-width="1054" height="508" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgiPTHKLGP0eXKao0oRjk9042DqQfkEdYnA1wboHjEbbb5SloCeXxPmvyvQSdL_yaq2Eb_x7t_pq1INoSULZ0m3MEU-EkVzfruo30Z6s3NEv7nvFuNP2nvBCWq2qlq2AQfZ8S6qND5LRqRg/w640-h508/5Ms_Geriatria.JPG" width="640" /></a></td></tr></tbody></table><p></p><p style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-size: 10pt;"><i>Figura <span style="color: black;"><span style="font-family: Liberation Serif, Times New Roman, serif;"><span lang="es-ES">3</span></span></span>:
Enfoque para la deprescripción de estatinas en adultos mayores
utilizando el marco geriátrico 5M (12)</i></span></p><span style="font-family: inherit;">Como conclusión, Hawley et al., resaltan cómo, a medida que la población de mayor edad aumenta, tanto en número como en riesgo de ECVA, los médicos se basan en datos limitados sobre el papel de las estatinas para la prevención primaria de ECVA en adultos mayores. Como consecuencia, concluyen que se necesita más investigación para comprender qué personas mayores pueden beneficiarse de la terapia preventiva con estatinas. Para ello proponen utilizar un diseño de ensayo pragmático, con medidas de resultado integrales, que permita evaluar riesgos y beneficios de la terapia con estatinas en personas mayores. Señalan los autores de este estudio que, si bien las pautas existentes para el manejo del colesterol pueden ser útiles, los médicos deben individualizar los tratamientos, basándose en los datos y herramientas disponibles, para tomar decisiones basadas en evidencia. En el mismo sentido, se muestran de acuerdo con las AHA/ACC Cholesterol Guidelines de 2018 (10) en que, aunque los datos controlados aleatorios para pacientes mayores de 79 años son escasos, hay considerables datos aleatorios y no aleatorios, así como datos de metanálisis, que apoyan el uso de estatinas para la prevención primaria en personas de 75 años o más, aunque siguen existiendo dudas y ambigüedades en la literatura (11).<br /><br /> Para adultos mayores con fragilidad, multimorbilidad y una esperanza de vida de 2 años o más Hawley et al. sugieren que The Geriatrics 5Ms (12) (Figura 3) pueden ayudar a los médicos a guiar la conversación sobre riesgos y beneficios de la terapia con estatinas. Dependiendo del estado funcional del paciente, de las comorbilidades, de otros tratamientos y de las preferencias individuales, es posible que se beneficie o no de la terapia contínua con estatinas, más allá de los 75 años. El marco de Geriatrics 5Ms puede facilitar la toma de decisiones informada y personalizada para los adultos mayores, cuya complejidad e individualidad pueden no estar incluidas en las pautas actuales (11).<br /><br />Más recientemente, un estudio realizado por Mortensen et al.(13) en una población contemporánea , intenta comprobar la hipótesis, avalada por estudios históricos de que el colesterol LDL elevado no se asocia con un riesgo incrementado de infarto de miocardio (IM) y ECVA, en pacientes mayores de 70 años. Concretamente el objetivo fue probar dicha hipótesis en un rango de edad entre 70 y 100 años. Incluyen en el análisis a individuos (de 20 a 100 años) del Estudio de la Población General de Copenhague sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica o diabetes al inicio del estudio y que no tomaban estatinas. Se utilizaron ensayos hospitalarios estándar para medir el colesterol LDL. Calculan los cocientes de riesgo (HR) y las tasas absolutas de eventos para el IM y la ECVA, estimándose el número necesario a tratar (NNT) en 5 años para prevenir un evento.<br /><br />Estudios previos señalaban que la elevación del C-LDL no se vinculaba con un aumento del riesgo de IM y ECVA en este grupo de pacientes. Sin embargo, este estudio contemporáneo de una población primaria indica lo contrario y señala una posibilidad de tratamiento preventivo exitoso.<br /><br />En el estudio se incluyeron a 91.131 pacientes; 13.779 de ellos eran del grupo de edad de 70 a 100 años. La media de seguimiento fue 7,7 años. En toda la cohorte: 1.515 tuvieron un primer IM y 3.389 desarrolló ECVA. Los pacientes de 70 a 100 años tuvieron la tasa máxima de eventos (IM y ECVA) por 1.000 años-persona por cada 1,0 mmol/l de incremento de las LDL. <br /><br />Con la utilización de una estatina de intensidad moderada, se estimaron los siguientes NNT a 5 años: 80 para prevenir IM o 42 para prevenir ECVA en los de 80 a 100 años; 145 para prevenir IM u 88 para prevenir ECVA en los de 70 a 79 años. Estos NNT estimados a 5 años fueron los más bajos en todos los grupos de edad (13).<br /><br />La conclusión general de este estudio es que en una cohorte contemporánea de prevención primaria, las personas de 70 a 100 años con colesterol LDL elevado tenían el riesgo absoluto más alto de infarto de miocardio y enfermedad cardiovascular aterosclerótica y el NNT estimado más bajo en 5 años para prevenir un evento. Estos datos son importantes para las estrategias preventivas destinadas a reducir la carga de infarto de miocardio y enfermedad cardiovascular aterosclerótica en la población en crecimiento de 70 a 100 años. Y revalorizan el tratamiento con estatinas en personas mayores de 75 años (13).</span><p align="left" class="western" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0cm;"></p><p class="western" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="color: navy;"><span lang="zxx"><u><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: small;">Referencias</span></span></u></span></span></p>
<p class="western"></p><ol><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Emerging
Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Gao P, Pennells L, </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">et
al.. </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Lipid-related
markers and cardiovascular disease prediction. </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">JAMA</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
2012;307:2499–2506.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Prospective
Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">et
al.. </span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Blood
cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a
meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with
55,000 vascular deaths. </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">Lancet</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
2007; 370:829–1839</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Ference
BA</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Ginsberg
HN</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">Graham
I et al..</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #212121;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular
disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical
studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis
Society Consensus Panel.</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">
Eur Heart J</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
2017; 38 (32):2459–2472.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Cholesterol
Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L,
Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A,
Simes J, Collins R.. Efficacy and safety of more intensive lowering
of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants
in 26 randomised trials. </span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">Lancet</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
2010;376:1670–1681</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Collins
R, Reith C, Emberson J, Armitage J, </span></span></span></span></span><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">et
al.</span></span></span></span></span></span><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">.</span></span></span></span></span><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">
</span></i></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Interpretation
of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy.
</span></span></span></span></span></span><span style="color: #303030;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">Lancet.
2016; 388(10059):2532-2561.</span></i></span></span></span></span></li><li><span style="color: #303030; font-family: inherit;">Singh S, Zieman S, Go AS, Fortmann SP, Wenger NK, Fleg JL,
Radziszewska B, Stone NJ, Zoungas S, Gurwitz JH. <span style="font-variant: normal;">Statins
for Primary Prevention in Older Adults-Moving Toward Evidence-Based
Decision-Making. </span>J Am Geriatr Soc. 2018; 66(11):2188-2196.</span></li><li><span style="color: #303030; font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><i>Mortensen MB, Falk
E. </i></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><i>Primary
Prevention With Statins in the Elderly. </i></span></span><i>J Am
Coll Cardiol</i><i>. 2018; 71(1):85-94.</i></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Thompson
W, Pottegard A, Nielsen JB, Haastrup P, Jarbol DE. How common is
statin use in the oldest old?</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">
Drugs Aging.</span></i></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
2018;35(8):679–86</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">.</span></i></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Ramos
R, Comas-Cufi M, Marti-Lluch R, Ballo E, Ponjoan A, Alves-Cabratosa
L, et al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and
mortality in old and very old adults with and without type 2
diabetes: retrospective cohort study. </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">BMJ</span></span></i></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">.
2018;362:k3359.</span></span></span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Grundy
SM, Stone NJ, Bailey AL, </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">et
al..</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span lang="es-ES"><i><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">
</span></span></i></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA
Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
on Clinical Practice Guidelines. </span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">J
Am Coll Cardiol. 2019; 73(24):e285-e350.</span></span></i></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Hawley
CE</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Roefaro
J</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;">Forman
DE</span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">,
</span></span></span></span></span></span><span style="border: none; display: inline-block; padding: 0cm;"><span style="color: black;"><span style="text-decoration: none;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;"><span style="background: transparent;"><span style="font-variant: normal;">Orkaby</span></span></span></span></span></span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="color: black;"><span><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">
AR. Statins for Primary Prevention in Those Aged 70 Years and Older:
A Critical Review of Recent Cholesterol Guidelines. Drugs Aging,
2019; 36(8):687-699.</span></span></span></span></span></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span style="font-variant: normal;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">Tinetti
M, Huang A, Molnar F. </span></span></span></span><span style="font-variant: normal;"><span style="letter-spacing: normal;"><span style="font-style: normal;"><span style="font-weight: normal;">The
Geriatrics 5M's: A New Way of Communicating What We Do. </span></span></span></span><span style="letter-spacing: normal;"><i><span style="font-weight: normal;">J
Am Geriatr Soc. 2017; 65(9):2115.</span></i></span></span></li><li><span style="font-family: inherit;"><span>Mortensen
MB, Nordestgaard BG. Elevated LDL cholesterol and increased risk of
myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in
individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention
cohort. </span><span><i>Lancet.</i></span><span>
2020; </span><span>396
(10263): 1644-1652</span><span>.</span></span></li></ol><div><span face="Arial, sans-serif"><br /></span></div><p></p>
<span face="Arial, sans-serif"><span style="font-size: 12pt;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"></span></span></span></span><p></p></div>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-58070636766911376602020-11-28T22:01:00.005+01:002021-09-28T12:45:53.965+02:00Malus (el poder de la manzana)<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjNDe0V6Zo1ra6_XlN2ojtLDf6Pu22ffq_xGLtufPwpoDw5ljVoQXMERXFkZLrv7TUBhJkCXcIYVxc8UfqEDrMm1_SmLvgOzcI4yzyeRNnB95JpinOVpnKFk1ypoPbqeB0zaWgh7LrBcYt4/s1600/Malus_domestica_-_K%25C3%25B6hler%25E2%2580%2593s_Medizinal-Pflanzen-108.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="584" data-original-width="465" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjNDe0V6Zo1ra6_XlN2ojtLDf6Pu22ffq_xGLtufPwpoDw5ljVoQXMERXFkZLrv7TUBhJkCXcIYVxc8UfqEDrMm1_SmLvgOzcI4yzyeRNnB95JpinOVpnKFk1ypoPbqeB0zaWgh7LrBcYt4/s320/Malus_domestica_-_K%25C3%25B6hler%25E2%2580%2593s_Medizinal-Pflanzen-108.jpg" width="254" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: left;"><span style="font-size: x-small;"><i>Malus domestica</i>. Frutos, hojas y flores</span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-size: x-small;"><i>“An apple at day keep the doctor away”</i>. Refrán popular de Inglaterra.</span></blockquote>
<blockquote style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-size: x-small;"><i>“Eventually, the use of phlorizin may provide the molecular basis for the clinical observation that ‘an apple a day keeps the doctor away”</i>. Joel R. L. Ehrenkranz et al.. En “<i>Phlorizin: a review</i>”. <i>Diabetes Metab Res Rev </i>2005; 21:31-38. </span></blockquote>
<blockquote style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-size: x-small;">“<i>Eat an apple on going to bed, and you’ll keep the doctor from earning his bread</i>.”. Refrán popular de Inglaterra. </span></blockquote>
<blockquote style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-size: x-small;">“<i>No hay otro fruto tan conocido en Inglaterra como la manzana… Estoy convencido de que los ingleses no podemos vivir sin ella, ya sea transformada en la excelente bebida que conocemos como sidra, como en los innumerables platos exquisitos que se cocinan con ella</i>”. Richard Bradley, (Profesor de Botánica, Cambridge 1724-1733).</span></blockquote>
<b><br /></b>
<span><a name='more'></a></span><b><br /></b></div><div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on"><b>El árbol y su fruto</b><br />
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEguDoPq7wceUbtIW2t2PKvhdcFiFXd6s4LHubphkodGSu8NSE0o-milWlRQrPs3QOUcLzKP6hL5jJBcBkKVsMZSXSZWt6CmHl13yYaTZm334Acdp-KxMFBPx7_mPDlnfo0XamuQGrQoV8sS/s1600/Taxonomia+de+genus+Malus.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit;"><img border="0" data-original-height="279" data-original-width="288" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEguDoPq7wceUbtIW2t2PKvhdcFiFXd6s4LHubphkodGSu8NSE0o-milWlRQrPs3QOUcLzKP6hL5jJBcBkKVsMZSXSZWt6CmHl13yYaTZm334Acdp-KxMFBPx7_mPDlnfo0XamuQGrQoV8sS/s1600/Taxonomia+de+genus+Malus.JPG" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 1. Taxonomía de del <i>genus malus</i></span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"> El manzano (<i>Malus domestica</i>) es un árbol frutal, de la familia de las rosáceas (Figuras 1), muy </span><span style="font-family: inherit;">apreciado por su fruto. La manzana, es un pomo globoso, con pedúnculo corto y numerosas semillas de color pardo brillante. En algunas zonas de España se le suele llamar "pero" cuando tiene forma alargada. Las manzanas más precoces maduran en junio, aunque existen variedades que mantienen el fruto durante la mayor parte del invierno e incluso se llegan a recoger en marzo o abril. Es un fruto rico en vitaminas (Figura 2) y con un interesante contenido en fibra alimentaria (celulosa y pectina): de entre 3 a 4,4 gramos por pieza, dependiendo del tamaño. La manzana es rica en flavonoides, como la quercetina, de propiedades antioxidantes, y en taninos, con capacidad astringente y antiinflamatoria, así como en ácidos orgánicos como el ácido málico y el tartárico.</span><br />
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<span style="font-family: inherit;">Se supone que, hace más de 15000 años, las variedades silvestres de manzano, de la región comprendida al oeste de las Montañas Tian Shan, en la frontera entre Kazajistán y China, fueron “domesticadas” y comenzaron a cultivarse. El árbol fue introducido en Europa por los romanos y llevado a América por los colonos europeos. Tras siglos de selección y mejora por los cultivadores, el manzano silvestre ha dado lugar a las variedades que hoy conocemos. En la actualidad existen unas 35 especies de manzano reconocidas (Figura 3) y unas 1000 variedades de manzana, como resultado de innumerables hibridaciones entre formas silvestres. Se acepta que, en el origen de los manzanos cultivados actualmente, han participado, por lo menos, las siguientes variedades: </span><br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi8CHTqBRnhOkRg-2mYY3Tcl_-QRf17x7YMu_f1tpp8BZlaUtf5U0xCCWT12U38-tlY2rN1-yp8BMmFsGhq7KHckDLyZJCQ7UooXWwg8YrDW-alcC1Np3iwQ1pWpjAzWboLW_MZwnmXqHsW/s1600/Valor+nutricional+manzana.JPG" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="561" data-original-width="287" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi8CHTqBRnhOkRg-2mYY3Tcl_-QRf17x7YMu_f1tpp8BZlaUtf5U0xCCWT12U38-tlY2rN1-yp8BMmFsGhq7KHckDLyZJCQ7UooXWwg8YrDW-alcC1Np3iwQ1pWpjAzWboLW_MZwnmXqHsW/s400/Valor+nutricional+manzana.JPG" width="202" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 2. Valor nutricional de la manzana</span></td></tr>
</tbody></table>
<ul style="text-align: left;">
<li><span style="font-family: inherit;"><i> Malus sylvestris </i></span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"><i> Malus orientalis </i></span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"><i> Malus sieversii</i></span></li>
</ul>
<span style="font-family: inherit;">Los árboles del manzano son de diferente porte, que va desde el de un arbusto, al de un árbol mediano, que puede llegar a alcanzar los 10 metros de altura. Tienen un tronco derecho, con corteza agrietada cubierta de lenticelas o placas escamosas, que se desprenden, especialmente en las zonas mas viejas del árbol. Las ramas son abundantes y se insertan en ángulo abierto sobre el tallo. Las raíces forman un entramado superficial, por lo que no requiere terrenos muy profundos para su cultivo. Las hojas son ovaladas, generalmente de bordes aserrados, de color verde intenso, y despiden un agradable aroma al estrujarlas. Los brotes jóvenes terminan con frecuencia en una espina.</span><br />
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<span style="font-family: inherit;">Las flores son grandes, de color rosa pálido y a veces blancas, en número de 3 a 6 unidas. Se abren unos días antes que las hojas, en primavera, generalmente en abril o mayo y son hermafroditas. El manzano tiene una larga vida, que puede llegar hasta los 80 años, dependiendo de la variedad. Es relativamente resistente al frío y puede soportar temperaturas inferiores a los -10ºC, aunque, si desciende por debajo de los -15ºC, pierde algunas yemas florales. Por otra parte, las flores son sensibles a las heladas tardías de la primavera. En realidad es un árbol que precisa un número importante de horas de frío (por encima de 1000 horas), lo que puede variar según la especie. Ello limita en gran medida su cultivo en regiones meridionales. Muchas variedades de manzano son “autoestériles”. Lo que significa que no pueden producir frutos o semillas por si mismos, sin la proximidad de un manzano de otra variedad, al que se denomina “polinizador”. En los listados de variedades frutales se pueden identificar las compatibles entre si. La polinización con polen de otra variedad no afecta a las cualidades del fruto, como el sabor de las manzanas, porque los cambios genéticos afectan solo a las semillas, mientras que las propiedades de las manzanas, por ejemplo las organolépticas, dependen del árbol polinizado (1, 2).</span><br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh2yLjK-OQq-TJ2CA0MIRzis4HvRwzALC9G4_CDrDkIj24XGxyHGW5UHTcP9Jiehxj99I5Z7fbwbp5ASSDV-xMcX5SQbLmkElqGAFS3l6X2_T08w4ctEUxBmVLcnWJAG_VtcJs2fQmv2vpF/s1600/Especies+de+Malus.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="840" data-original-width="459" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh2yLjK-OQq-TJ2CA0MIRzis4HvRwzALC9G4_CDrDkIj24XGxyHGW5UHTcP9Jiehxj99I5Z7fbwbp5ASSDV-xMcX5SQbLmkElqGAFS3l6X2_T08w4ctEUxBmVLcnWJAG_VtcJs2fQmv2vpF/s640/Especies+de+Malus.JPG" width="347" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 3</span></td></tr>
</tbody></table>
<div>
<br /></div>
<b>Algo mas que manzanas</b><br />
<br />
A finales del Siglo XVIII, la Ilustración trajo los conocimientos que llevaron al desarrollo de las ciencias experimentales. Las investigaciones en Botánica y Química Orgánica confluyeron para sentar las bases de la terapéutica farmacológica actual. Uno de los grandes retos para los químicos de aquella “edad del pensamiento”, era descubrir y aislar los alcaloides y principios activos de las plantas medicinales. El siguiente paso consistía, una vez aislados, en modificarlos para mejorar sus propiedades y sus efectos terapéuticos. <br />
<br />
En 1835, esa búsqueda incansable de nuevos remedios a partir de las plantas, llevó a un grupo de químicos alemanes, belgas y franceses a aislar una sustancia, a partir de la corteza, raíces y brotes verdes del manzano. El hecho de encontrarse mucho mas abundantemente en la corteza de la raíz de la planta llevó a su denominación:<i> phlorizin o phloridzine</i> (florizina en castellano), y también <i>phlorrhizin, phlorhizin,</i> o<i> phlorizoside</i> (en griego: φλοιός= corteza; ρίζα= raíz). Hoy sabemos que la florizina (Sinónimos: 1-[2-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propanone, Phloretin 2′-β-D-glucopyranoside, Phloretin 2′-β-D-glucoside, Phlorizin dihydrate) es un glucosido de la floretina (3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl) propan-1-ona). Más adelante, a la luz de los conocimientos actuales, nos ocupamos de los aspectos moleculares y botánicos de esta sustancia. Ahora vamos a seguir con la interesante historia de su descubrimiento e importancia en la Medicina y la Farmacología. <br />
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiFP5NtmEqO93Ov8g5RWW7IzK0-U3K4MCbygpu2ZLR9wbF6wRZPBrgES-gD4QbjNuONTCTndOpxrF1Q_aygcWfAbKFb858JBePJvreukUUrqMQvylqn8eJx-vMktTrUkcZ4CK8GO0KTIiIM/s1600/JS+Servais+Stas.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="385" data-original-width="350" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiFP5NtmEqO93Ov8g5RWW7IzK0-U3K4MCbygpu2ZLR9wbF6wRZPBrgES-gD4QbjNuONTCTndOpxrF1Q_aygcWfAbKFb858JBePJvreukUUrqMQvylqn8eJx-vMktTrUkcZ4CK8GO0KTIiIM/s200/JS+Servais+Stas.png" width="181" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 5. Jean Servais Stas <br />(1813-1891)</span></span></td></tr>
</tbody></table>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhSo8P_i_pJE_Ewpxx4Ejspr4Fe-kEGbtjXndRBjijA0jx1RouIoNyY9qBewH7e3AAtgShPKkBSRZR7GrdIW1Si29uygqjSuqHdkJG-LqpddXQSAW3BokTZsUQs4okw7RML4AeHvHlq1bFE/s1600/De_Koninck_Laurent-Guillaume_%25281809-1887%2529.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="359" data-original-width="251" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhSo8P_i_pJE_Ewpxx4Ejspr4Fe-kEGbtjXndRBjijA0jx1RouIoNyY9qBewH7e3AAtgShPKkBSRZR7GrdIW1Si29uygqjSuqHdkJG-LqpddXQSAW3BokTZsUQs4okw7RML4AeHvHlq1bFE/s320/De_Koninck_Laurent-Guillaume_%25281809-1887%2529.jpg" width="222" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 4. Laurent-Guillaume De Koninck <br />
(1809-1887)</span></td></tr>
</tbody></table>
En un principio, los investigadores extrapolaron las propiedades antipiréticas de los extractos de otros árboles, como el sauce y la cinchona (el árbol de la quina) y, junto a la observación de que el sabor amargo de la florizina era similar al de otros remedios utilizados en el tratamiento de la malaria, se asumió que esta sustancia podría tener también propiedades antipiréticas y podría ser útil en el tratamiento de procesos febriles y enfermedades infecciosas (3).<br />
<br />
Todo apunta a que la florizina fue descubierta por Laurent-Guillaume De Koninck (1809-1887) (Figura 4), junto a Jean Servais Stas (1813-1891) (Figura 5). Y la historia parece que fue como sigue: <br />
Jean Servais Stas recibió el título de Doctor en 1835 y se convirtió en asistente de su antiguo profesor de química, Jean-Baptiste Van Mons (1765-1842). El otro asistente de este en la Universidad de Lovaina era De Koninck. Van Mons era un experto en Pomología (rama de la botánica especializada en el estudio, la descripción, identificación y clasificación de las frutas, mas frecuentemente denominada como Fruticultura). Muy reconocido por sus experimentos con árboles frutales, Van Mons tenía un vivero de manzanas y, cuando este vivero necesitó ser desplantado, De Koninck recibió una gran cantidad de raíces frescas de manzano. La colaboración de J. S. Stas y De Koninck dio como resultado el aislamiento, a partir de la corteza de estas raíces, de un glucósido cristalino que denominaron floridzina, que luego se llamaría florizina (4).<br />
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhXHs2i_-3PaQ1u1qf78HA8XHFp97peCvBm-rcyguQDDUpA3qENhqCnLFrW-hC7MXtLgOuZ-IekgCZbYMK6IT2zaXp4Syr8KWLPQ5TWsF8cSj_nbXxzokTLQLQ5t4LnIJ8P_TeNmIIBJMHG/s1600/De+Koninck+1835+02.JPG" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="625" data-original-width="432" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhXHs2i_-3PaQ1u1qf78HA8XHFp97peCvBm-rcyguQDDUpA3qENhqCnLFrW-hC7MXtLgOuZ-IekgCZbYMK6IT2zaXp4Syr8KWLPQ5TWsF8cSj_nbXxzokTLQLQ5t4LnIJ8P_TeNmIIBJMHG/s320/De+Koninck+1835+02.JPG" width="220" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-size: x-small;">Figura 6. Portada de volumen de 1935 de<br />
Annalen der Pharmacie. Editado en <br />
Heidelberg, donde se publicó el artículo de <br />
Laurent-Guillaume De Koninck sobre la florizina</span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span></td></tr>
</tbody></table>
De Koninck estudió en Lovaina, donde se graduó en Medicina, Farmacia y Ciencias Naturales. Fue un reconocido paleontólogo, que dedicó muchos esfuerzos al estudio de los fósiles del periodo Carbonífero descubiertos en torno a Lieja. Y sobresalió por sus sus investigaciones de estratigrafía del Paleozoico, en la caliza carbonífera de Bélgica. En reconocimiento a estos trabajos la Geological Society of London le concedió la Medalla Wollaston en 1875. Se convirtió en profesor de paleontología en Lieja. Su biblioteca y su colección de fósiles fue adquirida por Louis Agassiz (1807-1873), y sirvió como base para la biblioteca del Museo de Anatomía Comparada de la Universidad de Harvard. Su principal interés, sin embargo, era la química. Una beca, otorgada por el gobierno belga, le dio la oportunidad de visitar, durante el período de 1834–1835, a dos de los químicos más distinguidos de la época: Gay-Lussac en París y Justus Liebig en Giessen. Por su parte, Jean Servais Stas ingresó en 1837 en el laboratorio del químico francés Jean Baptiste Dumas, en la Escuela Politécnica de París donde continuó la investigación sobre la florizina.<br />
<div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiPYjlmMx5aNBP7Zqt1Mn103f1uekzDoWt8gCbDOiFzzyNIBKpBuq_qxIsBvoAWAy9Bnanidyr2YPfWCegv5mcNtCtduP_XgKteSVZJ4bHUb38o0TStg58N_QAr8nvw1yKxO6xbRtr0CRQA/s1600/De+Koninck1835+01.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="366" data-original-width="390" height="299" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiPYjlmMx5aNBP7Zqt1Mn103f1uekzDoWt8gCbDOiFzzyNIBKpBuq_qxIsBvoAWAy9Bnanidyr2YPfWCegv5mcNtCtduP_XgKteSVZJ4bHUb38o0TStg58N_QAr8nvw1yKxO6xbRtr0CRQA/s320/De+Koninck1835+01.JPG" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 7. Primera página del primer articulo</span><br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="text-align: right;">de De Koninck. Publicado en 1935</span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
<br />
En 1935, en <i>Annalen der Pharmacie</i>, De Koninck publica por primera vez sus hallazgos sobre la florizina (5) (Figuras 6 y 7). Algo después, en los <i>Annales de Chimie et de Physique</i> (Tome LXI, 1836), cuyos editores son Louis Joseph Gay-Lussac y François Jean Dominique Arago, Laurent-Guillaume De Koninck publica su <i>Memoire sur la Phloridzine</i> (Figura 8) (6). En este extenso artículo comienza señalando que extrae la florizina de la cáscara de raíces de rosáceas: peral, ciruelo, cerezo y especialmente manzano. Al extraerla observa que aparece combinada con una sustancia colorante roja, que se haya en proporción inversa a la cantidad de florizina contenida en el extracto. En este sentido, el investigador indica que la menor proporción de la sustancia roja “contaminante” se haya en el manzano (la “sustancia roja” está principalmente compuesta de taninos). Sigue refiriendo De Koninck que, además de en la corteza de las raíces, la florizina se encuentra en la corteza del tronco y de las ramas, especialmente en los brotes jóvenes e incluso en las hojas. Y también observa que la concentración de la sustancia disminuye a medida que la corteza se deshidrata y se seca. La frorizina es descrita como una sustancia cristalina de color blanco mate, que puede llegar a ser amarillento. La cristalización adopta, según De Konick, una disposición en forma de “mechones de seda”. El autor describe las propiedades organolépticas de esta sustancia, como su sabor astringente y amargo, similar al que tienen los brotes o ramas jóvenes, cuando se degustan en fresco. Concretamente dice que la sustancia extraída tiene un sabor “<i>inicialmente algo dulzón que en seguida se nota amargo y finalmente astringente</i>” (6).<br />
<div>
<br />
<span style="font-family: inherit;"></span>
<span style="font-family: inherit;">A lo largo de su artículo De Koninck explica y desarrolla la técnica de aislamiento y caracterización química de la florizina y cita las aportaciones de otros químicos franceses y alemanes en estas investigaciones, como Philipp Lorenz Geiger (1785-1836) (profesor de farmacia en Heidelberg), Justus von Liebig (1803-1873) (discípulo de Gay-Lussac), Eilhard Mitscherlich (1794-1863) y otros. </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<span style="font-family: inherit;"></span></div>
<div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEijt8UFRjnoTUv6ImJ-gpMG92yjlyx5aXGCQVyRYOOuCix6FBda5kdi8M0XHmMWkkr0CpI-ggq5zZ7QSFno2Z_tVvskiiv4yiHR6V8AQkHuRZJHbaxs-beaGuhZlvzu3pwivY7r17BZes2V/s1600/Ann+Acad+Franc+Koning+1836.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="852" data-original-width="523" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEijt8UFRjnoTUv6ImJ-gpMG92yjlyx5aXGCQVyRYOOuCix6FBda5kdi8M0XHmMWkkr0CpI-ggq5zZ7QSFno2Z_tVvskiiv4yiHR6V8AQkHuRZJHbaxs-beaGuhZlvzu3pwivY7r17BZes2V/s400/Ann+Acad+Franc+Koning+1836.JPG" width="245" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 8. De Koninck, L. Memoire sur la Phloridzine. </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">En: Annales de Chimie et de Physique. Eds.: </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Louis Joseph Gay-Lussac y François </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Jean Dominique Arago. Paris (Tome LXI, 1836).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">Koninck señala en una acotación de su artículo que, en el momento de imprimir su trabajo, tiene noticias de que C. Petersen ha analizado también la florizina (este autor expone su investigación en un artículo publicado en 1835 en <i>Annales Academie Science Francaise</i>) (7) con resultados diferentes a los suyos. De Koninck atribuye estas diferencias a cuestiones técnicas y a la menor pureza de la muestra analizada. En algunos trabajos científicos sobre la florizina se cita el trabajo de Petersen como la primera comunicación sobre el aislamiento de esta sustancia. Sin embargo, las primeras comunicaciones de L. de Koninck sobre la florizina datan de mayo de 1835 y en dicha acotación, de su artículo en <i>Annales de Chimie et de Physique</i> (Tome LXI, 1836), se refiere a que Petersen trabajó en realidad sobre muestras de florizina, que el propio L. De Koninck había enviado al profesor Philipp Lorenz Geiger.</span></div>
<div>
<br />
En 1939 Jean Servais Stas, que era ya un químico analítico reputado, publicó también sus propias observaciones sobre la florizina, muchas de ellas compartidas, desde el principio del descubrimiento de la sustancia, con De Koninck. En 1837, se había trasladado a París, donde realizó un estudio detallado sobre la florizina y realizó la separación de la misma en sus dos componentes: floretina y glucosa (8,9).</div>
<div>
<b><br /></b>
<b>Florizina y serendipia</b><br />
<br />
A finales del siglo XIX y comienzos del XX hay una rica literatura científica sobre las propiedades glucosúricas de la florizina. Se trata de ensayos realizados en animales y algunos muy anecdóticos en humanos, que observan el aumento de eliminación de glucosa en la orina tras la administración de florizina (por lo común por vía subcutánea). Durante un periodo significativo del siglo XX la florizina se utilizó, además, en pruebas de función renal. Sin embargo, desde las investigaciones pioneras, que incluyen su descubrimiento y aislamiento a partir de la corteza de raiz del manzano, hasta las primeras observaciones sobre su efecto glucosúrico, al final de siglo XIX, pasaron casi 50 años.</div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj4sEq98OuJ6SYnhb1knugkZPuzgOL1VEWfwaanS_e2CoZrWXKmXcoI5T2UhXnXSfMis2-f6erw5LKqLvS_IE0FTcZX2RIS0tyBWddiH7yRFNjDQbuoPiktQnmincqtJTUZUGYiddU-NwwE/s1600/761px-MERCKS_INDEX.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="600" data-original-width="761" height="252" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj4sEq98OuJ6SYnhb1knugkZPuzgOL1VEWfwaanS_e2CoZrWXKmXcoI5T2UhXnXSfMis2-f6erw5LKqLvS_IE0FTcZX2RIS0tyBWddiH7yRFNjDQbuoPiktQnmincqtJTUZUGYiddU-NwwE/s320/761px-MERCKS_INDEX.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 9. Portada de la edición de 1889 del <i>Merck Index</i></span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: right;">
</div>
<div>
<br /></div>
El <i>Merck Index</i>, en su edición de 1889 (10) incluye a la florizina como un “<i>Glycosid aus der Wurzelrinde des Apfelbaumes</i>” (“glucósido de la corteza de los manzanos”). Ediciones posteriores señalan que la florizina, en dosis superiores a 1,0 gr., produce glucosuria. Una observación hecha originalmente por J. Von Mering en 1886. <br />
<br />
El Barón Josef Von Mering nació en Colonia en 1849 y trabajó como profesor en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Strasburgo que, en esa época, era posiblemente el centro de investigación mejor financiado de Europa. Hecho este que había atraído a sus aulas a una gran cantidad de científicos de primer nivel y, como consecuencia, esta universidad se convirtió en un foco de innovación científica, especialmente en el área de las Ciencias Naturales, la Química, la Física, la Medicina y la Farmacología. <br />
<br />
La serendipia (*), entendida no como “pura casualidad”, sino más bien como expresa la frase de Louis Pasteur: “<i>El azar solo favorece a los espíritus preparados</i>” (“<i>Le hasard ne favorise que les esprits préparés</i>”), tuvo mucho que ver con el descubrimiento de las propiedades glucosúricas de la florizina. <br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;"> (*) Una serendipia es un descubrimiento o un hallazgo afortunado, valioso e inesperado, que se produce de manera accidental, casual o por destino, o cuando se está buscando una cosa distinta.</span></blockquote>
<div>
El profesor Von Mering se interesó por la florizina medio siglo después de que hubiera sido aislada y analizada y tras un tímido uso médico de la misma basado en supuestas propiedades antipiréticas, que nunca llegaron a sustanciarse. Posiblemente estos antecedentes (tal vez nunca se sepa con certeza la razón exacta) tuvieron que ver con que Von Mering, que estaba interesado por otros muchos temas científicos, entre los que se encontraban la diabetes y la farmacología (entre sus avances se cuenta el desarrollo del barbital, comercialmente denominado Veronal, el primero de los barbitúricos, y también la publicación del primer estudio clínico con paracetamol), decidiera retomar la florizina como sujeto de sus investigaciones farmacológicas. Y, en ese contexto, decidió administrarla a animales de experimentación, en este caso perros. Ello, al parecer, sin ninguna hipótesis previa relacionada con la diabetes (aunque esto quizás nunca lo sabremos con certeza). Tras la administración oral y subcutánea de la florizina descubrió y publicó la aparición de glucosuria en los animales (Von Mering J (1886) Über künstlichen Diabetes; <i>Centralblatt für die medizinische Wissenschaft</i> 22:31). En cualquier caso su interés por la diabetes venía de antes, ya que, después de su estancia en el Instituto de Fisiología en Leipzig, dirigido por el Prof. Ludwig, en 1877 publicó un importante estudio sobre la absorción intestinal y el metabolismo de la glucosa (Von Mering J (1877) Über die Abzugswege des Zuckers aus der Darmhöhle. <i>Arch Anat Physiol</i> 1877: 379–415). Lo que nos lleva de nuevo a “ventaja” de los “espíritus preparados“ para ser favorecidos por la fortuna (9, 11,12,13).<br />
<br />
En 1886, en una comunicación de su trabajo al V Congreso de Medicina Interna de Wiesbaden, Von Mering asumió que la florizina actuaba en el riñón de los perros, favoreciendo la eliminación de glucosa (“<i>puede inducir glucosuria al cambiar algo en el riñón</i>", según sus propias palabras) (Von Mering J (1886) Über experimentellen Diabetes; <i>Verhandlungen des V Congresses für Innere Medizin in Wiesbaden</i>. J F Bergmann, Wiesbaden, pp. 185–189). Un año más tarde, en una nueva comunicación (en esta ocasión al VI Congreso de Medicina Interna de Wiesbaden de 1887) informó de que la administración de florizina (en dosis 15-20 gr.), a pacientes diabéticos del departamento de Medicina Interna del profesor Kussmaul, con quien colaboraba, indujo una glucosuria de 6 a 8% (Von Mering J (1887) Über Diabetes mellitus; <i>Verhandlungen des VI Congresses für Innere Medizin in Wiesbaden</i>. J. F. Bergmann, Wiesbaden, pp 349–358). Von Mering diferenció la glucosuria que se produce en la diabetes, por la hiperglucemia, de la glucosuria “florizínica” o “diabetes florizínica”, en la que, por el contrario, la glucemia disminuía como consecuencia de la glucosuria (14,15).</div>
<br />
Estos hallazgos fueron reproducidos y confirmados por numerosos autores en las dos décadas finales del siglo XIX. Quedando asentado el concepto de que la florizina promueve la excreción urinaria de glucosa y, como consecuencia, reduce el exceso de glucosa circulante en sangre en pacientes diabéticos (16).<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiiju1fExCWdV1kAA54e5BZBj9JKItvRPGa6roW0K9qzK9hRI1dOFQFTdyUbZXMdNrB9G_FkPMCOC5cwlGBe5tEx7hPi3U3u4AqzxbgU66CwFLcDwBj-hFti-Kg0jo6VoUkkOgOfw_1Ue7p/s1600/von-mering-e-minkowski.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="244" data-original-width="461" height="169" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiiju1fExCWdV1kAA54e5BZBj9JKItvRPGa6roW0K9qzK9hRI1dOFQFTdyUbZXMdNrB9G_FkPMCOC5cwlGBe5tEx7hPi3U3u4AqzxbgU66CwFLcDwBj-hFti-Kg0jo6VoUkkOgOfw_1Ue7p/s320/von-mering-e-minkowski.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 10. Oskar Minkowski (1858-1931) y Josef Von Mering<br />
(1849-1908)</span></td></tr>
</tbody></table>
Pero el interés de Von Mering por la diabetes va mucho más allá. Y la inflexión definitiva de su carrera como investigador, en área de la diabetes, tiene lugar en su encuentro con Oskar Minkowski (1858-1931). El encuentro tuvo lugar en 1889, en la biblioteca del Instituto de Bioquímica Hoppe-Seylers de Strasburgo. Por aquella época Minkowski era un recien llegado de Königsberg, de donde venía con el profesor Naunyn, que sucedía a Kussmaul en Strasburgo. De aquel primer encuentro nació una estrecha colaboración, que comenzó por el estudio fisiopatológico de la absorción de las grasas realizando la pancreatectomía total de un perro. </div><div><br />Una carta de O. Minkowski de 1929 narra aquel encuentro (17):</div><div>
<div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black; font-family: inherit; font-size: x-small;">“<span lang=""><i>En
abril de 1889, fui al instituto de bioquímica para leer algunas
publicaciones sobre productos químicos, que no estaban disponibles
en nuestra clínica, y conocí a von Mering en la biblioteca.
Recientemente recomendó Lipantin, una preparación de aceite con un
6% de ácidos grasos libres como reemplazo del aceite de bacalao
porque pensó que los ácidos grasos libres pueden ser la sustancia
más importante que actúa en el aceite de hígado de bacalao.</i></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang="">Von
Mering me preguntó: "¿Utiliza Lipantin con frecuencia en su
clínica?" "Oh, no", le contesté. "Solo les
damos buena mantequilla a nuestros pacientes y no aceite rancio".</span></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang="">"No
te rías", dijo. "Las personas sanas deben metabolizar los
lípidos y, si el páncreas no funciona correctamente, debemos
administrarles los lípidos metabolizados".</span></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<strong><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang=""><i><span style="font-weight: normal;">"¿Probaste
esto en un experimento?" Le pregunté.</span></i></span></span></span></span></strong></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<strong><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang=""><i><span style="font-weight: normal;">Esta
conversación fue seguida por una discusión sobre cómo hacer el
experimento y, finalmente, Minkowski mencionó que esta pregunta
debería estudiarse en un perro después de una pancreatectomía.</span></i></span></span></span></span></strong></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang="">"Esto
no es tan fácil", continuó von Mering, "ya que las
enzimas del páncreas aún pueden penetrar en los intestinos cuando
se realiza una ligadura del conducto pancreático".</span></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang="">"Lo
que quiero decir es que deberíamos extirpar todo el páncreas!"</span></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span lang="">"Esta
operación es imposible", respondió von Mering.</span></span></span></span></em></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang="">Como
no sabía sobre la publicación de Claude Bernard que indicaba que
ningún animal sobreviviría a la pancreatectomía total, y debido a
mi corta edad, al estimar mis capacidades como cirujano de
laboratorio, exclamé: "No hay operaciones imposibles. Dame un
perro y hoy le sacaré el páncreas". Von Mehring respondió:
"Está bien, tengo un perro y puedes probarlo". El mismo
día, realicé la pancreatectomía a un perro en el laboratorio de
Naunyn con la ayuda de von Mering. El animal sobrevivió y al
principio parecía estar bien. El día después de la operación, von
Mering tuvo que viajar a Colmar porque su suegro padecía una
neumonía grave. Tuvo que quedarse una semana. Mientras tanto, el
perro, que había sido limpio antes, comenzó a orinar cada vez más
en el laboratorio. Yo reprendí al asistente de laboratorio por no
pasear al perro con la frecuencia suficiente, pero él respondió:
"Lo hago caminar con frecuencia, pero este animal es gracioso".
Tan pronto como regresa, vuelve a orinar, incluso inmediatamente
después de haberlo hecho afuera ". Esta observación me llevó
a examinar la orina del perro</span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><i><b>”</b></i></span></span></span></em></span></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
</div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; border: none; line-height: 115%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm; padding: 0cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><i><b>(</b></i></span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><span style="font-style: normal;">Excerpt
from a letter written by Oskar Minkowski describing his discovery and
O. Minkowski (1929) </span></span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><i>Münchner
Medizinische Wochenschrift </i></span></span></span></em><em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><span style="font-style: normal;">79:311-315</span></span></span></span></em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span lang=""><i style="font-weight: bold;">)</i> (17).</span></span></span></span></div><br />Como resultado de la ablación total del páncreas se descubrió la diabetes pancreática. Minkowski repitió el experimento con otros perros para descartar el efecto glucosúrico de la florizina, con que había sido previamente tratado el perro que, en principio, le había facilitado Von Mering. Y tras varios intentos, porque los siguientes perros utilizados en la experimentación, no sobrevivían a la intervención, Minkowski tuvo éxito. Por otra parte, en 1892, Minkowski demostró que la florizina actúa en el riñón. Para ello realizó nefrectomías en perros sanos y pancreatectomizados, señalando cómo, en los animales nefrectomizados, la florizina perdía su efecto hipoglucemiante (18, 19). El descubrimiento del origen pancreático de la diabetes supuso, obviamente, sentar las bases del descubrimiento de la insulina. Y, aunque de eso no nos vamos a ocupar en este artículo, si remitimos a nuestros lectores al minucioso e interesante artículo de De Leiva A. et al. (<a href="https://www.elsevier.es/es-revista-endocrinologia-nutricion-12-articulo-el-descubrimiento-insulina-continuan-controversias-S1575092211003172">De Leiva A, Brugués E, De Leiva-Pérez A.. El descubrimiento de la insulina: continúan las controversias después de noventa años. Endocrinol Nutr. 2011;58(9):449-456</a>) (20).<br /><br />
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<b>Florizina en los albores de la Nefrología</b><br />
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<br /></div>
En 1886, cuando Von Mering publica sus hallazgos sobre el efecto glucosúrico de la florizina, la Diabetes Mellitus (DM), que se acompaña de glucosuria, es considerada una enfermedad renal. La administración de florizina provocaba en los animales de experimentación glucosuria y poliuria, además de pérdida de peso, efectos similares a algunos de los “síntomas cardinales” de la DM en humanos. Como ya hemos señalado, Von Mering y Minkowski supieron diferenciar pronto la DM de la “diabetes florizinica” por la falta de hiperglucemia en la segunda. Actualmente se vuelve a dar una gran importancia a los aspectos renales de la enfermedad. Pero no nos adelantemos...<br />
Seguimos en las postrimerías del siglo XIX y comienzos del XX. Los investigadores de la época intentan explicar la fisiopatología del efecto glucosúrico de la florizina, al tiempo que se inicia una intensa actividad investigadora sobre la función renal. Se buscaban modelos reproducibles y aplicables clínicamente para estimar la filtración en la nefrona. En ese contexto, los efectos renales de la florizina fueron valorados y utilizados para estimar la función renal. Varios estudios pusieron de manifiesto la utilidad de esta sustancia como marcador de la función renal, como la abolición del efecto glucosúrico e hipoglucemiante de la florizina, en animales de experimentación, tras inducirles daño renal mediante tóxicos (cantaridina o cromato). De una forma un tanto simplista, se consideraba que, la inducción de glucosuria por la florizina, indicaba que los riñones funcionaban bien (21). Pero, mucho mas allá de estas observaciones, desde principios del siglo XX la florizina se convirtió en uno de los principales recursos para estudiar la función renal, especialmente aprovechando su capacidad para bloquear la reabsorción de glucosa y provocar, por tanto, glucosuria.<br />
En los tratados de Medicina Interna de principios del pasado siglo, dentro de los volúmenes dedicados a las enfermedades renales, las propiedades glucosúricas de la florizina son ya consideradas como una cualidad utilizable en el estudio de la fisiopatología renal. En el Tratado de Medicina de Enriquez, Laffitte, Bergé y Lamy , de 1910, se habla de la “Prueba de la Glucosuria Floridzíca” en los siguientes términos:<br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">"<i>Prueba de la glucosuria floridzíca: Achard y Delamare (16) inyectan debajo de la piel un centímetro cúbico de una solución de floridzina al 1 por 200, y recogen la orina cada media hora y luego cada hora. En un sujeto sano la glucosuria aparece al cabo de media hora, aumenta, y luego desaparece al cabo de tres a cuatro horas. La cantidad de glucosa urinaria varia entre 1 y 3 gramos. En la nefritis, la glucosuria floridzíca es a menudo irregular y a veces nula. Desgraciadamente esta glucosuria, cuyo mecanismo íntimo desconocemos, es a veces normal en sujetos con uremia inminente</i>" (22).</span></blockquote>
Hay que tener en cuenta que la primera década del siglo pasado fue un periodo en el que aún se estaba asimilando el origen pancreático de la DM. Y, por otra parte, existían grandes lagunas de conocimiento en lo relativo a la fisiopatología de la enfermedad, especialmente en cuanto a las implicaciones renales de la misma.<br />
En el mismo Tratado de Medicina, al que antes nos hemos referido, en el apartado “Enfermedades de la Nutrición: Diabetes Sacarina” (pag. 704) (23), se puede leer: “<i>...y por medio del empleo de los venenos más diversos (cloroformo, cloral, estricnina, curare, oxido de carbono, ácido carbónico, etc.), es sumamente difícil obtener una diabetes sacarina comparable a la del hombre: la inyección de florizina realiza un síndrome análogo, pero no idéntico; solo la ablación del páncreas determina la aparición de una verdadera diabetes, en la cual la glucosuria permanente va acompañada de polidipsia, de polifagia, de poliuria y de enflaquecimiento</i>”. Y más adelante, en el apartado “Fisiología patológica”, se lee: ”<i>La diabetes pancreática existe indiscutiblemente, puesto que si en un perro, se le extirpa la totalidad del páncreas (Mering y Minkowski), se observa la hiperglicemia, la glucosuria, la azoturia, la poliuria, la polidipsia y el enflaquecimiento característico. Cuando la ablación del páncreas es parcial, la diabetes es ligera. Si se halla conservada la décima parte de la glándula, no se observa ningún síntoma</i>”.<br />
Puede ser interesante hacer un ejercicio mental que, básicamente, consistiría en olvidar los conocimientos actuales y situarnos en la primera década del siglo XX, antes del descubrimiento de la insulina. En esta situación sigamos leyendo el Tratado de Medicina de Enriquez et al. de 1910: “<i>Esta diabetes no es la consecuencia de la supresión del derrame del jugo pancreático en el intestino; no sobreviene después de la ablación de todo el segmento yuxtaduodenal del páncreas (…)…; pues, si se extirpa en parte el páncreas y si se injerta bajo la piel del abdomen un segmento de esta víscera, el animal no es diabético, y solamente lo es cuando se quita este injerto (Mering, Hedon). La supresión del páncreas provoca la diabetes porque el papel de esta glándula es el de modificar la sangre que la atraviesa</i>”. El autor de este apartado del Tratado continúa especulando con los mecanismos por los que el páncreas actúa sobre el metabolismo de la glucosa. Y en este sentido se hace una pregunta. Plantea una cuestión que, por entonces, flotaba en el ánimo de todos los investigadores: “<i>¿Fabrica el páncreas una substancia útil ó destruye una sustancia nociva a la glico-regulación del organismo?</i>”. En dicho Tratado de Medicina de 1910, anterior al descubrimiento de la insulina, el autor va desarrollando, con mayor o menor fidelidad a la verdad que hoy ya conocemos, las teorías fisiopatológicas, plausibles a la luz de los conocimientos de la época. Pero esa es otra historia, sigamos con el papel de la florizina en la diabetes y en otras facetas de la Medicina.<br />
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjSkGcqzmejyc_4klvIx7uBBE-C05wGM7Z4JmD1LcPG8bhIQMaX41D4ba5gH3tqDWs16nYWps5Ih9y8dQyadCcQvNoc6PKdaZ6bOuPO0C7Xcb_lM33UZ3YHyHdVAJ7GuWCMNvOIjQBNTKMb/s1600/metodos+de+estudio+filtrado+renal.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="604" data-original-width="430" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjSkGcqzmejyc_4klvIx7uBBE-C05wGM7Z4JmD1LcPG8bhIQMaX41D4ba5gH3tqDWs16nYWps5Ih9y8dQyadCcQvNoc6PKdaZ6bOuPO0C7Xcb_lM33UZ3YHyHdVAJ7GuWCMNvOIjQBNTKMb/s400/metodos+de+estudio+filtrado+renal.JPG" width="283" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;">Figura 11. Técnicas de investigación de la función <br />
renal desarrolladas en la década de los años 30 del<br />
Siglo XX.</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="text-align: left;">Hacia la década de los 30, se sigue manejando la florizina como herramienta de estudio de la fisiopatología renal. A la par que, los conocimientos sobre la fisiología renal aumentan exponencialmente en esos años, impulsados especialmente por el desarrollo de técnicas mucho más precisas como la micropunción y la microperfusión (Figura 11). Gracias al desarrollo de estas técnicas se pudo cuantificar la presencia de proteínas, glucosa, cloruro, potasio, urea y pH en sangre, en el líquido glomerular y en orina vesical. La comparación de la composición de la sangre con el filtrado glomerular demostró que un fluido acuoso libre de proteínas se separa de la sangre a medida que pasa a través del glomérulo. La ausencia de cloruro de sodio o glucosa en la orina de la vejiga, a pesar de su presencia en sangre y filtrado glomerular, demostró el fenómeno de la reabsorción tubular (24, 25, 26).</span><br />
Gracias a la depuración de las técnicas de laboratorio comienzan a resolverse en esos años cuestiones como los mecanismos renales de filtrado y de reabsorción de sustancias orgánicas e inorgánicas, así como las zonas del sistema excretor en las que tienen lugar estos fenómenos fisiológicos. El objetivo final es, por supuesto, la estimación de flujo sanguíneo renal y la funcionalidad de glomérulos y túbulos.<br />
En este sentido, se valora la excreción renal de inulina (un polisacárido de elevado peso molecular, compuesto por cadenas de fructosa, presente en la fibra alimentaria y resistente a la acción de la amilasa), por representar fielmente la tasa de filtrado glomerular, ya que esta sustancia no se ve afectada posteriormente en los túbulos, donde no es reabsorbida (en los ensayos de esa década se habla de “coeficiente depuratorio” porque aún no estaba asentado el concepto de “clearance” o aclaramiento, del que hablamos mas adelante). Además ya se sabía que la inulina no puede excretarse en riñones “aglomerulados” de algunos animales (teleósteos). Cuando se compara este efecto entre animales de experimentación (perros y conejos), tratados y no tratados previamente con florizina, no se observa alteración de su eliminación por acción de la florizina. Sin embargo, en el caso de otras sustancias como creatinina, glucosa, xylosa y sacarosa, el efecto de la florizina es aumentar la tasa de excreción hasta acercarse a la de inulina. Se observó que existe una diferencia entre el coeficiente depuratorio de la creatinina en animales de experimentación como el perro y el conejo, en los que es equivalente a la de la inulina y en humanos y en simios, donde ambos “coeficientes” se aproximan en el caso de aumento de la concentración plásmática de creatinina, por un aumento de la filtración. <br />
Además, para la glucosa, se objetiva la intervención exclusiva de los túbulos proximales, donde se produce la inhibición de la resorción por la florizina, además de la del cloro. Walker y Hudson mostraron que la glucosa se reabsorbió del túbulo contorneado proximal, pero no del túbulo contorneado distal en anfibios (Necturus y ranas) (Figura 12). La reabsorción de glucosa se redujo por aumentos en la velocidad de flujo del túbulo o hiperglucemia, pero era claramente inhibida por acción de la florizina (27, 28, 29).</div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi066-0GE7_h2Wlaod8IFVLF2e8oun4O16uHGhVipJsSKL6AEQa27JRC_k1g_68Kq6MJ21SRwuSTKFov9J2ue19ymSLJcDxctgfiEIgkOmtItwBrqMW3ojZ5u4XvyoA3tB6cjQF8TcnS3i9/s1600/Florizina_filtracion_reabsorcion.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="489" data-original-width="950" height="328" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi066-0GE7_h2Wlaod8IFVLF2e8oun4O16uHGhVipJsSKL6AEQa27JRC_k1g_68Kq6MJ21SRwuSTKFov9J2ue19ymSLJcDxctgfiEIgkOmtItwBrqMW3ojZ5u4XvyoA3tB6cjQF8TcnS3i9/s640/Florizina_filtracion_reabsorcion.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 12. Efecto de la florizina, en
animales de experimentación (anfíbios: anuros y ranas), sobre
diferentes tramos del sistema excretor renal, donde se observa cómo,
la mayor concentración de sustancias reductoras, ocurre en el tramo
final de túbulo contorneado proximal de los animales a los que se ha
administrado florizina (<i>Walker,
A.M., Hudson, C. L.. The reabsorption of glucose from the renal
tubule in amphibia and the action of phlorizin upon it. Am J Physiol
</i>1936; 118:
130-143) (30).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
En la introducción del capítulo III de la obra <i>Renal Physiology. People and Ideas</i>, cuyo título es “<i>Clearance Concept in Renal Physiology</i>”, escrito por Stanley E. Bradley (31), el autor comenta, al referirse al origen del concepto de “aclaramiento renal” (“clearance”), cómo en 1928 el grupo de Van Slyke introduce este concepto esencial de la Nefrología. El concepto indica la producción urinaria de urea por minuto en relación con su concentración en sangre, definiéndola como el volumen de sangre completamente "aclarado" (en el sentido de “limpiado”), de urea por minuto, cuando el flujo de orina supera los 2 ml/min (32).<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEge9BXRdaItd9ywzuD7cZGyyA-BpGi3cD12JIA_M7qveSLAtLpLJ2xxfTC4ZFf5D66wJQT-6RX_dWCjtWxWBVCWUOKj7oPNy_oCqRnuOsVjnXP9MsmU51kHEutvPbUtvFl2WYIrzARO9TyM/s1600/800px-Homer_William_Smith_1921.png" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1231" data-original-width="800" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEge9BXRdaItd9ywzuD7cZGyyA-BpGi3cD12JIA_M7qveSLAtLpLJ2xxfTC4ZFf5D66wJQT-6RX_dWCjtWxWBVCWUOKj7oPNy_oCqRnuOsVjnXP9MsmU51kHEutvPbUtvFl2WYIrzARO9TyM/s320/800px-Homer_William_Smith_1921.png" width="207" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 13. <span style="background-color: white; color: #202122;">Homer William Smith</span><span style="background-color: white; color: #202122;"> (1895–1962)</span></span></td></tr>
</tbody></table>
En el mismo Capítulo III del artículo de Bradley, se señala cómo, en 1933 Homer Smith escribía: “<i>En mi opinión, esta palabra (“clearance” o “aclaramiento”) ha sido más útil para la fisiología renal que todas las ecuaciones que se han escrito. En los últimos años</i> <i>se ha desprendido de la excreción de urea y, tomando alas conceptuales, se ha convertido en una noción generalizada aplicable a todos los aspectos de la excreción renal...</i>”<br />
Uno de los hitos en la utilización de la florizina como prueba de función renal tiene lugar en 1933. En esa fecha, precisamente el grupo de Homer Smith (Figura 13), utilizando la administración intravenosa de florizina, para producir glucosuria en sujetos normales, desarrolla un método eficaz para estimar, de forma no invasiva, el filtrado glomerular y el flujo sanguíneo renal. Con estos estudios contribuyeron al desarrollo de las bases del conocimiento de la hemodinámica renal y del transporte tubular renal (33, 34).<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7vv3xYO_t5456al_zSuPtJ8ShCRFt41cXOZYI8scSYm5QWlWimt6xrQ_px5wXlZFhrqGpZ0SLEtBoR1TDlnHPgzp9mzfwEJ7XQ5xr2bxSXVK_-S_I9IS_-Fn49cd2dimzOKpxT-f7SFZO/s1600/chassis+admin+florizina+1933_01.JPG" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="547" data-original-width="527" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7vv3xYO_t5456al_zSuPtJ8ShCRFt41cXOZYI8scSYm5QWlWimt6xrQ_px5wXlZFhrqGpZ0SLEtBoR1TDlnHPgzp9mzfwEJ7XQ5xr2bxSXVK_-S_I9IS_-Fn49cd2dimzOKpxT-f7SFZO/s320/chassis+admin+florizina+1933_01.JPG" width="308" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 14</span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: right;">
</div>
En su trabajo de 1933, Chasis, Jolliffe y Smith hace una recopilación de los ensayos realizados con la florizina desde su descubrimiento hasta esa fecha. Por ello nos parece especialmente ilustrativa la tabla que exponemos, tomada de dicho artículo del <i>J Clin Invest</i>. En ella aparecen recogidos desde 1836 a 1933 diversos ensayos en humanos, dosis y vías de administración de la florizina (33) (Figuras 14 y 15).<br />
Smith señala en su trabajo que la florizina se puede administrar con seguridad por vía intravenosa a los seres humanos. Y enumera experiencias anteriores con administración tanto oral: Hasta 15 gramos, en una sola dosis, utilizados en las experiencias de Pietkiewicz y Von Mering, en 1869 y 1889, respectivamente; o las tres dosis orales de 5 gramos en un día, diluidos en alcohol, referidas por Korte en 1896. Von Mering reporta también su uso por vía parenteral (2 gramos en inyección subcutánea, en solución acuosa tibia, un gramo cada 12 horas durante 30 días) en un caso de sarcoma (mas adelante en este artículo, cuando nos referimos a los Aspectos Farmacológicos de la florizina, señalamos que ha sido probada en el tratamiento de tumores). Además, llama la atención sobre que en ninguno de los casos se registró daño permanente (33, 35, 36).<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhG-t9bq5tlgDlSAFfLOPmIPNBnDdn1-bY5wz9yMiiGoQjr4daPJSqZ2tiphHqrFc05Y2n7AKlq6A6H7EDo3uwD1SR7J30PFlR3BD-9638F5A_lOQaJ7pQar_Ib1JNjaHu-RC_7xN3tYP_D/s1600/chassis+admin+florizina+1933.JPG" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="702" data-original-width="703" height="319" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhG-t9bq5tlgDlSAFfLOPmIPNBnDdn1-bY5wz9yMiiGoQjr4daPJSqZ2tiphHqrFc05Y2n7AKlq6A6H7EDo3uwD1SR7J30PFlR3BD-9638F5A_lOQaJ7pQar_Ib1JNjaHu-RC_7xN3tYP_D/s320/chassis+admin+florizina+1933.JPG" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 15. Ensayos clinicos con florizina entre 1836 y 1933. </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Chassis, Jolliffe y Smith (33)</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<span style="text-align: left;">Observaciones previas del grupo de Homer Smith habían demostrado que, en animales de experimentación (perros), dosis adecuadas de florizina elevaban el aclaramiento de glucosa y reducían el aclaramiento de creatinina al nivel del aclaramiento de xylosa. A partir de estos resultados los mismos autores se plantean si se producirían cambios similares en humanos. Señalan que la utilización de dosis en el rango de 2.0 a 65.0 mg./kg no mostraban en humanos ninguna reacción adversa, “salvo una aparente disminución de la actividad glomerular con las dosis más elevadas” (hoy sabemos que con los nuevos fármacos derivados de la florizina se produce una disminución del flujo glomerular por ligera vasoconstricción de la arteriola aferente del glomérulo). Además, tras utilizar diferentes dosificaciones, una pequeña dosis de florizina elevaría el aclaramiento de glucosa hasta el aclaramiento de xylosa, mientras que dosis más grandes elevarían la primera definitivamente por encima de la segunda.</span><br />
Los trabajos de Poulsson y del grupo de Homer Smith pusieron de manifiesto la inhibición de la reabsorción de glucosa por la florizina (37, 38).<br />
En el trabajo del grupo de Homer Smith se maneja el concepto de “florizinación completa” (“<i>complete phlorizination</i>”). Es decir, un cambio en la actividad renal, por el cual toda la glucosa filtrada en los glomérulos puede pasar a la orina. Lo que indicaría un bloqueo completo de la reabsorción tubular de glucosa. En este sentido, los autores se inclinan por utilizar preferiblemente los términos “complete glycuresis” (algo así como “glucosuria completa”), para designar el significativo aumento de la tasa de excreción de glucosa, en lugar de una simple presencia de trazas de la misma en la orina. A la vista de sus resultados consideran que, la dosis mínima de florizina intravenosa en humanos, requerida para alcanzar la “florizinación completa” (es decir el bloqueo completo de reabsorción de glucosa) oscilaría en el rango de 10 a 20 mg/kg. Y, por otra parte, la inyección de florizina no produce aumento del aclaramiento de xylosa o sucrosa, lo que parece indicar la selectividad de la acción de bloqueo de la reabsorción de glucosa. Además, en el rango de dosis elevadas (hasta 65 mg/kg) no se produce un descenso del ratio de aclaramiento de creatinina/xylosa. <br />
Al nivel de conocimientos de esa época (años 30 del pasado siglo) se hace ya “<i>posible averiguar no solo la cuantía del filtrado glomerular, sino determinar qué sustancias del filtrado se resorben en los tubuli, por la comparación de los valores de los coeficientes depuratorios de la inulina</i>” (39).<br />
En 1935 J. A. Shannon y H. W. Smith publican un importante trabajo en el que se examina la excreción de inulina en humanos. Tras la inyección intravenosa de este polisacárido, se compara la tasa de aclaramiento de inulina simultáneamente con la de urea, glucosa y xylosa, tanto en sujetos “normales” como “florizinizados”, según terminología de los propios autores. Llegan a la conclusión de que los mamíferos no excretan carbohidratos y que la inulina no es una excepción y no es excretada en los túbulos renales, ni su aclaramiento se ve afectada en los sujetos tratados con florizina. La xylosa y la sacarosa normalmente es reabsorbida por los túbulos renales del filtrado glomerular y esta reabsorción es en parte un proceso activo que, en parte, es eliminado por la florizina. Observandose en ese caso una eliminación de xylosa en la orina similar a la de inulina (40).<br />
<b style="text-align: left;"><br /></b>
<b style="text-align: left;">Aspectos bioquímicos </b><b style="text-align: left;">de la florizina</b></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEheRcC_INHufheweyV14qPzwGHS_FRnLsCEWRnxWp_nWKPhn8_U8mjpHQmxe3lPiYYmlSTUK64V_uju1eGQmGSqV5ZaTNj8h7bzsmHTMxDhI1-gHsoaNxkKLKABAIozaYI61cZPdIsJ5Xjx/s1600/Phlorizina+04.JPG" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="183" data-original-width="296" height="196" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEheRcC_INHufheweyV14qPzwGHS_FRnLsCEWRnxWp_nWKPhn8_U8mjpHQmxe3lPiYYmlSTUK64V_uju1eGQmGSqV5ZaTNj8h7bzsmHTMxDhI1-gHsoaNxkKLKABAIozaYI61cZPdIsJ5Xjx/s320/Phlorizina+04.JPG" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 16. La florizina es un glucosido de la floretina </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl) </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">propan-1-ona). Sinónimos de la florizina: </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">1-[2-(β-D-Glucopyranosyloxy)-4,6-dihydroxyphenyl]-3-</span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(4-hydroxyphenyl)-1-propanone, Floretin </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">2′-β-D-glucopiranosido, Floretin 2′-β-D-glucoside, </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Florizin dihidrato.</span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
</div>
</td></tr>
</tbody></table>
La florizina es un aril beta-D-glucósido que se adhiere a un residuo beta-D-glucopiranosilo en la posición 2' a través de un enlace glucosídico. Se trata de un metabolito vegetal, con propiedades antioxidantes. La florizina pertenece al grupo de los flavonoides y, dentro de ellos, al de las chalconas, y se encuentra principalmente en manzana inmadura y en la corteza de raíz del manzano. En el <i>genus malus</i>, es más abundante en tejidos vegetativos (como hojas y corteza) y semillas. Las especies estrechamente relacionadas, como la pera (<i>Pyrus communis</i>), el cerezo y otros árboles frutales de la familia de las <i>Rosaceae</i>, no contienen florizina. Es un fitoquímico perteneciente a la clase de los polifenoles y, en fuentes naturales, puede concurrir con otros polifenoles como la quercetina, catequina, epicatequina, procianidinas y rutina.<br />
En la base de datos PubChem (base de datos química del <i>National Institutes of Health</i> (NIH)) se señala que la florizina se encuentra en la manzana y se aísla de las hojas y la corteza del manzano. Además se indica que la florizina es un glucósido tóxico producido por algunas plantas, perteneciente al grupo de los flavonoides y añade que es un inhibidor competitivo del transporte renal de glucosa (Figura 17).<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg8B-ekuab0TNQJIBmUlSdkTu6OK2rehom4FpPA9ITFL6SJnXON2UzTRP8y-KqugUVU7PQeVFCIOxtXUHCFon06YibcJo6H7JxynBSlVmtI6ebijjRQawE4sjFq40tmUwzgjFgDDmu85RpN/s792/Phlorizina+01.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><img border="0" data-original-height="781" data-original-width="792" height="632" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg8B-ekuab0TNQJIBmUlSdkTu6OK2rehom4FpPA9ITFL6SJnXON2UzTRP8y-KqugUVU7PQeVFCIOxtXUHCFon06YibcJo6H7JxynBSlVmtI6ebijjRQawE4sjFq40tmUwzgjFgDDmu85RpN/w640-h632/Phlorizina+01.JPG" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 17. Hoja de datos y referencias moleculares de florizina en la base de datos de PubChem</span><br /></td></tr></tbody></table><br /><b><span style="font-family: inherit;">Aspectos botánicos de la florizina</span></b><br />
<br />
La florizina es un glucósido (*) de la floretina (3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl) propan-1-ona) (Figura 14). Se trata de un principio fenólico-glucósido, propio de los manzanos y desempeña importantes funciones en la fisiología del árbol. Estas incluyen un papel como regulador del crecimiento y desarrollo de la planta (41-43).<br />
<blockquote><span style="font-size: x-small;">(*) Los glucósidos son moléculas compuestas por un glúcido (generalmente monosacáridos) y un compuesto no glucídico. Los glucósidos desempeñan numerosos papeles importantes en los organismos vivos. Muchas plantas almacenan los productos químicos importantes en forma de glucósidos inactivos; si estos productos químicos son necesarios, se hidrolizan en presencia de agua y una enzima, generando azúcares importantes en el metabolismo de la planta. Muchos glucósidos de origen vegetal son conocidos por sus propiedades farmacológicas. En la Tabla I se recogen algunos ejemplos de glucósidos y sus fuentes naturales. </span></blockquote>
<table cellpadding="4" cellspacing="0" style="width: 602px;">
<colgroup><col width="176"></col>
<col width="245"></col>
<col width="155"></col>
</colgroup><tbody>
<tr>
<td colspan="3" style="border: 1px solid rgb(0, 0, 0); padding: 0.1cm;" valign="top" width="592"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Tabla I. Algunos glucósidos naturales</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<b><span style="font-size: x-small;">Glucosido</span></b></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<b><span style="font-size: x-small;">Productos hidrolíticos</span></b></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<b><span style="font-size: x-small;">Fuente natural</span></b></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Arbutina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Glucosa + hidroquinona</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Madroño</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="color: #ed1c24; font-size: x-small;"><b>Florizina</b></span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="color: #ed1c24; font-size: x-small;"><b>Glucosa + floretina</b></span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="color: #ed1c24; font-size: x-small;"><i><b>Genus Malus</b></i></span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Amigdalina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">2Glucosa + D-mandelonitrilo</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Almendras amargas</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Digitonina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">4Galactosa + xilosa + digitogenina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<i><span style="font-size: x-small;">Digitalis purpurea</span></i></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Saponina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Carbohidrato + sapogenina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Hierba jabonera</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Indicán</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Glucosa + indoxilo</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Hojas de indigofera</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Glucósido de Quercetina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Glucosa + quercetina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Cebolla</span></div>
</td>
</tr>
<tr valign="top">
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="176"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Rutina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: none; border-top: none; padding: 0cm 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="245"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Rutinosa + quercetina</span></div>
</td>
<td style="border-bottom: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-left: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-right: 1px solid rgb(0, 0, 0); border-top: none; padding: 0cm 0.1cm 0.1cm;" width="155"><div align="justify" class="western">
<span style="font-size: x-small;">Esparrago, ruibarbo</span></div>
</td>
</tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<br /></div>
<span style="font-family: inherit;">Por ejemplo, en su forma de aglucon (es decir tras perder el anillo glucosido) la florizina se convierte en floretina, que parece tener también un papel como fungicida (44). Además, la florizina tiene también propiedades protectoras frente a algunas especies de insectos fitopatógenos. En este sentido, se ha mostrado como elemento de disuasión para algunas especies de áfidos (<i>Aphidoidea</i> es una superfamilia de insectos fitopatógenos del suborden <i>Sternorrhyncha</i>, de los que existen cerca de 4.000 especies) que no se alimentan directamente de la manzana (del fruto), como <i>Myzus persicae</i> y <i>Amphorophora agathonica</i>. Aunque no parecía tener efecto, o al menos se mostraba neutral, ante el ataque de otras especies como <i>Aphis pomi</i> o Pulgón verde del manzano (un pequeño insecto chupador que ataca el manzano porque vive a expensas de los jugos que extrae de los brotes tiernos, de donde proviene su nombre común). En realidad, la florizina resultó ser un impedimento para la ingestión de las tres especies, aunque el umbral fue más bajo para <i>A. pomi</i>. La causa de que la manzana pueda ser utilizado como anfitrión por <i>A. pomi</i>, es que este insecto se alimenta en el floema (tejido conductor encargado del transporte de nutrientes orgánicos e inorgánicos —especialmente azúcares— producidos por la parte aérea fotosintética y autótrofa, hacia las partes basales subterráneas, no fotosintéticas, heterótrofas de las plantas vasculares o tubos o vasos liberianos), que parece no contener florizina (45).</span></div><div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;"><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<b style="text-align: left;">Aspectos nutricionales de la florizina</b></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<b style="text-align: left;"><br /></b></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgofkTH2DXIk_pQTgqs6J6q3x9iKYLm3p6v1nJWQCwY923JXjywqJuVCThpcb9U4GNfZH8-p1liplL5uEAKazSaZ7c4hCndRNmPaFgWYvAyIdt6txtg2P8FjGK_qCXkgn2ybx8_CcDhwrsN/s1600/Apple-2535260_1920.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="600" data-original-width="600" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgofkTH2DXIk_pQTgqs6J6q3x9iKYLm3p6v1nJWQCwY923JXjywqJuVCThpcb9U4GNfZH8-p1liplL5uEAKazSaZ7c4hCndRNmPaFgWYvAyIdt6txtg2P8FjGK_qCXkgn2ybx8_CcDhwrsN/s200/Apple-2535260_1920.jpg" width="200" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 18.</span></td></tr>
</tbody></table>
El producto de oxidación dimerizado natural de la florizina contribuye al color de los zumos de manzana y las sidras (Figuras 18, 19 y 20). Es importante en las propiedades organolépticas de las sidras, donde puede encontrarse en un rango de concentración de 3 a 16 mg/100 ml, dependiendo de las variedades del cultivo.<br />
La cromatografía líquida de alto rendimiento, ha demostrado también la presencia de florizina en el fruto y en el zumo de manzana, además de su presencia conocida desde hace tiempo en corteza de la raíz, en brotes verdes y en semillas. La cáscara del fruto del manzano contiene entre 12 y 418 mg/kg de florizina, dependiendo de las variedades. La pulpa contiene una menor concentración, que oscila entre 4 y 20 mg/kg. Hay diferencias entre las diferentes variedades: la <i>Golden Delicious</i> tiene la menor concentración mientras que <i>Reineta Verde</i> es la que tiene mayor concentración de florizina (46-48). Por tanto, la florizina es un componente normal en la dieta humana y, como otros flavonoides, las chalconas, grupo al que pertenece la florizina, son metabolitos de numerosas plantas. Además de las m<span style="text-align: left;">anzanas, el té, las uvas, el vino tinto y las cebollas, entre otros muchas, son también importantes fuentes dietéticas de flavonoides.</span><br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhf5Wbe5fM9fxsaPdiXQqN-CcYK3Mnx2Z2AWhTweLllYXBOewCbv4RHJKNWYHkMRhHlo-9IjUqqI6Sf1dzUnfMBTexsNJtp8w_g4GOn5OXqHVJtwZNoOtAnG8B4QfNB6BMyDU7VKZoCZnLS/s1600/escanciado+sidra.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="160" data-original-width="240" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhf5Wbe5fM9fxsaPdiXQqN-CcYK3Mnx2Z2AWhTweLllYXBOewCbv4RHJKNWYHkMRhHlo-9IjUqqI6Sf1dzUnfMBTexsNJtp8w_g4GOn5OXqHVJtwZNoOtAnG8B4QfNB6BMyDU7VKZoCZnLS/s1600/escanciado+sidra.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 19. Escanciado de la sidra</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="vertical-align: inherit;">En un estudio reciente, investigadores europeos realizaron un análisis exhaustivo de estudios científicos previos para investigar la asociación entre la cantidad de floridzina que se encuentra naturalmente en diferentes fuentes de alimentos y la ingesta dietética de estos alimentos en particular (49). El estudio evaluó cinco estudios de cohortes con más de 220000 participantes y alrededor de 14000 casos </span><span style="vertical-align: inherit;">DM2 entre ellos. </span><span style="text-align: left; vertical-align: inherit;">Los investigadores identificaron los alimentos que naturalmente contenían florizina y las concentraciones de floridina en cada alimento. También recopilaron datos sobre el consumo de alimentos por parte de personas en países europeos. La información se obtuvo de bases de datos disponibles públicamente. Utilizando la información sobre las concentraciones de florizina en cada alimento y relacionándolas con los datos de consumo, los investigadores calcularon la ingesta de florizina natural por parte de los participantes. </span><span style="text-align: left;">el mayor consumo de floridina por parte de los participantes provino de manzanas y jugo de manzana en todos los grupos de población.</span><br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi57mD-iSDTPPU3kA5ldxsJHE49GG32uc_6R60x_yKDpMOAKqZp1Q_nJAjJt5HaNHCXBXIZzzJdkr71CkW_yf-vcQrD-Z4pZSHuHNctPMjJnGMtaa3GWQlT5gQbf0yBi3IoXQWRMmh2DPH9/s1600/manzanas-de-sidra.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="454" data-original-width="598" height="242" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi57mD-iSDTPPU3kA5ldxsJHE49GG32uc_6R60x_yKDpMOAKqZp1Q_nJAjJt5HaNHCXBXIZzzJdkr71CkW_yf-vcQrD-Z4pZSHuHNctPMjJnGMtaa3GWQlT5gQbf0yBi3IoXQWRMmh2DPH9/s320/manzanas-de-sidra.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 20. Manzanas de la D.O.P. "Sidra de Asturias"</span> </td></tr>
</tbody></table>
<span style="vertical-align: inherit;">El polifenol de manzana, la florizina, puede reducir la absorción de azúcar en el intestino, al inhibir el cotransportador de Na/glucosa 1 (SGLT1). Al investigar la cantidad de florizina en diferentes fuentes de alimentos y vincular Según sus datos de consumo, podríamos estimar el consumo promedio y alto de floridzina en Europa. En promedio, los europeos consumen 0,7–7,5 mg/dia de florizina, los principales contribuyentes son las manzanas y el jugo de manzana. Los consumidores de alto nivel pueden obtener hasta 52 mg/día de florizina.</span><br />
<span style="vertical-align: inherit;">Según las conclusiones de este estudio el manejo de los niveles de glucosa en sangre podría mejorarse mediante el consumo de florizina, como se ha demostrado en ensayos clínicos recientes. Estos estudios utilizaron extracto de manzana enriquecido con florizina en dosis superiores a las del consumo normal de alimentos. Sin embargo, hay indicios de que el consumo de niveles medios a altos de florizina a través de los alimentos también podría contribuir a una menor carga de azúcar y una reducción en el riesgo de DM2. </span><span style="text-align: left; vertical-align: inherit;">Los resultados de este estudio sugieren que la ingesta dietética de floridzina puede mejorar el control de los niveles de azúcar en la sangre. </span><span style="text-align: left; vertical-align: inherit;">Sin embargo, se necesita más investigación para aclarar los posibles beneficios de aumentar la ingesta de alimentos que contienen floridzina y el potencial para reducir el riesgo de diabetes tipo 2. Desde estos puntos de vista, la presencia de florizina en la manzana en una concentración suficientemente elevada convertiria a esta fruta en un interesante alimento funcional (*). Ello abre una interesante vía de investigación nutricional en torno al cultivo de manzanos cuyos frutos tengan un mayor contenido de florizina en su composición nutricional. De hecho existen algunas patentes registradas, dirigidas modificar genéticamente en estas plantas la actividad enzimática que conduce a la formación de florizina en su fruto.</span></div><div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;"><blockquote><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><b style="background-color: white; color: #202122;">(*) Alimentos funcionales </b><span style="background-color: white; color: #202122;">son aquellos</span><span style="background-color: white; color: #202122;"> que no solo son apreciados por sus </span>características nutricionales,<span style="background-color: white; color: #202122;"> sino también para cumplir una </span><i style="background-color: white; color: #202122;">función específica</i><span style="background-color: white; color: #202122;"> como puede ser el mejorar la </span>salud<span style="background-color: white; color: #202122;"> y reducir el riesgo de contraer </span>enfermedades<span style="background-color: white; color: #202122;">.</span></span></div></blockquote>
<b>Propiedades antioxidantes de la florizina</b><br />
<br />
La florizina (phloretin-2'-β-D-glucopyranoside) se convierte en floretina (3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)propan-1-one) en el intestino delgado por acción de las enzimas hidrolíticas, liberando el anillo glucosido. Posteriormente, la enzima floretin-hidrolasa disgrega la floretina en ácido florético y floroglucinol (Figura 20).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgwOZDHMUoWU4BkuxMq7B8Y7rmpKTEKbktsK062_3myCTPjE1Xz_vCTtiDhLBUNck5zNf2FKoYbqz2yxFEaSb8jNYEeWn6zFuV3S4BGWpDN3FRs1YGIO61hwrKJgdW3dE9SpgX4UBfhYCKp/s1600/Hidrolisis+florizina01.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="560" data-original-width="816" height="272" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgwOZDHMUoWU4BkuxMq7B8Y7rmpKTEKbktsK062_3myCTPjE1Xz_vCTtiDhLBUNck5zNf2FKoYbqz2yxFEaSb8jNYEeWn6zFuV3S4BGWpDN3FRs1YGIO61hwrKJgdW3dE9SpgX4UBfhYCKp/s400/Hidrolisis+florizina01.jpg" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 21. Hidrolisis de la florizina en glucosa y floretina</span></td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
Los flavonoides, como la florizina, son compuestos polifenólicos con propiedades antioxidantes. Manzanas, té, uvas, el vino tinto y las cebollas son otras importantes fuentes dietéticas de flavonoides.<br />
Sin embargo, el potencial antioxidante puede no ser siempre beneficioso, ya que los fenómenos de apoptosis pueden necesitar del daño oxidativo. Muchas células cancerosas presentan estrés oxidativo, pero no pueden lograr un evento apoptótico. Ello puede sugerir una insuficiente actividad pro-oxidativa. En ese sentido el potencial antioxidante de algunas sustancias podría, potencialmente, obstaculizar procesos celulares destructivos (apostóticos) importantes. Sin embargo, los flavonoides superan esta aparente paradoja, ya que exhiben propiedades antioxidantes a la vez que limitan la división celular y destruyen los tumores.<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
</div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKClmg5ez5g2hfnOYKMtfjO0LEkPrWll6ieXzmsDxs98C67813glM6DIr8B6BatrsBce7m8SLRatnS9VaRRLLzVvmcV67vwtQjhxusPvXj0EqZtWi8DDGrRyTXwP3iHlG_sUD-HK7LjFi4/s1600/ciclocelular+mitosis.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="595" data-original-width="850" height="224" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKClmg5ez5g2hfnOYKMtfjO0LEkPrWll6ieXzmsDxs98C67813glM6DIr8B6BatrsBce7m8SLRatnS9VaRRLLzVvmcV67vwtQjhxusPvXj0EqZtWi8DDGrRyTXwP3iHlG_sUD-HK7LjFi4/s320/ciclocelular+mitosis.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: 12.8px;">Figura 22. Fases del ciclo de mitosis celular. Punto de la fase</span><br />
<span style="font-size: 12.8px;">G2-M de la mitosis donde </span>actúa<span style="font-size: 12.8px;"> el flavonoide quercetina.</span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: left;">
</div>
Un mecanismo que puede explicar esto es la "fenolización" irreversible (unión covalente de flavonoides a través de la formación de o-quinona/semi-quinona) de las proteínas ciclina (proteinas involucradas en la regulación del ciclo celular), que contrasta con la fosforilación reguladora y reversible habitual. Una posibilidad particular con respecto a esto es la "fenolización" de tyr-15 expuesto en p34 Cdc2 ("<i>cell division control protein 2 homolog</i>" o kinasa dependiente de Ciclina 1) que conduciría a la detención de la fase G2-M de la mitosis (fase de crecimiento celular) (Figura 22); la fosforilación en este punto es un factor de control. Por ejemplo, se sabe que la quercetina (un flavonoide muy abundante en la cebolla, especialmente en la variedad roja. Ver tabla I) interrumpe la fase G2-M (Figura 21) de la línea celular MDA-MB468 del cáncer de mama (50, 51).<br />
En cualquier caso, los flavonoides, en general, han demostrado un importante efecto antioxidante y eliminador de aniones superóxido, de radicales lipídicos peróxido y de iones metálicos (52-55).<br />
Las observaciones epidemiológicas sugieren que el consumo de alimentos ricos en flavonoides tiene una relación inversa con la prevalencia de enfermedad coronaria (55, 56) y varios estudios sugieren que la florizina puede explicar parcialmente esta relación (57, 58).<br />
En relación con esto, en algunas observaciones, la florizina ha demostrado ser un inhibidor más potente de la peroxidación lipídica que el 17-β estradiol. Tanto el zumo, como otros extractos de manzana, contienen florizina con un 11 a 36% de concentración total de fenoles, capaces de inhibir la oxidación lipoproteinas de baja densidad (LDL) (59). Además, se ha demostrado que la floretina (el aglucón de la florizina) produce relajación endotelial in vitro de aislados de anillos de arterias coronarias, en baño de órganos (60)<br />
<b style="text-align: left;"><br /></b>
<b style="text-align: left;">Efectos mitocondriales de la florizina</b><br />
<b style="text-align: left;"><br /></b>
En la década de los 50 del pasado siglo, los estudios sobre el mecanismo de acción de la florizina se centraron en el efecto celular y molecular. Inicialmente, se observó que altas concentraciones de florizina (5 X 10−4 a 10−3 M) producen inhibición del metabolismo aeróbico por reducción de la eficiencia de la fosforilación oxidativa y además induce alteración de la estructura mitocondrial produciendo edema. Ambos fenómenos ocurren también en el curso de los llamados procesos de envejecimiento mitocondrial. Según varios estudios, realizados a lo largo de dicha década, la florizina parece agruparse con otros agentes capaces de iniciar dicho proceso (fostato inorgánico, iones Mn++, 2,4-dinitrofenol, etcétera). Los efectos a nivel mitocondrial parecen comprender además una disminución de la capacidad de concentración de ciertos iones y nucleótidos, el descenso del intercambio fostato-oxígeno, así como la aparición de DPN-asa y de ATPasa magnesio-dependientes (61-65).<br />
Algunos de estos efectos mitocondriales de la florizina se han descrito en relación con su acción en los túbulos renales. Por ejemplo se ha demostrado que las mitocondrias renales de animales tratados de forma crónica con florizina presentan una reducción de la eficiencia de la fosforilación oxidativa. Por otra parte, la presencia de edema turbio en túbulos contorneados renales, en animales tratados con florizina, se ha relacionado con el edema mitocondrial que, en suficiente concentración, puede causar alteración estructural mitocondrial in vivo. Los efectos mitocondriales de la florizina son menos evidentes en presencia de ATP, ADP y malonato, y en las condiciones metabólicas que se producen cuando la florizina alcanza la mitocondria en presencia de ATP y α-cetoglutarato. Se observó que las alteraciones estructurales mitocondriales se relacionan bien con el efecto de estos agentes y con las condiciones en que la florizina induce la inhibición de los fenómenos oxidativos.<br />
<span style="font-family: inherit;">En animales de experimentación (perros) se observó que, la infusión continua de florizina en dosis pequeñas (0.6–100 µg/kg/min.), reduce la velocidad máxima de transporte de glucosa (Tm g) en un 20–70%. La florizina se mostraba, pues, como un inhibidor poderoso del transporte de glucosa. Los autores de estos experimentos concluían que, las concentraciones efectivas de florizina en el animal, son del mismo rango que las que alteran el transporte de glucosa y el metabolismo oxidativo in vitro. Sin embargo, el aumento de la tasa de infusión de florizina (incluso hasta 100 µg/Kg/min) no supuso la inhibición completa del transporte de glucosa (66, 67).</span><br />
<br />
<b>La florizina y su herencia</b><br />
<ul>
<li><b>Identificación de los cotransportadores sodio/glucosa</b></li>
</ul>
<div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgsxF3I9uMcXKudzQ4W1kRLFER8TwDbmt8iENrER866evSlRyqpDwo1dJcH7LdBUIGWwlLQHoFuRvWe7QBL8VaievLjvfPIqBG47WT0iT1l5Q1zOv1sA2sc4Jmz8uDZTnGZQar4J6WNcKfs/s1600/800px-Robert_K._Crane.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1055" data-original-width="800" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgsxF3I9uMcXKudzQ4W1kRLFER8TwDbmt8iENrER866evSlRyqpDwo1dJcH7LdBUIGWwlLQHoFuRvWe7QBL8VaievLjvfPIqBG47WT0iT1l5Q1zOv1sA2sc4Jmz8uDZTnGZQar4J6WNcKfs/s200/800px-Robert_K._Crane.jpg" width="151" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 23. Robert K. Crane <br />(1919-2010). Descubridor del<br />co-transporte sodio-glucosa.</span></td></tr>
</tbody></table>
Con la ayuda de la florizina, las investigaciones sobre la inhibición del transporte de azúcares, a través de las membranas, condujeron a la identificación del mecanismo de transporte acoplado de sodio y glucosa. A ello siguió la caracterización de los cotransportadores de sodio/glucosa (SGLT). Lógicamente, la inhibición de dichos cotransportadores se convirtió en un objetivo potencial en la terapia de la diabetes.<br />
<br /></div>
<div>
En la década de 1950, Robert K. Crane (1919-2010) (Figura 23) desempeñó un papel central, en el descubrimiento del mecanismo del transporte de glucosa a la célula, en lo que suponía el primer paso en el metabolismo de la glucosa y su control. Demostró que ni el mecanismo de fosforilación-desfosforilación ni otras reacciones covalentes representaban el transporte de glucosa en el intestino. En agosto de 1960, en Praga, Robert K. Crane presentó por primera vez su descubrimiento del cotransporte de sodio-glucosa como el mecanismo para la absorción intestinal de la glucosa. El Cotransporte fue la primera propuesta de acoplamiento de flujo en biología y fue el evento más importante relacionado con la absorción de carbohidratos en el siglo XX. <span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "open sans"; font-size: 14px; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: "times new roman"; font-size: small; text-align: justify;"><span style="font-family: "times new roman"; font-size: small; text-align: justify;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh1ksLYebK3S0z3zshHy97b38W7R5abJ8OlwY1qKf6Yd81VGgYlU_zVTVpi52Uj9vXceY6E9B6YAJL3y6SiE7MuaCoR6WsvdLgKcXk_JrmN-7PBMTJWtXzCLRWKO85hmzjxRLMjfwpAHOdi/s1600/Model_of_cotranspor01t.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="617" data-original-width="880" height="224" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh1ksLYebK3S0z3zshHy97b38W7R5abJ8OlwY1qKf6Yd81VGgYlU_zVTVpi52Uj9vXceY6E9B6YAJL3y6SiE7MuaCoR6WsvdLgKcXk_JrmN-7PBMTJWtXzCLRWKO85hmzjxRLMjfwpAHOdi/s320/Model_of_cotranspor01t.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">Figura 24. Modelo del mecanismo acoplado de co-transporte</span></div><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">Na+/Glucosa propuesto por Crane et al.. En el señala a la</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">florizina como inhibidor específico del mismo </span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">(Crane RK , Miller D , Bihler I. The restrictions on </span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">possible mechanisms of intestinal active transport of sugars.</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;"> In: Membrane Transport and Metabolism. Proceedings of</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;"> a Symposium held in Prague, August 22–27, 1960. Edited by</span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;"> </span><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">A. Kleinzeller and A. Kotyk. <span style="text-align: justify;">Czech Academy of Sciences</span><span style="text-align: justify;">, <br /></span></span><span style="font-family: inherit; font-style: inherit; font-variant-caps: inherit; font-variant-ligatures: inherit; font-weight: inherit;">Prague, 1961, pp. 439–449) (68).</span></div></span></td></tr>
</tbody></table>
</span></span></span></span><br />
<span class="references__authors" face="" style="background-color: #eff3f7; box-sizing: border-box; color: #1f1f1f; display: inline; font-size: 14px; margin-left: 4px; text-align: left;"><br /></span>
Específicamente, Crane propuso que, la acumulación de glucosa en el epitelio intestinal, a través del borde "en cepillo" de la membrana, está acoplada al transporte descendente de Na+ a través de dicho borde "en cepillo". La energía para el transporte activo de glucosa es proporcionada por el gradiente de sodio a través de la membrana celular, con la bomba de Na+/K+ manteniendo el gradiente de sodio. Dicha hipótesis fue pronto probada. ampliada y sus implicaciones fueron aplicadas abarcando un gran número de otras moléculas e iones en la mayoría de las células del organismo. </div>
<div>
<br />
En la Figura 24 se expone el modelo propuesto por Crane. La glucosa, liberada de la sacarosa de la dieta, es transportada a través de la membrana plasmática por un complejo portador de sodio y glucosa. El transporte de glucosa es impulsado por el gradiente interno de Na+ mantenido por la bomba de Na+. La estrofantidina inhibe la bomba de Na+ eliminando la fuerza impulsora para el transporte cuesta arriba de glucosa. La florizina, un glucósido vegetal, inhibe directamente el cotransporte. Este esquema simple explica el transporte de glucosa a través de la membrana del borde en cepillo intestinal y el requisito de entrada de energía desde la célula. El modelo sigue siendo válido hasta el día de hoy, aunque posteriormente se ha determinado el sitio de inhibición de la florizina que es extracelular, asi como la ubicación de la bomba de Na+/K +, situada en la membrana basolateral. Se acuñó el término symport para definir este tipo de transporte acoplado. También se demostró que el transporte activo de iones y moléculas en plantas y bacterias se debe al symport con protones, como cationes impulsores. Así mismo se identificaron los simportadores de Na+ en bacterias y los simportadores de H+ en mamíferos (68, 69, 70, 71).</div></div></div><div><div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;"><div>
<span style="font-family: inherit;">La hipótesis del transporte de Na+/glucosa se probó en el intestino y el riñón mediante técnicas <i>in vitro</i> y trazadores radiactivos o ensayos electroquímicos. Se estableció que los azúcares naturales D-glucosa y D-galactosa, y sus homólogos no metabolizados, 3-O-metil-D-glucósido y α-metil-D-glucopiranosido, fueron transportados, a través de la membrana del borde en cepillo, mediante un mecanismo Na+-dependiente, sensible a la florizina. Sin embargo, la florizina tiene escasa o ninguna influencia sobre el mecanismo de transporte de otros azúcares (principalmente las 2-deoxyhexosas) como la 2-deoxy-D-glucosa o la fructosa (la fructosa o levulosa tiene un mecanismo específico de transporte dependient</span>e la proteína GLUT5, codificada por el gen SLC2A5)<span style="font-family: inherit;">. Todo parece indicar que la falta de un grupo hidroxilo (HO) en la posición del carbono 2 de estos azúcares hace que su transporte no sea totalmente dependiente de Na+, ni sensible a la inhibición por florizina.</span><br />
<span style="font-family: inherit;">El transporte de glucosa se asoció con una despolarización del potencial de membrana, y se observó que la velocidad de transporte dependía del voltaje. Se requirió Na+ en las soluciones extracelulares para conducir el transporte contra gradiente, pero otros iones como H+ y Li+ pueden suplir al Na+, aunque no el K+, Rb+, Cs+ o colina+. La florizina, se mostró como un inhibidor competitivo potente de este mecanismo de transporte (72).</span><br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgvW0UqcCItckzG2Yx6I49Nulhzwgea-W5QgWf11Is72LRQa6PAs3wlVmPBfeR8hYwyY4U93Ja9CE_L9sEw2m-iXuo36l6aA_hCT3M8zN8wc7o_p1gea_21qFk_qIZfLEGkuLX00U82_o8N/s1600/Schzult.jpeg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="926" data-original-width="1280" height="231" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgvW0UqcCItckzG2Yx6I49Nulhzwgea-W5QgWf11Is72LRQa6PAs3wlVmPBfeR8hYwyY4U93Ja9CE_L9sEw2m-iXuo36l6aA_hCT3M8zN8wc7o_p1gea_21qFk_qIZfLEGkuLX00U82_o8N/s320/Schzult.jpeg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 25. Modelo mecánico de transporte acoplado Na+/azucar<br />
propuesto por Schutz (72,73).</span></td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
En 1985 se propuso un modelo para el transporte acoplado Na+/glucosa que se basaba en la existencia de una proteína moduladora del mecanismo de symport, situada en la membrana del borde en cepillo. Se modeló como un portador vacío formado por una proteína cargada negativamente y sensible al potencial de membrana. Es un modelo mecánico para el que se proponen seis estados (figura 25), que representarían sendos momentos de orientación a cada lado de la membrana, dependiendo del voltaje de cotransporte de Na+/hexosa, procedente de la electrodifusión de Na+ dentro y fuera del punto de unión. El paso de uno a otro estado representaría etapas de la traslocación o reorientación de la forma cargada del portador, de una superficie a otra (73,74). El proceso por el eque la glucosa ingresa en la célula tendría cuatro etapas: 1) se une al transportador en la cara externa de la membrana; 2) el transportador cambia de conformación y la glucosa y su sitio de unión quedan localizados en la cara interna de la membrana; 3) el transportador libera la glucosa al citoplasma, y 4) el transportador libre del ligando cambia nuevamente de conformación, expone el sitio de unión a la glucosa en la cara externa y retorna a su estado inicial (75).</div><div><div style="text-align: left;">
Al final de la década de los 70 había quedado ampliamente probada la dependencia<span style="text-align: left;"> </span><span style="text-align: left;">del ión Na+</span> del transporte de azucares, <span style="text-align: left;">a través de las membranas celulares,</span><span style="text-align: left;"> que se sustancia en un proceso capaz de provocar el paso del azúcar, contra un gradiente de concentración. Dicho proceso se observa principalmente en intestino delgado y en riñón. Pero l</span>a identificación de las proteínas, que constituyen los receptores o <i>symporters</i> Na+/Glucosa, tuvo lugar finalmente en la década de los 80 del siglo XX. Dos décadas después de que Robert Crane (68) propusiera la hipótesis del cotransporte Na+/Glucosa.</div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEinWHz3BUFbm1CwKzm868hP23bjwNhfAMHeDKGcVvZkbj8UfSBShP0TDKgPx5bIpdFggoaEGN0t8rkafS79e8nOV9z1SE4_trf5xgfDuiRg-mYs8aukPkxUvhipbnLDNpWjKHJlfr4Whj9d/s1600/semenza.jpg" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="355" data-original-width="233" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEinWHz3BUFbm1CwKzm868hP23bjwNhfAMHeDKGcVvZkbj8UfSBShP0TDKgPx5bIpdFggoaEGN0t8rkafS79e8nOV9z1SE4_trf5xgfDuiRg-mYs8aukPkxUvhipbnLDNpWjKHJlfr4Whj9d/s200/semenza.jpg" width="131" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 26. Prof. Giorgio Semenza </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(1928-2016) catedrático de </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Bioquímica del Eidgenössische </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Technische Hochschule (ETH) de</span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Zurich (Suiza).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
El grupo de Semenza (Figura 26), sintetizó diversos derivados de florizina fotosensibles, como marcadores de <span style="text-align: left;">fotoafinidad, de los puntos de unión al co-transportador de Na+/Glucosa en el borde en cepillo de la membrana del enterocito en intestino delgado:</span><br />
<ul>
<li>6-azido-6-deoxiflorizina (azido-Phlz) </li>
<li>6-O-[N-(2-nitro-4-azidophenil)-β-alanil]floricina (NAP-β-Ala-Phlz) </li>
<li>N-(2-nitro-4-azidophenil)-6-amino-6-deoxiflorizina (NAP-N-Phlz) </li>
<li>N-[N-(2-nitro-4-azidophenil)-β-alanil]-6-amino-6-deoxiflorizinamida (NAP-β-Ala-N-Phlz) </li>
<li>[2´-O-(β-D-glucopiranosil)-4-azidofloretina, 4-azidoflorizina]</li>
</ul>
<ul>
</ul>
Ultilizando como sondas estos derivados de florizina y floretina, que los investigadores compararon con la florizina, pusieron de manifiesto, mediante la fotolisis de sus componentes y la detección de fluorescencia <i>in situ</i>, la existencia de una proteína de 72 kDa en el borde en cepillo del intestino de conejo. El marcado covalente de esta proteína se produce en condiciones que sugieren que se trata de un componente del transportador de glucosa (76, 77, 78).</div>
<div>
Poco más adelante (1983) (79), investigadores del mismo grupo de Semenza utilizaron anticuerpos monoclonales para marcar e identificar el <i>symport</i> Na+/Glucosa. Los autores reconocen que, las técnicas basadas en el reconocimiento de la proteína co-transportadora, mediante fotoafinidad y marcado diferencial, con análogos de florizina, utilizadas anteriormente, habían tenido un éxito limitado. <span style="text-align: left;">El anticuerpo monoclonal utilizado (IMl 1) inhibe la absorción de D-glucosa dependiente de Na+ en las vesículas de la membrana del borde en cepillo y la unión de la florizina dependiente de Na+ a estas vesículas y a los fragmentos de membrana extraídos con desoxicolato preparados a partir de ellos.</span><br />
Según los autores, varias líneas de evidencia sugieren fuertemente que la proteína de 72 kDa, aislada por cromatografía de inmunoafinidad y SDS-PAGE (*), representa (una parte de) el co-transportador de Na + / D-glucosa en el intestino delgado:<br />
<ul>
<li><span style="text-align: left;">Interactúa con un anticuerpo monoclonal dirigido contra este componente de la membrana, como lo demuestra al ser retenido por el inmunoadsorbente preparado a partir de este anticuerpo.</span></li>
<li><span style="text-align: left;">Se extrae mediante concentraciones moderadas de D-glucosa (10 mM), los valores aparentes de <i>K</i>m y para el transporte de D-glucosa en presencia de Na+ varían entre aproximadamente 0.1 y 2 mM, dependiendo de la configuración experimental.</span></li>
<li><span style="text-align: left;">Se eluye mediante concentraciones moderadas del conocido inhibidor de este sistema, la florizina (15/µM), los valores aparentes de I y <i>K</i>i para la unión de la florizina y para inhibición por la florizina del transporte de D-glucosa, en presencia de Na+, varía entre aproximadamente entre 5 y 9 µM.</span></li>
<li><span style="text-align: left;">No es eluido por D-manosa, un azúcar con una afinidad insignificante de este sistema de transporte.</span></li>
<li><div style="text-align: left;">
En las columnas de inmunoafinidad por florizina o D-glucosa, es la única banda eluída, cuando se utilizan solubilizados de fragmentos de membrana extraídos con desoxicolato por digitonina.</div>
</li>
</ul>
<div style="text-align: left;">
Los autores señalan en este trabajo que, aunque no están en condiciones de asegurar que la proteína aislada sea un todo o una parte de la proteina symport Na+/Glucosa, si está clara la coincidencia de peso molecular con el péptido aislado por técnicas de fotoafinidad. Por otra parte, señalan, que el polipéptido de 72 kDa aislado es al menos parcialmente funcional, ya que interactúa con D-glucosa y con florizina, según lo documentado por estos ligandos (79). </div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(*) <b>SDS-PAGE</b> es el acrónimo en inglés de <i>sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis </i>(electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato sódico). Es una técnica ampliamente utilizada en bioquímica, genética, biología molecular y ciencia forense para separar las proteínas de acuerdo a su movilidad electroforética (en función de la longitud de la cadena polipeptídica, masa molecular, modificaciones postraduccionales y otros factores).</span></blockquote>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjhIZJIbgpiaaLi135XMqRM2v-Q1cIKzwLc-P1a7vACczGm_InC5c05BbvFdFH3upwmw-7nfdXD1cOIHU4KNvw_eo86ogAN75gROAj8SyXMHKJgKWTShs2xCisO3QWZBrsB36bjkexSqHI4/s1600/wright.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="213" data-original-width="151" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjhIZJIbgpiaaLi135XMqRM2v-Q1cIKzwLc-P1a7vACczGm_InC5c05BbvFdFH3upwmw-7nfdXD1cOIHU4KNvw_eo86ogAN75gROAj8SyXMHKJgKWTShs2xCisO3QWZBrsB36bjkexSqHI4/s1600/wright.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-size: x-small;">Figura 27. Enerst M. Wright. Professor <br />
of Physiology and Mellinkoff Professor<br />
of Medicine at the David Geffen School<br />
of Medicine at UCLA</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="text-align: left;">La fluoresceina, para el marcado del cotransportador Na+/Glucosa, es otra opción que utilizó el grupo de Wright (Figura 27). Como reactivos usaron lisina fenil-isotiocianato (PITC) y fluoresceína isotiocianato (FITC), para marcar la proteína en ausencia de Na+ y D-glucosa. El marcado específico del transportador se logró pretratando las membranas con PITC en presencia de Na+ y glucosa, lavando y luego marcando con FITC, en presencia o ausencia de Na + y glucosa. La proteína marcada con fluorescencia se identificó luego como una banda de 73 kDa en SDS-PAGE. La presencia de Na+ apagó específicamente la fluorescencia de FITC unida a una lisina, en o cerca del sitio de unión a glucosa, y esto se interpretó como un cambio de conformación que permitía la unión del azúcar (80).</span><br />
<span style="text-align: left;">Como el mismo </span><span style="text-align: left;">Wright (72) señala,</span><span style="text-align: left;"> hay pruebas de la existencia de, al menos, dos transportadores diferentes de Na+/Glucosa. Por un lado, estudios de microperfusión en el riñón revelaron que el primer tramo del túbulo proximal absorbe glucosa con un <i>K</i>m (2 mM) más alto que en el tramo mas distal del túbulo proximal (0.5 mM). Por otra parte, se descubrió que las vesículas de membrana con borde en cepillo, preparadas a partir de la corteza externa renal y la médula externa, tienen transportadores de baja (Km 6 mM) y de alta afinidad (Km 0.3 mM) (81,82). </span><span style="text-align: left;"></span></div>
<div>
<span style="text-align: left;">El transportador SGLT de baja afinidad tenía una aparente estequiometría (*) de acoplamiento de 1 Na: 1 azúcar, mientras que para el transportador de alta afinidad, era 2 Na: 1 azúcar. El transportador de baja afinidad se denominó SGLT2, y el transportador de alta afinidad SGLT1 (83). Además, diferentes defectos hereditarios del transporte de glucosa en el intestino, como la malabsorción intestinal de glucosa/galactosa, no se asocia a un defecto importante en la reabsorción renal de glucosa, y los defectos congénitos en la reabsorción renal (como glucosuria renal familiar) no se acompañan por defectos en la absorción intestinal (72).</span><br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(*) <b>Estequiometría</b> (del griego στοιχειον, stoikheion, 'elemento' y μετρον, métrón, 'medida') es el cálculo de las relaciones cuantitativas entre los reactivos y productos en el transcurso de una reacción química.</span></blockquote>
</div>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<div>
<ul>
<li><b>Clonación de cotransportadores sodio/glucosa</b></li>
</ul>
</div>
<div>
Después de la identificación y diferenciación de los dos tipos <i>symport</i> Na+/Glucosa (SGLT1, a nivel intestinal y renal, y SGLT2, a nivel renal) solo quedaba pendiente una tarea que, hasta la década final del pasado siglo, no se pudo completar: la clonación de las proteínas de los co-transportadores.El grupo de Wright clonó los dos principales cotransportadores de Na+/glucosa SGLT1 (82) y SGLT2 (84, 85) e hicieron gran parte de la caracterización in vitro de los mismos, demostrando que SGLT1 tiene una mayor afinidad por la glucosa que SGLT2 (Km por glucosa ∼0.4 mmol/L y 2 mmol/L, respectivamente), mientras que SGLT2 tiene una mayor capacidad (72). SGLT1 se expresa a niveles altos en el intestino y también en el riñón, corazón y músculo esquelético, mientras que SGLT2 se expresa casi exclusivamente en el riñón (72).<br />
Se utilizó electroforesis en gel para fraccionar ARNm, y aislar una fracción enriquecida (2.0–2.6 kb) que contenía el ARNm que codifica SGLT1m (86). Apartir de esta fracción se sintetizó cADN. Se preparó ARN sintético a partir de cADN enn agrupaciones de clones y se usó para seleccionar la actividad de transporte en el ensayo de expresión. Un grupo de clones dio una señal positiva, y este grupo se subdividió aún más hasta que se aisló un solo clon: pMJC424, seleccionado que aumentó el Na+dependiente de la absorción de α-d-glucopiranosido (αMDG) en más de 1,000 veces (85). Se utilizaron ovocitos de Xenopus laevis como sistema de expresión. Poco después, se clonó SGLT1 humano (86).<br />
La clonación y secuenciación co-transportador de Na+/glucosa (SGLTI) del intestino humano y la comparación de su estructura con otros transportadores clonados ha puesto de manifiesto interesantes homologías. A nivel de ADN y de aminoácidos y niveles de estructura secundaria, existe una estrecha y evidente homología entre los co-transportadores de Na+/glucosa intestinales humano y del conejo. Pero, además se ha detectado una significativa homología también entre estos y el co-transportador Na+/prolina de Escherichia coli. Sin que se haya detectado una homología similar detectable con otras proteínas conocidas. De ello se dedujo que los co-transportadores nativos de glucosa de los mamíferos y de procariotas (Na+/prolina) comparten un gen ancestral común (87).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjfHie5vo9EniEdRZCVuw6vm0yecFI6iyOSPUsGMKLz_jFll9lY15eO46PZxMiSAEZ05_SN87o32oYbodXQp2Oy6rgN1TcYmwFMZnebLaMof3THvvMB8hJp1zd6hINIvltIuxXVFxY0fXzO/s1600/SGLT1_Hediger.PNG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="221" data-original-width="671" height="209" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjfHie5vo9EniEdRZCVuw6vm0yecFI6iyOSPUsGMKLz_jFll9lY15eO46PZxMiSAEZ05_SN87o32oYbodXQp2Oy6rgN1TcYmwFMZnebLaMof3THvvMB8hJp1zd6hINIvltIuxXVFxY0fXzO/s640/SGLT1_Hediger.PNG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>Figura 28. Modelo propuesto de orientación de la membrana del cotransportador de Na+/glucosa intestinal humano. </span><span>(Hediger M A, Turk E, Wright EM. Homology of the human intestinal Na+/glucose and Escherichia coli Na+/proline cotransporters. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989; 86(15): 5748–5752) (87).</span></span></div></td></tr>
</tbody></table>
<span style="text-align: left;"><br /></span></div><div><span style="text-align: left;">SGLT1 constituye una familia de proteínas de transporte de membrana dependientes de Na+ que comprende homólogos eucariotas y bacterianos. A su vez esta familia pertenece a una superfamilia de familias, no homólogas, que comparten, como función general común, el transporte de solutos, como sustrato, acoplado con sodio y una estructura común de 12 tramos de membrana (figura 28) (87).</span><br />
<span style="font-family: inherit;">El <i>symport</i> (cotransportador) de sodio/sustrato es un mecanismo generalizado de transporte de solutos a través de las membranas citoplasmáticas de las células pro y eucariotas. El sistema utiliza la energía almacenada, en un gradiente electroquímico de sodio dirigido hacia el interior de la célula, para impulsar el paso de solutos contra un gradiente de concentración. La energía se obtiene mediante bombas primarias de sodio, como ATPasas Na+/K+, o mediante la acción de los antiportadores de Na+/H+. Los transportadores de Na/sustrato se agrupan en diferentes familias según las similitudes de secuencia de nucleótido. Existen familias mixtas de transportadores cuyos miembros difieren en la elección del ión de acoplamiento o catalizan procesos de simportación o antipuerto. Además, en transportadores individuales, la elección del ión de acoplamiento puede verse influenciada por la naturaleza del sustrato (88).<br />La superfamilia de los <i>symports</i> Na+/sustrato tiene más de cien miembros tanto en procariotas como eucariotas (Figura 29). Común a las proteínas de esta familia es el hecho de que todas utilizan la fuerza motriz de sodio para conducir el transporte contra gradiente de variados sustratos, entre los que se cuentan azúcares, aminoácidos, vitaminas, iones, urea, agua y otros.</span></div><div><br /><span style="font-family: inherit;"></span><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjOtu0wsL7LrLjlF8gzrHwRt12PJScSvWLSA_rUYE9dyYdnoyVEB3Ip3hle-RXp_Mufxcxjbtfnr-koTAfYNh4Ln58bqjvbIfAt0YkLs_ajISaafjUd2PTpXbctwcECwqtdqxkFFWnBTkxb/s1600/Filogenia+de+symport+Na_soluto_acoplado.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit;"><img border="0" data-original-height="484" data-original-width="720" height="428" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjOtu0wsL7LrLjlF8gzrHwRt12PJScSvWLSA_rUYE9dyYdnoyVEB3Ip3hle-RXp_Mufxcxjbtfnr-koTAfYNh4Ln58bqjvbIfAt0YkLs_ajISaafjUd2PTpXbctwcECwqtdqxkFFWnBTkxb/s640/Filogenia+de+symport+Na_soluto_acoplado.jpg" width="640" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">Figura 29. Árbol filogenético de miembros de la superfamilia de <i>symports</i> Na/soluto. </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">Las relaciones filogenéticas se analizaron con el algoritmo de alineación de secuencia múltiple CLUSTAL W. Claves de colores: </span></span><span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">Rojo, transportadores de sodio/prolina; </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">verde, transportadores de sodio/azúcar; </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">azul, transportadores de sodio/pantotenato; </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; text-align: start; vertical-align: inherit;">amarillo, dominios sensores de supuestas quinasas sensoras (</span></span>Jung, H. The sodium/substrate symporter family: structural and functional features. <i>FEBS Letters</i> 2002; 529(1):73-77) (88).</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit;">Entre los miembros mejor caracterizados del SSSF se encuentran el transportador humano de Na+/ glucosa (SGLT1), que cataliza la absorción con una estequiometría sodio/sustrato 2:1. SGLT1 combina la absorción de dos sodio y una molecula de glucosa con el transporte de 264 moléculas de agua. En la isoforma SGLT1 de conejo (rSGLT1), el sodio puede ser sustituido por protones o iones de litio mediante el cual la aparente afinidad de azúcar (aparente Km (azúcar)) disminuye en dos órdenes de magnitud (de 0.2 a 30 mM) (88).</span></div>
<div>
<span style="text-align: left;">Los homólogos del cotransportador de Na +/glucosa, la familia SGLT, incluyen secuencias de origen mamífero, eubacteriano, levadura, insecto y nematodo. Los sustratos cotransportados son azúcares, inositol, prolina, pantotenato, yoduro, urea y solutos indeterminados. Los miembros de la familia SGLT comparten una topología similar o idéntica de los elementos que abarcan la membrana, en virtud de su ascendencia común y el acoplamiento similar del transporte de solutos al flujo descendente de sodio (89). </span></div>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="text-align: left;">Originalmente se propuso para SGLT1 una estructura con 11 dominios transmembrana. Sin embargo, los dominios propuestos posteriormente han modificado los primeros modelos de engarce de la proteína en la membrana celular. En el caso de la SGLT1 humana, el grupo de Wright, utilizando métodos de mutagenesis de escaneo de N-glucosilación (*). Este método se ha utilizado para el mapeo de varias proteínas de membrana, entre ellas la GLUT 1, proteína facilitadora de transporte de glucosa.</span><br />
<blockquote><span style="font-size: x-small;">(*) La <b>N-glucosilación</b> de las proteínas de la membrana eucariota es un evento co-traduccional que ocurre en la luz del retículo endoplásmico (ER). Este proceso es catalizado por un complejo de oligosacaril transferasa (OST), asociado a la membrana, que transfiere un oligosacárido preformado (Glc (3) Man (9) GlcNAc (2) -) a un receptor de cadena lateral de asparagina (Asn) ubicado dentro del sequon (-Asn-X-Ser/Thr-) (sequon es una secuencia de aminoçácidos consecutivos en una proteína, que puede servir como punto de unión de un polisacárido, con frecuencia un glicano N-ligando, que se une a la la proteína a través del átomo de nitrógeno en la cadena lateral de la asparagina (Asn)) Los experimentos de exploración de mutagénesis de N-glucosilación, en los que se introducen nuevos sitios aceptores en sitios únicos dentro de las proteínas de membrana, han demostrado que los sitios aceptores deben ubicarse a una distancia mínima (12-14 aminoácidos) de la superficie de la membrana luminal del ER para poder estar eficientemente N-glicosilado. La mutagénesis por escaneo de la N-glucosilación puede usarse para determinar la topología de la proteína de membrana y también como una regla molecular para definir los extremos de los segmentos transmembrana (90).</span></blockquote>
<span style="text-align: left;">En principio se propusieron 11 dominios transmembrana para la proteína SGLT1, pero estudios posteriores, basados en análisis funcionales, han llevado al establecimiento de un modelo para SGLT1 que incorpora 14 dominios. En este modelo el extremo N-ligando se proyecta extracelularmente, mientras que el dominio C-terminal es citoplasmático. Este modelo se evaluó mediante algoritmos avanzados (PredictProtein y MEMSAT) que se basaron en datos empíricos predictivos de hélices transmembrana. Varias consideraciones sugirieron que el C-terminal hidrofóbico forma una 14ª hélice transmembrana (Figura 30), que diferencia los miembros eucarióticos de la familia SGLT1 de los homólogos bacterianos (91).</span></div>
</div>
<div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiJOTQMCgxUoEQtB6Lddj0BWdbpUV7Amh26ySeDP74mdG3-Euls4jh7o6xcVr10n4hvNnj2yLiU6v6wbxfyUSp8yghG4tqb6xjbrMK9XLvvn4oL_8L_RbOYSeK95fs1JbS3I0KtNal2nPgG/s1600/SGLT1_topografia_01.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="769" data-original-width="1404" height="348" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiJOTQMCgxUoEQtB6Lddj0BWdbpUV7Amh26ySeDP74mdG3-Euls4jh7o6xcVr10n4hvNnj2yLiU6v6wbxfyUSp8yghG4tqb6xjbrMK9XLvvn4oL_8L_RbOYSeK95fs1JbS3I0KtNal2nPgG/s640/SGLT1_topografia_01.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><br /><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 30. Modelo de estructura secundaria de SGLT1 humano, con 14 dominios transmembrana, determinado por escaneo mutante de N- glucosilación, y predicciones de incorporación de los extremos de la hélice transmembrana (91).</span></div></td></tr>
</tbody></table><ul style="text-align: left;"><li><b>Genes SLC5: humanos</b></li>
</ul>Los transportadores de solutos (SLC) son proteínas de transporte, pertenecientes a un grupo que incluye más de 400 miembros organizados en 65 familias. La mayoría de los miembros del grupo SLC se encuentran en la membrana celular, aunque algunos se encuentran en las membranas mitocondriales.<br />Los solutos transportados por los miembros del grupo SLC son muy diversos, incluyendo moléculas orgánicas cargadas y no cargadas, iones inorgánicos y amoníaco.</div><span style="font-family: inherit;">Los SLC son cruciales para mantener la homeostasis en el organismo, ya que controlan el tráfico de las moleculas solubles (nutrientes, fármacos y metabolitos) a través de las membranas lipídicas celulares. De los 430 transportadores activos secundarios identificados en humanos, el 30% aun son huérfanos, lo que les convierte en importantes dianas para investigaciones sistemáticas, ya que, muchos de los SLC conocidos, están implicados en varias enfermedades y constituyen posibles dianas farmacológicas (92).</span></div><div><br /></div><div>Originalmente propuesta por el HUGO (<i>Human Genome Organisation</i>) <i>Gene Nomenclature Committee</i> (HGNC), la nomenclatura de los genes SLC, sirve para denominar los genes que codifican los diferentes transportadores de solutos. En cualquier caso, existen varias clasificaciones de transportadores de membrana y ello puede constituir un problema para los investigadores por las posibles redundancias.<span style="font-family: inherit;"> En este sentido, una clasificación más general de los transportadores transmembrana se encuentra en la <span style="background-color: white;"><span><i>Transporter Classification Database</i> (TCDB; </span><a class="link link-uri openInAnotherWindow" href="http://www.tcdb.org/" style="border: 0px; box-sizing: border-box; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; overflow-wrap: break-word; padding: 0px; text-decoration-line: none; vertical-align: baseline; word-break: break-word;" target="_blank">http://www.tcdb.org</a><span><span>), que sirve como punto de referencia común en la investigación de proteínas de transporte. Esta base de datos contiene más de 10.000 proteínas no redundantes, que representan a todas las familias de los sistemas de transporte transmembrana conocidas hasta la actualidad (93).</span></span></span></span><div><br /></div><div>Los SLC contienen una estructura típica de las proteínas de membrana, con varias hélices alfa transmembrana hidrófobas, conectadas entre sí por bucles intra y extracelulares hidrófilos. Dependiendo de la SLC, estos transportadores son funcionales como monómeros u homo o heterooligómeros obligados. Muchas familias de SLC son miembros de la superfamilia de facilitadores principales (MFS)(*), entre los que se encuentran los transportador de glucosa 1 (GLUT1) y 2 (GLUT2).</div><blockquote><div><span style="font-size: x-small;"><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">(*) A la </span></span><b style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">superfamilia de facilitadores principales</span></span></b><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> (</span></span><b style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">MFS</span></span></b><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">) pertenecen un grupo</span></span><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> de </span></span><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">proteínas de transporte</span></span><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> de </span><span style="vertical-align: inherit;">membrana,</span><span style="vertical-align: inherit;"> que facilitan el movimiento de pequeños </span></span><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">solutos a</span></span><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> través de </span></span><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">las membranas celulares</span></span><span style="background-color: white; color: #202122; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> en respuesta a </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit;">gradientes quimiosmóticos</span><span style="color: #202122;"><span style="background-color: white;"><span style="font-family: inherit;">. En el caso de GLUT1 y GLUT2, ambos facilitan, en diferentes contextos tisulares, el transporte de glucosa a través de las membranas </span>plasmáticas celulares de mamíferos.</span></span></span></span></span></div></blockquote><div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><img border="0" data-original-height="719" data-original-width="786" height="366" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhNEuvAdVi0DzL_S4G3iAertMKBAlwodAwJ_9gL380ri36459xflKQmbFcyg5eLE6mxv_6qBsP2j1ejgrQA26Fmh_bjtEeeWRsRFnreVgozpPj-BSAiVq0FNYi4c3yJxS2sgmED5JEOWTB_/w400-h366/Human_SLC5.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;" width="400" /></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="text-align: justify;">Figura 31. Arbol filogenético de los miembros humanos de la familia de <br />genes SLC5. El SGLT6 también se conoce como SMIT2 (Na+/inositol <br />cotransportador 2). SMIT, mioinositol sódico; CHT, colina; SMVT,<br /> sodio multivitamina; SMCT, ácido monocarboxílico de sodio; NIS, <br />sodio cotransportadores de yoduro (95)<span style="font-family: inherit;"> (</span><span style="font-family: inherit; text-align: center;">Wright EM, Turk E.</span><span class="references__article-title" style="background-color: #eeeeee; box-sizing: border-box; color: #1f1f1f; display: inline; font-family: inherit; margin-left: 4px; text-align: left;">The sodium </span><br /></span><span class="references__article-title" face="Muli, sans-serif" style="background-color: #eeeeee; box-sizing: border-box; color: #1f1f1f; display: inline; margin-left: 4px; text-align: left;"><div style="text-align: justify;"><span class="references__article-title" style="box-sizing: border-box; color: #1f1f1f; display: inline; font-family: inherit; margin-left: 4px;">glucose cotransport family SLC5</span><span class="references__source" style="box-sizing: border-box; color: #1f1f1f; display: inline; font-family: inherit; font-style: italic; margin-left: 4px;"><span style="box-sizing: border-box;">Pflügers Arch</span></span><span style="color: #1f1f1f; font-family: inherit;"> 2004; 447(5):510–518) </span><span style="color: #1f1f1f; font-family: inherit;">.</span><span style="background-color: transparent; font-family: inherit; text-align: justify;"> </span></div></span></span></td></tr></tbody></table><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: #fcfcfc; color: #333333;">La familia SGLT aumentó con la identificación del cotransportador de Na+/glucosa renal (SGLT2) (</span>94<span style="background-color: #fcfcfc; color: #333333;">), </span></span><span style="background-color: #fcfcfc; color: #333333;">hasta un total de 12 </span><i style="color: #333333;">symports</i><span style="background-color: #fcfcfc; color: #333333;">, que constituyen los representantes humanos de esta familia de proteínas. En la figura Figura 31 aparecen representados, en un árbol filogenético sin raices, todos los miembros humanos de los genes SLC5 (72, 95)</span></div><div><span face="" style="background-color: #fcfcfc; box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><div><span style="background-color: transparent; color: #333333; font-family: georgia, palatino, serif; font-size: 18px;"><br /></span></div><div><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Se han identificado 11 genes humanos (Figura 31) (l</span></span><span style="color: #333333; font-family: inherit;">a familia de cotransportadores de Na+/glucosa (SLCA5) tiene 220 o más miembros en células animales y bacterianas), </span><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">expresados en numerosos tejidos (desde los epitelios al sistema nervioso central (Figura 32). La función de nueve de ellos ha sido puestas de manifiesto mediante estudios basados en sistemas de expresión heterólogos. Seis de ellos son cotransportadores del tipo Na</span></span><span style="color: #333333; font-family: inherit;">+</span><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">/sustrato (Tabla de la figura 33), </span></span><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">acoplados </span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">para diversos solutos.</span></span><span style="background-color: white; color: #1c1d1e; font-family: inherit;"> Incluyen proteínas que transportan azúcares (SLC5A1, 2, 9 y 11), mioinositoles (SLC5A3 y 11), aniones (SLC5A5 y SLC5A8), vitaminas (SLC5A6) y colina (SLC5A7), un huérfano (SLC5A10) y un sensor de glucosa (SLC5A4, </span><span style="color: #333333; font-family: inherit;">un canal de iones activado por glucosa)</span><span style="background-color: white; color: #1c1d1e; font-family: inherit;">.</span><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"> </span></span><span style="box-sizing: inherit; color: #333333; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Las mutaciones en tres genes producen enfermedades genéticas (malabsorción de glucosa-galactosa, glucosuria renal e hipotiroidismo). </span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Los miembros de esta familia son proteínas de membrana multifuncionales en el sentido de que también se comportan como uniportadores, canales de urea y agua, y cotransportadores de urea y agua.</span></span></div></span></span></div><div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><img border="0" data-original-height="493" data-original-width="500" height="395" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjZKv7QgOgx4OU30Q9tMBL81yBrvyLTKqsle14lFsG5-QfMQmcgG3Ou4Dui2Z_upvqcnqmX85T1Xz-maX16Tu13G-oo44ecbNuK3A5NekI1lTsRt6FdupfFsCk0ooPF-OVLEnd2bvMHYi5D/w400-h395/SGLT2_distribucion_tisular.jpeg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;" width="400" /></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 32. Expresión de ARNm de SGLT2 en muestras de tejido </span></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">humano. La máxima expresion de receptores SGLT2 es en la </span></div><div style="text-align: justify;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span>corteza renal (</span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;">Wright</span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;"> E M, </span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;">Loo D F, </span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;">Hirayama</span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;"> B A</span><span style="background-color: #fcfcfc; color: black; text-align: left;">. </span><span style="background-color: #fcfcfc; text-align: left;">Biology of </span></span></div><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><div style="text-align: justify;"><span style="background-color: #fcfcfc; text-align: left;">Human Sodium Glucose Transporters. </span><span style="color: #333333; text-align: left;"><i>Physiol Rev</i> 2011; 91:733–794)(72).</span></div></span></div></td></tr></tbody></table><span style="font-family: inherit;"><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Dos familias de genes son responsables de la absorción de glucosa a través del intestino delgado, la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular, la captación cerebral a través de la barrera hematoencefálica y la captación y liberación de glucosa de todas las células del cuerpo. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Estos son los transportadores de glucosa facilitados, </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">familia de genes </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">GLUT</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> o </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SLC2,</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> y los cotransportadores de glucosa acoplados a sodio, la </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">familia de genes </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> o </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SLC5</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los GLUT son responsables del transporte pasivo y descendente de glucosa a través de las membranas celulares, es decir, estos transportadores aceleran o facilitan el equilibrio del azúcar a través de una membrana. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los mejores ejemplos incluyen GLUT1 involucrado en el transporte de glucosa a través de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y GLUT4 responsable de la captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo esquelético. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">En el caso de los SGLT, el miembro más conocido es SGLT1, que es responsable del transporte "activo" de glucosa a través de la membrana del borde en cepillo del intestino delgado (96).</span></span></span></div><div><br /><div><span style="font-family: inherit;"><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><i>SGLT1</i> se expresa de forma destacada en el intestino delgado, pero el gen también se transcribe en el túbulo proximal renal y otros órganos como el cerebro y el corazón. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los sustratos naturales son glucosa y galactosa con afinidades aparentes (</span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">K</span></span></i><span face="" style="background-color: white; bottom: -0.25em; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; line-height: 0; position: relative; vertical-align: baseline;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">0.5</span></span></span><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">) de 0,5 m </span></span><span class="smallCaps" face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; font-variant-caps: small-caps; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">m</span></span></span><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> . </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Mutaciones en el gen </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT1</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> causan malabsorción de glucosa y galactosa (ver más abajo). </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">El <i>SGLT2</i> también se expresa en varios tejidos de todo el cuerpo, incluido el túbulo proximal renal, donde desempeña un papel importante en la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Funcionalmente, este transportador se diferencia del SGLT1 en que tiene una menor afinidad por la glucosa y no transporta galactosa. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los transportadores que favorecen a otros sustratos también pueden ser importantes en el metabolismo de la glucosa. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT4 parece ser un transportador de baja afinidad por manosa y glucosa y el gen se expresa en una variedad de tejidos, incluido el páncreas. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT5 es una proteína con función desconocida que se expresa casi exclusivamente en la corteza renal. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Aunque SGLT6 (SMIT2) es un transportador de mioinositol de alta afinidad,</span></span><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> también se comporta como un transportador de glucosa de baja afinidad. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Dadas las concentraciones plasmáticas normales de mioinositol y glucosa y el hallazgo de que ambos sustratos tienen la misma velocidad máxima de transporte, está claro que el SGLT6 debería desempeñar un papel significativo en la captación de glucosa en las células del cerebro, riñón e intestino donde este gen es expresado. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Por otra parte, SGLT3, que se expresa en el sistema nervioso entérico y en la unión neuromuscular, no es un transportador sino que se comporta como un sensor de glucosa.</span></span></span></div><div><b><br /></b></div><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEigUvDgGL0IqkN_-71tlB1imuawYNW4pgkyhl9AULA_AHmF0qVxNs4fLAXB1HXMpC_rSgfyoHzbpiIFGSiXPnkkeKQk1ygYZF9y6v087Uix7ptBixzQY0_Jl_dJeHa5QpUZEstc5hxjSFGc/s698/Todos_SGLTs.JPG" style="display: inline; padding: 1em 0px;"><img border="0" data-original-height="423" data-original-width="698" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEigUvDgGL0IqkN_-71tlB1imuawYNW4pgkyhl9AULA_AHmF0qVxNs4fLAXB1HXMpC_rSgfyoHzbpiIFGSiXPnkkeKQk1ygYZF9y6v087Uix7ptBixzQY0_Jl_dJeHa5QpUZEstc5hxjSFGc/s640/Todos_SGLTs.JPG" width="640" /></a></div><div style="text-align: justify;"><span style="font-size: x-small;">Figura 33. <span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Genes </span></span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; font-family: "open sans", icomoon, sans-serif;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SLC5</span></span></i><span face="" style="background-color: white; box-sizing: border-box; color: #1c1d1e; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> responsables del cotransporte de Na/glucosa, </span></span><span face="" style="background-color: white; color: #1c1d1e;">junto con sus sustratos, afinidades aparentes y perfiles de expresión.</span></span></div><div><br /></div><div>Hoy sabemos que el principal mecanismo de reabsorción para la D-glucosa en el riñón se debe a un cotransportador de Na+/glucosa de baja afinidad y alta capacidad, que se encuentra en el segmento de túbulo contorneado proximal temprano S1, y que tiene una estequimetría Na+/glucosa de 1:1 . En 1994 el grupo de <i>Hediger,</i> del Departamento de Medicina del <i>Brigham and Women's Hospital</i> de Boston (97), aportan las primeras evidencias moleculares de este mecanismo reabsorbente de D-glucosa renal. Los autores de este importante trabajo comunican la caracterización de un ADNc de riñón humano, previamente clonado, que codifica una proteína con una identidad del 59% para el cotransportador de Na+/ glucosa de alta afinidad (SGLT1). A diferencia de SGLT1, SGLT2 no transporta D-galactosa.<br />
<br />
Utilizando hibridación <i>in situ</i> combinada e inmunocitoquímica, con anticuerpos marcadores específicos del segmento del túbulo (Figura 34), los autores demostraron un nivel extremadamente alto de mensaje SGLT2 en los segmentos S1 del túbulo proximal. Este nivel de expresión también fue evidente en las transferencias <i>Northern</i> (*) y probablemente confiere la alta capacidad de este sistema de transporte de glucosa. Concluyen que SGLT2 tiene propiedades características de cotransportador de Na+/glucosa renal de baja afinidad y alta capacidad (97).</div><div><br /></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgINLfIgZ_DX8jqnJhsP0p5kwZlvFdepfJinxxb2vc2Jh6ZEivJawu-l9OkX6Bmp7eFCRm9JJYxSv34xcRNEOz8aEUqhEzvzO2J8i9rgRzlTJoxyj97aeRxpQfxGHp_arKWLk8MAZJ5kzMB/s1600/Hibridacion_insitu_SGLT2.PNG" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="518" data-original-width="619" height="267" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgINLfIgZ_DX8jqnJhsP0p5kwZlvFdepfJinxxb2vc2Jh6ZEivJawu-l9OkX6Bmp7eFCRm9JJYxSv34xcRNEOz8aEUqhEzvzO2J8i9rgRzlTJoxyj97aeRxpQfxGHp_arKWLk8MAZJ5kzMB/s320/Hibridacion_insitu_SGLT2.PNG" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 34. Localización de la señal de SGLT2 en túbulos </span></div><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><div style="text-align: justify;">renales por hibridación <i>in situ</i> (97).</div></span></td></tr>
</tbody></table><span style="font-size: x-small;"><span style="text-align: justify;">(*) </span><i style="text-align: justify;">Northern blot</i><span style="text-align: justify;">, hibridación </span><i style="text-align: justify;">northern</i><span style="text-align: justify;"> o ensayo </span><i style="text-align: justify;">northern</i><span style="text-align: justify;"> es una técnica de detección de moléculas de ARN, de una secuencia dada, dentro de una mezcla compleja (ejemplo, un ARN mensajero para un péptido dado en una muestra de ARN total). Para ello, se toma la mezcla de ARN y se somete a una electroforesis en gel a fin de separar los fragmentos de acuerdo con su tamaño. Tras esto, se transfiere el contenido del gel, ya resuelto, a una membrana cargada positivamente en la que se efectúa la hibridación de una sonda molecular marcada radiactiva o químicamente.</span><span style="text-align: justify;">El nombre de la técnica deriva de la que detecta ADN, denominada </span><i style="text-align: justify;">Southern blot</i><span style="text-align: justify;"> en honor a su inventor, Edwin Southern (1975). En 1977, James Alwine, David Kemp y George Stark en la Universidad de Stanford desarrollaron el </span><i style="text-align: justify;">northern blot</i><span style="text-align: justify;"> y lo denominaron empleando el punto cardinal opuesto («</span><i style="text-align: justify;">northern</i><span style="text-align: justify;">», septentrional en inglés, frente al meridional «</span><i style="text-align: justify;">southern</i><span style="text-align: justify;">»).</span></span><div><br /></div><div>
La florizina resultó ser también una buena herramienta en el estudio de las características biofísicas de los dos tipos de cotransportadores de Na+/glucosa. En un estudio del grupo de <i>Wright</i> (98) utilizaron α-metil-D-glucopiranosido (αMG) (un análogo de la glucosa no metabolizable) para estudiar las propiedades cinéticas de las corrientes evocadas por este azúcar, en función de las concentraciones externas del mismo y de Na+. Ello puso de manifiesto la existencia de un modelo de transporte simultáneo, con un orden según el cual el Na+ se une primero y dicha unión es dependiente del voltaje. La florizina se mostró como un inhibidor potente de las corrientes evocadas por el azúcar y bloqueó la corriente interna de Na+ en ausencia del mismo. <span style="font-family: inherit;">En este estudio, las diferencias entre SGLT1 y SGLT2 fueron:</span><br />
<ul style="text-align: left;">
<li>La constante de afinidad aparente ( K 0.5) para αMG (≈3 mM) fue un orden de magnitud mayor para SGLT2; </li>
<li>SGLT2 excluyó galactosa, lo que sugiere una unión discreta de este azúcar y por tanto una mayor especificidad por glucosa.</li>
<li>K 0.5 para Na + fue menor en SGLT2, lo que indica una menor eficacia de flujo</li>
<li>El coeficiente de Hill (*) para Na+ fue 1 para SGLT2 y de 2 para SGLT1.</li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(*) El coeficiente de Hill (n) indica cuántas de las zonas de unión de sustrato de una enzima afectan a la afinidad de la unión del sustrato en el resto de las zonas de unión o la expresión numérica de la fracción de una macromolécula saturada por un ligando. Ello estima el grado de cooperación en el proceso vinculante. Puede tomar valores mayores o menores que 1: n < 1: indica cooperatividad negativa. n > 1: indica cooperatividad positiva.</span></blockquote>
El modelo cinético de seis estados (Figura 35), previamente propuesto para SGLT1, es igualmente aplicable a SGLT2, con una reducción de acoplamiento de Na+/glucosa de 2 a 1. La conclusión del estudio de Wright es que el comportamiento cinético de SGLT2 es muy similar al de SGLT1 y ello sugiere un mecanismo común, pero con una estequiometría de acoplamiento de Na+/glucosa diferente: 2: 1 (para SGLT1) frente a 1: 1 (para SGLT2). La reducción general de la afinidad aparente por el azúcar y la exclusión efectiva de galactosa sugiere que la arquitectura molecular del sitio de unión al azúcar en SGLT2 es bastante distinta de la de SGLT1 (98).<br />
<span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "open sans"; font-size: 12.8px; line-height: inherit; margin: 0px; outline-style: none; padding: 0px; text-align: justify; vertical-align: inherit;"><span style="border: 0px; font-family: inherit; font-size: inherit; font-style: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline-style: none; padding: 0px; text-align: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="border: 0px; font-size: 12.8px; line-height: inherit; margin: 0px; outline-style: none; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="border: 0px; font-family: inherit; font-size: inherit; font-style: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline-style: none; padding: 0px; text-align: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></span></span>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEids-T-0QLyjWb0U6Jfual0lSsTyRBVUhvgGMO4SfF_jtAnrPrbgW592xXDdo-NKf6ee66wzPzLdcbn1UJxHk3iC0CE0DZ7LEHA7E1-lvHq8IuK8HJsiYSc76eiXgltVN1qAIwkBlz612fm/s1600/Seis+estados_cinetica+_SGLT2.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="853" data-original-width="1600" height="339" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEids-T-0QLyjWb0U6Jfual0lSsTyRBVUhvgGMO4SfF_jtAnrPrbgW592xXDdo-NKf6ee66wzPzLdcbn1UJxHk3iC0CE0DZ7LEHA7E1-lvHq8IuK8HJsiYSc76eiXgltVN1qAIwkBlz612fm/s640/Seis+estados_cinetica+_SGLT2.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-size: x-small;">Figura 35. Modelo cinético de seis estados que describe el funcionamiento del cotransportador de Na + / glucosa pSGLT2. Modelo cinético de seis estados en el que el portador vacío está cargado negativamente (la valencia aparente de la carga móvil es -1) y el coeficiente de acoplamiento de Na + es 1 (98).</span></td></tr>
</tbody></table><br /></div><div>
En humanos los riñones filtran diariamente unos 180 gramos de D-glucosa. En condiciones normales esta glucosa se reabsorbe en los túbulos proximales. El mecanismo de reabsorción es bien conocido, a través del borde "en cepillo" de la membrana de las células del túbulo renal, hacia el interior celular, y posteriormente la difusión facilitada, a través de la membrana basolateral, hacia la sangre (Ver mas adelante en Figura 38).<br />
La mayor tasa de reabsorción de glucosa tiene lugar en el túbulo contorneado proximal por un <i>symport</i> de baja afinidad y alta capacidad (SGLT2). El resto de la glucosa se reabsorbe en el túbulo recto proximal mediante un <i>symport</i> de alta afinidad y baja capacidad (SGLT1).<br />
Se han identificado al menos tres proteínas candidatas como co-transportadoras renales en humanos: SGLT1, SGLT2 y SGLT3.<br />
Los estudios genéticos han puesto de manifiesto que hay dos genes diferentes que regulan la expresión de sendas proteínas responsables del co-transporte a través del borde "en cepillo".<br />
Los genes que codifican SGLT1 de alta afinidad y el SGLT2 de baja afinidad están ubicados en diferentes cromosomas: SGLT1 reside en el cromosoma 22q 13.1 (99) y SGLT2 se encuentra en el cromosoma 16 cerca del centrómero (100). Un defecto del gen SGLT2 es responsable de la reabsorción de glucosa alterada en pacientes con glucosuria renal (97). En roedores con hiperglucemia, se ha demostrado un aumento de la expresión renal de SGLT2 (101,102). Este aumento de expresión de SGLT2 se ha observado también en humanos con DM2 (103). En cuanto a la expresión de SGLT1, a nivel intestinal, está regulada por la dieta y otros factores (104) y aumenta en sujetos con DM2 (105).</div>
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Por otra parte, en pacientes con DM2, las células tubulares renales proximales humanas tienen niveles marcadamente incrementados de mRNA y proteína SGLT2 y un incremento de 4 veces en la captura de α-metil-D-glucopiranosido (AMG), un análogo de la glucosa no metabolizable. Desde el punto de vista fisiopatológico, en relación con la progresión de la nefropatía diabética, un aumento de la reabsorción proximal de Na+/glucosa, en pacientes diabéticos, implicaría un aumento de volumen de las células tubulares y de la tasa de filtrado glomerular (106). Ello, a su vez, representaría, al menos en parte, una fase precoz de la nefropatía diabética (107). Otra hipótesis sobre el desarrollo de la nefropatía en pacientes con DM señala que el aumento de la reabsorción de glucosa, en pacientes diabéticos acelera la glucosilación irreversible de proteínas tisulares (108).</div><div><ul style="text-align: left;"><li><b>De la florizina a los iSGLT</b></li></ul>
</div><div><span style="font-family: inherit;"><div>Han pasado 185 años desde el descubrimiento de la florizina. Actualmente es generalizado el tratamiento de la DM2 con fármacos glucosúricos, con estructuras químicas basadas en aquella. Durante casi dos siglos se han ido desgranando las propiedades de la florizina, que ha estado presente en la historia de la medicina, especialmente en los campos de investigación de la Endocrinología y de la Nefrología. Como hemos visto, a lo largo de este artículo, se trata de una historia fascinante en la que, la participación de numerosos investigadores, médicos y bioquímicos, ha llevado a desentrañar una parte importante de la fisiología humana, que atañe a la absorción, metabolismo y excreción de los hidratos de carbono.<br />La florizina es un inhibidor de los cotransportadores de Na+/glucosa (SGLT), presente, sobre todo, en la corteza y, en menor proporción, en otras partes del manzano, como los brotes y hojas verdes y el propio fruto del árbol. Al no tratarse de un inhibidor selectivo, de SGLT1 o SGLT2, su efecto básico es la inhibición de la absorción de glucosa, a nivel intestinal, y de la reabsorción de la glucosa filtrada, a nivel renal. Como consecuencia de la inhibición de la reabsorción se produce un aumento de la excreción renal de glucosa, que puede llegar a la inhibición completa de la reabsorción (33).</div><div>Es sabido desde los años 30 del pasado siglo que, la práctica totalidad de la glucosa filtrada en el glomérulo, es reabsorbida en los túbulos renales, según una tasa máxima de reabsorción, y siempre que las concentración de glucosa plasmática permanezca por debajo de un valor umbral (umbral renal de la glucosa o RTG). Por encima del RTG, la excreción urinaria de glucosa (EUG), aumenta de forma casi lineal a la glucosa plasmática.</div></span></div><div><span style="vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span face="" style="vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><div>En 1987, Rossetti et al. (del grupo de De Fronzo) demostraron que la hiperglucemia podría estar implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. <span face=""Helvetica Neue", "Lucida Grande", Arial, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La sensibilidad a la insulina se evaluó con la técnica de pinza hiperinsulinémica en ratas. </span><span face=""Helvetica Neue", "Lucida Grande", Arial, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">El metabolismo de la glucosa mediado por insulina se redujo en aproximadamente un 30% (<i>p</i>< 0,001) en ratas diabéticas. </span><span face=""Helvetica Neue", "Lucida Grande", Arial, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">El tratamiento con florizina en ratas diabéticas normalizó completamente la sensibilidad a la insulina, pero no tuvo ningún efecto sobre la acción de la insulina en los controles. </span><span face=""Helvetica Neue", "Lucida Grande", Arial, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La interrupción del tratamiento, en ratas diabéticas tratadas con florizina, tuvo como consecuencia la reaparición de resistencia a la insulina (</span>109,110).</div><div><br /></div><div><span face="" style="vertical-align: inherit;">Sabemos pues, que la florizina es un potente inhibidor de los dos tipos de <i>symport</i> SGLT conocidos mas importantes en el transporte de glucosa: el SGLT-1 intestinal responsable de la absorción de glucosa del intestino delgado y el SGLT-2 y SGLT-1, ambos responsables de la reabsorción de glucosa en el riñón. S</span>in embargo, l<span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">a florizina tiene algunas desventajas para su uso en la terapia de la diabetes. </span><span style="vertical-align: inherit;">La florizina no tiene selectividad ya que inhibe ambos SGLT, con baja selectividad terapéutica; se absorbe mal en el intestino delgado y se hidroliza eficazmente por la lactasa intestinal (LPH = lactosa-florizina-hidrolasa) dando como resultado una baja biodisponibilidad oral. Por otra parte, el producto de la hidrólisis de florizina, como ya hemos señalado antes, es la aglicona floretina, que es un inhibidor del transportador de glucosa ubicuo GLUT1, bloqueando la captación de glucosa en varios tejidos </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">(72)</span></span>. </span></div><div><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></div></span></span></div><div><span style="vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;">A pesar de las desventajas citadas, la florizina es la base principal para el desarrollo de análogos sintéticos con biodisponibilidad, estabilidad y selectividad mejoradas para SGLT. Ello ha hecho de nuevo despertar el interés por la investigación sobre el uso de la florizina, incluyendo la de los productos alimenticios que pueden aportarla, y de su utilidad en el tratamiento adicional de la diabetes y la obesidad. En la Figura 36 se puede observar una representación histórica de la evolución del conocimiento sobre la florizina, desde la década de los 30 del siglo XIX a la actualidad y del desarrollo de los fármacos antidiabéticos inhibidores SGLT (111).</span></span></div><div><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEicnr35aFmQvi9AZCyR-kV4ETegKcvRF5rbhwMt-I6CV5k8qY9SnxrpUd-PmsI9pH2CokNcpCsfJjt_MpcgLEahXem4QRiVPytVkRMxWXNBbBvZHQf6bZ9DebOlTIuLNchhBlAJVa4CGo61/s1280/TimeLine+SGLT.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="824" data-original-width="1280" height="413" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEicnr35aFmQvi9AZCyR-kV4ETegKcvRF5rbhwMt-I6CV5k8qY9SnxrpUd-PmsI9pH2CokNcpCsfJjt_MpcgLEahXem4QRiVPytVkRMxWXNBbBvZHQf6bZ9DebOlTIuLNchhBlAJVa4CGo61/w640-h413/TimeLine+SGLT.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 36. Linea temporal de algunos<span style="background-color: #f0f0f0; text-align: start;"> de los avances clave sobre el transporte de glucosa por SGLT en membranas y el desarrollo de inhibidores de SGLT</span> (Mudaliar S., Polidori D, Zambrowicz <span style="text-align: left;">B, Henry RR. Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors: Effects on Renal and Intestinal Glucose Transport: From Bench to Bedside. </span><i style="text-align: left;">Diabetes Care</i><span style="text-align: left;"> 2015; 38: 2344-2353) (111)</span></span></td></tr></tbody></table><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">La síntesis de análogos de florizina fue el comienzo de una nueva clase de fármacos antidiabéticos glucosúricos: las glifozinas. En el desarrollo de esta clase de fármacos, los primeros en sintetizarse fueron los O-glucosidos de florizina. Concretamente, los fármacos sintéticos derivados de la florizina, </span><span style="vertical-align: inherit;">T-1095 y T-1095A fueron los primeros iSGLT2 (inhibidores de los symport SGLT2) disponibles para su uso por vía oral. A diferencia de la florizina, T-1095 se absorbe por vía oral y pasa a la circulación. Se metaboliza a su forma activa T-1095A y suprime la actividad SGLT2 renales. </span></span><span style="vertical-align: inherit;">Con una mejor selectividad para SGLT-2 (IC </span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="vertical-align: inherit;"> de 200 nM contra SGLT1 y 50 nM contra SGLT2). Se demostró que, </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;">administrado por vía oral aumenta la excreción urinaria de glucosa en animales diabéticos, disminuyendo los niveles de glucosa en sangre y</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;"> </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; color: #212121;">suprimía la hiperglucemia posprandial después de una carga de comida en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ).</span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> El tratamiento a largo plazo con T-1095, redujo tanto la glucosa en sangre, como los niveles de HbA1c, en ratas con diabetes inducida por STZ y en ratones KK amarillos (*). </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">Además, hubo una mejoría del metabolismo anormal de carbohidratos, de la hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">y del desarrollo de microalbuminuria, en ratones KK (112).</span></span></div><div><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="font-size: x-small; vertical-align: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"></span></span></span><blockquote><span style="font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">(*) </span></span></span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">El <b>ratón de la cepa KK</b> es uno de los modelos poligénicos más adecuados como análogos de la DM2 con obesidad moderada. La cepa original se obtuvo en Japón, mediante cruces seleccionando los individuos con mayor peso. De modo característico, estos ratones adquieren obesidad gradual cuando se hacen adultos, además de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia compensadora e hiperplasia de células insulares, apareciendo finalmente una discreta hiperglicemia (113).</span></span></blockquote></div><div><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Mas tarde se desarrollaron otros análogos de O-glucósidos: como la sergliflozina (1</span></span><span style="vertical-align: inherit;">14)</span><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"> y la remogliflozina (</span><span style="vertical-align: inherit;">115)</span><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. Sin embargo, todos estos primeros análogos sintéticos de florizina tenían el inconveniente de sus escasa estabilidad desde el punto de vista farmacocinético, así como de una insuficiente selectividad SLGT2.</span></span></div><div><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">A principios de este siglo se desarrolló un método para la síntesis de análogos de C-glucosidos de la florizina utilizando una variante del protocolo de acoplamiento de la reacción de Suzuki (*) (116).</span></span></div><div><span style="vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; vertical-align: inherit;"></span></span><blockquote><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">(*) </span></span><span style="background-color: white;">La </span><b style="background-color: white;">reacción de Suzuki</b><span style="background-color: white;"> es una reacción orgánica de acoplamiento cruzado, donde los grupos de acoplamiento son un </span>ácido borónico<span style="background-color: white;"> y un </span>organohaluro<span style="background-color: white;"> </span>catalizado<span style="background-color: white;"> por un complejo de </span>paladio. Tambien denominada<em style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> ortometalación dirigida (DoM), d</span></span></em><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">esde su divulgación, la combinación de D</span></span><em style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">o</span></span></em><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">M y el acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición se ha convertido en una estrategia común en síntesis</span></span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> y ha encontrado un uso generalizado en la preparación de compuestos aromáticos y heteroaromáticos biológicamente interesantes. </span><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Se </span><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">han introducido </span><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">una variedad de grupos funcionales </span></span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">utilizando D</span></span><em style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">o</span></span></em><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; line-height: 1.3em; margin: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">M, seguido de diferentes reacciones de acoplamiento cruzado para formar carbono-carbono, carbono-oxígeno, carbono-enlaces nitrógeno y carbono-azufre para preparar moléculas de interés sintético <span style="font-family: inherit;">y biológico (117)</span></span></span></span></blockquote></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">En 2008, tuvo lugar el descubrimiento de la dapagliflozina</span><span style="vertical-align: inherit;">, un análogo del glucósido C de la florizina, con alta selectividad para SGLT2 (</span><span style="vertical-align: inherit;">118)</span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">, que</span><span style="vertical-align: inherit;"> fue aprobada para el tratamiento de la DM2 en Europa en 2012 y en los EE. UU. en 2014. </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Investigaciones clinicas y farmacológicas muy intensas en el ámbito del tratamiento de la DM2, con los glucosúricos derivados de la florizina, llevaron poco después al desarrollo, aprobación y comercialización de otros análogos del glucósido C de la florizina, </span></span>con una alta selectividad SGLT2,<span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> como la canagliflozina</span></span><span style="vertical-align: inherit;"> (</span><span style="vertical-align: inherit;">119)</span><span style="vertical-align: inherit;"> y empagliflozina (</span><span style="vertical-align: inherit;">120)</span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. </span></span></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">En Japón se han aprobado otras gliflozinas, como la ipragliflozina, la luseogliflozina y la tofogliflozina (</span></span><span style="vertical-align: inherit;">111)</span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">.</span></span><span face="-apple-system, BlinkMacSystemFont, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Oxygen-Sans, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", "Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> Se siguen investigando nuevas glifozinas y una de las últimas en comercializarse es la ertuglifocina, </span><span face="-apple-system, BlinkMacSystemFont, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Oxygen-Sans, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", "Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">un fármaco resultado de la colaboración de Merck y Pfizer, y </span><span face="-apple-system, BlinkMacSystemFont, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Oxygen-Sans, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", "Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;">aprobado por la FDA como monoterapia y en combinación con </span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">sitagliptina</span><span face="-apple-system, BlinkMacSystemFont, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Oxygen-Sans, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", "Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> o </span><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">metformina</span><span face="-apple-system, BlinkMacSystemFont, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Oxygen-Sans, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", "Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; color: #212121; vertical-align: inherit;"> en diciembre de 2017 (121).</span></span></div><div><b><br /></b></div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjR6CbyLoSyQVuDBK7FduoxrjzM4yUZCS9rB1pgvgparM6gfNmUrIQpWnpYzQA4EBYZYpl18mXV9c9bqiOfE_MOM7CXZ3GZ6qhtVWojqouaxNMO7B3Nv8bTtgLhi1w0nTAEVRY1k5QwhKxT/s1097/Todos+iSGLT01.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1097" data-original-width="650" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjR6CbyLoSyQVuDBK7FduoxrjzM4yUZCS9rB1pgvgparM6gfNmUrIQpWnpYzQA4EBYZYpl18mXV9c9bqiOfE_MOM7CXZ3GZ6qhtVWojqouaxNMO7B3Nv8bTtgLhi1w0nTAEVRY1k5QwhKxT/s16000/Todos+iSGLT01.jpg" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 37. Moléculas de las glifozinas desarrolladas a partir de la florizina.</span><br /></td></tr></tbody></table><div style="text-align: justify;"><br /></div><div class="separator" style="clear: both; text-align: justify;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Las gliflozinas se administran por vía oral y se absorben bien en el intestino delgado.</span><span style="vertical-align: inherit;"> </span><span style="vertical-align: inherit;">Para dapagliflozina, la inhibición de SGLT2 frente a SGLT1 es 1200 veces mayor (SGLT2: IC </span></span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"> = 1,2 nM; SGLT1: IC </span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"> = 1400 nM), y para canagliflozina (SGLT2: IC </span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"> = 4,2 nM; SGLT1: IC </span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> = 660 nM) 160 veces. En este sentido, canaglifozina es el fármaco de uso clínico que exhibe menos selectividad SLGT2 frente a iSGLT1. </span><span style="vertical-align: inherit;">Para la empagliflozina (SGLT2: IC </span></span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"> = 3,1 nM; SGLT1: IC </span><span style="bottom: -0.25em; line-height: 0; position: relative; text-align: start; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"> = 8300 nM) se ha descrito una actividad inhibidora 2700 veces mayor contra SGLT2 en comparación con SGLT1 (111, 119, 120).</span></span></div><div class="separator" style="clear: both; text-align: justify;"><span style="font-family: inherit;"><span style="text-align: start; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><div style="text-align: left;"><ul style="text-align: left;"><li><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span><b>Inhibicion selectiva vs inhibición dual de cotransportadores SGLT</b></span></span></li></ul></div><div style="text-align: left;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif" style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Las gliflozinas inhiben los <i>symport</i> SGLT2 en los segmentos S1 y S2 del túbulo proximal. Con ello se impide la reabsorción alrededor del 30 al 50% de la glucosa filtrada en glomérulo. Sin embargo una parte significativa de esta glucosa puede ser reabsorbida en el segmento S3 por SGLT1 (121,122,123).</span></span></div><div><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span><div style="font-size: medium;"><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="color: #505050;"><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-size: 18px; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span face=""Source Sans Pro", sans-serif"><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT1 permite que el intestino delgado absorba glucosa y contribuye a la reabsorción de glucosa filtrada por el riñón, mientras </span></span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT2 es responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada por el riñón. </span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit;">Una inhibición eficaz de SGLT2 necesita un filtrado glomerular adecuado. En los últimos años se ha extendido el uso farmacológico de los iSGLT2, que presentan unas interesantes propiedades beneficiosas "de grupo", como han demostrado numerosos ensayos con grandes ventajas sobre el área cardiovascular, gracias a efectos positivos sobre el peso, la presión arterial, los niveles de ácido úrico y el perfil lipídico. No menos importante es su efecto independiente de la acción de la insulina, lo que se manifiesta por el escaso riesgo de hipoglucemias. Además, el uso prolongado de los iSGLT2 parece favorecer la nefroprotección por reducción de la presión intraglomerular y, por tanto, del riesgo de nefropatía diabética. Por otra parte, su eficacia aumenta por la posibilidad de su uso combinado con otros fármacos orales y con insulina. (111, 124).</span></div></span></span></div><div><br /></div><div style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Sin embargo, la selectividad SGLT, en algunos de los fármacos actualmente comercializados no es absoluta, que tienen especificidades variables para uno y otro tipo de SGLT. Por ejemplo dapaglifocina, empaglifozina, canaglifocina y ertuglifozina, son principalmente iSGLT2 </span></span></span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">(como se puede apreciar en la Tabla 2), pero también exhiben, en mayor o menor medida, inhibicion SGLT1. De los cuatro citados, como se puede apreciar en la Tabla 2, la canaglifozina es la que tiene menos selectividad, aunque su inhibición SGLT2 sigue siendo superior al efecto inhibidor SGLT1 </span></span></span>(IC 50 en mmol/l: SGLT1 de 750, frente a SGLT2 de 2,7).</span></div><div><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="color: #505050;"><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-size: 18px; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;">Empaglifozina y tofoglifozina (esta comercializada en Japón) son las que muestran una mayor selectividad iSGLT2 (Tabla 2). La propia florizina aparece en la zona inferior de la tabla, junto a otras glifozinas (algunas aún en desarrollo) menos selectivos o con una capacidad de inhibición dual (como sotaglifozina; el O-glucosido T-1095, al que ya nos hemos referido; LX2761, potente iSGLT1 con el que se busca obviar los efectos secundarios digestivos estableciendo una pauta de dosificación ascendente; </span>TP0438836, un ejemplo de un nuevo tipo de iSGLT1, derivado de C-phenyl d-glucitol, con escasa absorción y eliminacion biliar). Otro fármaco, muy selectivo iSGLT1, como la mizaglifozina se ha propuesto para el tratamiento del estreñimiento/constipación funcional, por su capacidad para eliminar glucosa y agua a la luz intestinal (125, 126, 127, 128))</span></div></div></div><div><div><div><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span style="font-size: 12px;"><br /></span></span></div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhKxIRlzLiTM8Yw84bBGn5WwIhqV4rI6gmfFRjPsP8VHE7MQEGAeNN5EPiVNocWhhYnGLjWr8K8Vqj2orQyRv5Agu5wDwd9lmGdaRZqbQ_e_uOmwHk714wC-kD3iHRjXMPCliYVIxDj5B1H/s682/iSGLT1vsiSGLT2_Tabla.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="682" data-original-width="668" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhKxIRlzLiTM8Yw84bBGn5WwIhqV4rI6gmfFRjPsP8VHE7MQEGAeNN5EPiVNocWhhYnGLjWr8K8Vqj2orQyRv5Agu5wDwd9lmGdaRZqbQ_e_uOmwHk714wC-kD3iHRjXMPCliYVIxDj5B1H/w626-h640/iSGLT1vsiSGLT2_Tabla.JPG" width="626" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Tabla 2. Comparación de la selectividad de inhibición (IC50) SGLT1 vs SGLT2 de los diferentes fármacos, tanto de uso clínico como preclínico (128).</span></td></tr></tbody></table><br /><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;">Se maneja la hipótesis de que la inhibición dual de SGLT1/2 podría mejorar aún más el control glucémico al dirigirse a dos órganos distintos que expresan SGLT1: el intestino y el riñón. En este sentido,</span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"> los ratones con doble bloqueo (SGLT1/2) carecen por completo de reabsorción renal de glucosa. Antes hemos hablado del concepto desarrollado por Homer Smith de la "florizinación completa" </span><span style="text-align: justify;">(“</span><i style="text-align: justify;">complete phlorizination</i><span style="text-align: justify;">”) (38)</span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;">, para referirse al bloqueo completo de la reabsorción de glucosa (ya hemos señalado la falta de selectividad SGLT de la florizina, que utilizada en animales de experimentación por el grupo de Smith en los años 30 del siglo pasado conseguía la inihibición completa de la reabsorción renal de glucosa). </span></span></div><div><br /></div><p style="font-family: Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: 12px; margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><b>Inhibición intestinal SGLT1 </b></p><p style="font-family: Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: 12px; margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"></span></span></p><ul class="literaturliste" style="height: auto; list-style: none; margin-block-start: 1em; margin: 0px; overflow: hidden; padding: 0px;"><li style="line-height: 1.33em; padding: 0.25em 0px; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><strong><span><span style="font-weight: 400;">El estudio de las causas de la disminución del efecto incretina en la DM2, llevó al estudido la secreción de incretinas: el péptido 1 similar al glucagón (GLP1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). En el curso de estos estudios se han cuantificado ácidos grasos no esterificados, así como las concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C, polipéptido pancreático y glucosa. Uno de estos nsayos valoró estos parámetros durante una prueba de comida mixta de 4 h en 54 pacientes con DM2, 33 sujetos de control emparejados con tolerancia normal a la glucosa y 15 sujetos no emparejados con intolerancia a la glucosa. Se observó que,<span style="background-color: white;"> s</span></span></span></strong><strong><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; font-style: italic; font-weight: 400;"><span style="box-sizing: border-box; font-style: normal; vertical-align: inherit;">ujetos con intolerancia a la glucosa, son frecuentemente hiperinsulinémicos y generalmente muestran las mismas anomalías, en menor grado, que los pacientes diabéticos. Los autores concluyeron</span><span style="box-sizing: border-box; font-style: normal; vertical-align: inherit;"> que la respuesta del GLP1, en relación con la comida en la DM2 está disminuida, lo que puede contribuir a la disminución del efecto incretina en la diabetes tipo 2 (129).</span></span></strong></span></li><li style="line-height: 1.33em; padding: 0.25em 0px; text-align: left;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Se ha considerado frecuentemente que la inhibición de SGLT1 a nivel intestinal, pudiera tener efectos secundarios intestinales como meteorismo, diarrea e inducir malabsorción de glucosa y galactosa. Sin embargo, estos síntomas adversos no parecen tener una entidad relevante y se ha señalado que son mas frecuentes al inicio del tratamiento y que pueden obviarse utilizando una pauta de administración ascendente. Es cierto que la inhibición SGLT1 produce un retraso en la absorción de glucosa, pero este efecto podría ser útil en el tratamiento de pacientes con diabetes. En este sentido, se produciría una disminución de los niveles de glucemia postprandial y un aumento de contacto de la glucosa con las células L y K del intestino. </span></span>Las células L y K expresan SGLT1 y reaccionan al aumento de glucosa en la luz intestinal secretando incretinas. <strong><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="font-weight: 400;">Las células L secretan el péptido similar a glucagón (GLP1) y las células K secretan el péptido inhibidor gástrico (GIP o péptido insulinotropo dependiente de glucosa) que estimula la secreción de insulina.</span></strong></span></li></ul><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="background-color: white; font-family: inherit;">Como hemos señalado anteriormente (Figura 38), la glucosa es absorbida por los enterocitos a través del cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT1) y se difunde en el espacio basolateral a través de GLUT2, las células L también expresan tanto SGLT1 (SLC5A1) como GLUT2 (SLC2A2) (130, 131, 132).</span></p><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white;">Las células L se encuentran diseminadas a lo largo de todo el tracto intestinal, desde duodeno y yeyuno hasta colon, pero la mayor densidad de células L se encuentra en íleon y colon (XX133). La absorción de glucosa y otros monosacáridos ocurre preferentemente en yeyuno. Se maneja la hipótesis de que la inhibición SGLT1 disminuiría la absorción de glucosa en los primeros tramos del intestino, pero ello daría lugar a la llegada de una mayor cantidad de glucosa a los tramos de mayor densidad de células L. En esta situación, la respuesta de las céulas L es el aumento de la liberación de GLP1. Como consecuencia se produciría un aumento de la secreción de insulina por las células β pancreáticas, además de disminuir la secreción de glucagón por las células α pancreáticas (el glucagón estimula la neoglucogénesis hepática), retrasar el vaciamiento gástrico y disminuir el apetito </span></span></span>(131, <span>132, 133).</span></span></p><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Si se demostrara esta hipótesis, quedaría claro que un retraso en la absorción de glucosa por inhibición moderada del SGLT1 intestinal podría ser útil en el tratamiento de la diabetes y los iSGLT1 verían realzada su importancia en el tratamiento de la DM. Sin embargo, los datos son aun contradictorios en algunos sentidos y la investigación básica trata de esclarecerlos. </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">En cualquier caso, ha quedado probado que los <i>symport</i> SGLT1 tienen un papel importante en la secreción de GLP1 y GIP. La evidencia procede de estudios </span></span></span></span><span style="background-color: white;">convincentes, </span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">en ratones WT,</span><span style="vertical-align: inherit;"> del papel clave de </span></span><strong style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">SGLT1</span></span></strong><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> en la </span></span><b style="background-color: white;"><span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">secreción de GLP-1</span></span></span></b><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> y </span></span><span class="style27" style="background-color: white; font-weight: bold;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">GIP. Estos</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> estudios en ratones WT Sglt1-/- (ratones con delección del gen que expresa SGLT1), la administración de glucosa en intestino delgado aumenta rápidamente los niveles de GLP1 y GIP, de manera sensible a la florizina, pero no así mismo en colon. Según estos hallazgos, el sensor de glucosa para la secreción incretínica se encontraría en la región proximal de intestino delgado. La coadministración de florizina (inhibidor de SGLT1) y glucosa en el intestino superior bloqueó la absorción de glucosa y la secreción de incretinas inducida por </span></span></span></span></span><span style="background-color: white;">alfa-metil-d-glucopiranósido (</span><span style="text-align: justify;">αMDG</span><span style="background-color: white;">). </span><span style="background-color: white;">Incluso la administración de </span><span style="background-color: white; text-align: justify;">αMDG</span><span style="background-color: white;"> sola, sin glucosa oral, mejoró la tolerancia a la glucosa y aumentó los niveles plasmáticos de incretinas </span><span style="background-color: white;">(134).</span></p><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span face="Muli, sans-serif">La administración de glucosa a 1 g/kg (5,5 mmol/kg) en la parte superior del intestino delgado aumentó significativamente los niveles de glucosa en sangre portal.</span></span></span></span></span><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La glucosa administrada en el intestino delgado medio también aumentó los niveles de glucosa en sangre portal, asi como de GIP y GLP-1</span></span><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Sin embargo, la glucosa administrada directamente en colon no aumentó los niveles de glucosa portal, GIP o GLP-1 a los 5</span></span><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"> o 15 min después de su administración.</span></span></span></p><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="font-family: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span face="Muli, sans-serif">El ARNm de SGLT1 se detectó en gran proporción en el intestino delgado superior y medio, moderadamente en el intestino delgado inferior y apenas se detectó en el colon. </span></span></span></span></span><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">El ARNm de GIP se detectó en gran medida en el intestino delgado superior y medio, pero apenas se detectó en el intestino delgado inferior y el colon</span></span><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Por el contrario, el ARNm de preproglucagón, una forma precursora del ARNm de GLP-1, se detectó en gran proporción en el colon y apenas se detectó en el intestino delgado. </span></span></span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La florizina, a 0,5 g/kg (1 mmol/kg), bloqueó completamente el aumento de los niveles de glucosa en sangre portal, GIP y GLP-1 después de la administración intraluminal de glucosa a 1 g/kg en la parte superior del intestino delgado</span></span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La administración intraluminal de los sustratos otros de SGLT, como </span></span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; text-align: justify;">α</span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">MDG</span></span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit;"> </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;">y 3-OMG (</span><span style="background-color: white; font-family: inherit;">3-</span><i style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit;">O</i><span style="background-color: white; font-family: inherit;">-methyl-</span><span class="smallcaps smallerCapital" style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; font-variant-caps: small-caps; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">d</span><span style="background-color: white; font-family: inherit;">-glucosa)</span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"> a 1,1 g/kg (5,5 mmol/kg) en la parte superior del intestino delgado también produjo aumento de los niveles portales de GIP y GLP-1; </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;">estos efectos fueron completamente bloqueados por la coadministración con florizina. </span><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Estos resultados demuestran que el sensor de glucosa para la secreción de GLP-1 inducida por glucosa se encuentra principalmente en la parte superior del intestino, de acuerdo con la distribución del ARNm de SGLT1. </span><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Sin embargo, el patrón de distribución del sensor de glucosa no se correlaciona con la distribución del ARNm del preproglucagón (el precursor del GLP-1 y otras hormonas de la familia del glucagón) y la distribución del péptido GLP-1, que había sido descrita previamente (129, 134).</span></span></p><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="background-color: white; font-family: inherit;"><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Las respuestas a la glucosa y al metil-alfa-glucopiranósido se ven afectadas por el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa (SGLT) florizina. Se ha detectado </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">SLGT1 y 3 en células GLUTag (*) mediante RT-PCR. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Mientras que la fructosa cerró los canales de K (ATP), el metil-alfa-glucopiranósido aumentó la conductancia de la membrana y generó una corriente de entrada. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Las bajas concentraciones de glucosa y metil-alfa-glucopiranósido también desencadenaron pequeñas corrientes de entrada y mejoraron la frecuencia del potencial de acción. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Se concluye que, mientras las bajas concentraciones de azúcares metabolizables desencadenan la secreción de GLP-1 a través del cierre del canal de K (ATP), los sustratos de SGLT generan pequeñas corrientes de entrada como resultado de la acción electrogénica del transportador. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">Esta corriente asociada al transportador puede desencadenar actividad eléctrica y secreción cuando la concentración de sustrato es alta o cuando las corrientes de salida se reducen por el cierre metabólico de los canales de K (ATP). </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">La entrada de azúcar electrogénica a través de SGLT proporciona un mecanismo novedoso para explicar la detección de glucosa por las células neuroendocrinas (135).</span></span></span></span></p></div><div><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><blockquote><span style="background-color: white;">(*) </span><span>Las <b>células GLUTag</b></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> fueron creadas por el laboratorio Drucker, constituyendo una línea celular enteroendocrina murina, relativamente diferenciada, inmortalizada y estable, que expresa el </span><span style="vertical-align: inherit;">gen </span><span style="vertical-align: inherit;">del</span></span><span> proglucagón</span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> y secreta </span><span style="vertical-align: inherit;">péptidos similares </span><span style="vertical-align: inherit;">al</span></span><span> glucagón de</span><span style="vertical-align: inherit;"> manera regulada. </span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Esta línea celular se aisló de un tumor de células enteroendocrinas productor de glucagón que surgió en </span><span style="vertical-align: inherit;">ratones transgénicos con el gen </span></span><span>SV40 </span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">de </span></span><span>antígeno T de glucagón.<span style="font-family: inherit;"> (136)<span style="background-color: white;">.</span></span></span></blockquote></span></div><div><p style="margin: 0px 0px 1.33em; padding: 0px; text-align: start;"><span style="font-family: inherit;"><span face="Muli, sans-serif" style="background-color: white;">En </span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">ratones con fenotipo SGLT1-/- (que no expresan SGLT1 en mucosa intestinal y desarrollan</span></span><span style="background-color: white;"> </span><span style="background-color: white;">síntomas del síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa como en humanos</span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">) s</span><span style="vertical-align: inherit;">e </span><span style="vertical-align: inherit;">observó </span><span style="vertical-align: inherit;">una marcada reducción de los niveles plasmáticos de </span></span><span class="style27" style="background-color: white;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">GIP</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> y </span></span><span style="background-color: white;"><span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">GLP-1</span></span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> después de la exposición oral a glucosa y la glucosa no logró estimular la secreción de incretinas de cultivos intestinales in vitro. </span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Los posibles sistemas de detección de glucosa expresados en las células enteroendocrinas L y K incluyen receptores de sabor dulce y transportadores de glucosa como SGLT1, pero sus funciones en la secreción</span></span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit;"> </span><span style="background-color: white; font-family: inherit;">de GLP-1 y GIP,</span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> inducida por glucosa no se han establecido completamente</span></span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">. Sin embargo algunos estudios han descartado prácticamente la importancia de los receptores de sabor dulce como sensores implicados en la secreción de incretinas (137).</span></span></p><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white;">En ratones transgénicos con expresión específica en células L de una proteína fluorescente, se han estudiado las características de las células L primarias mediante electrofisiología, imágenes de calcio por fluorescencia y análisis de expresión, y se ha mostrado que las células L individuales son eléctricamente excitables y sensibles a la glucosa. </span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Las células L cultivadas, identificadas por su fluorescencia amarilla de la proteína Venus, exhibieron </span><span style="vertical-align: inherit;">elevaciones de </span><span style="vertical-align: inherit;">calcio intracelular ([Ca</span></span><span style="background-color: white; line-height: 1.6363em; position: relative; top: -0.5em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">2+</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">]</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">i</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">)</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> en respuesta a glucosa (10 mM), α-metilglucopiranósido (αMG, 10 mM), tolbutamida (100 μM), KCl (30 mM), forskolina/IBMX (10 μM de cada uno) o bombesina (100 nM), pero no al edulcorante artificial sucralosa (1 mM o 20 mM). </span><span style="vertical-align: inherit;">Las </span><span style="vertical-align: inherit;">células </span><span style="vertical-align: inherit;">L</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">neg</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> (no marcadas con proteína fluorescente Venus) respondieron significativamente menos que las células L a la glucosa, tolbutamida, KCl y bombesina, y una proporción de las </span><span style="vertical-align: inherit;">células </span><span style="vertical-align: inherit;">L</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">neg</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">, pero no las </span><span style="vertical-align: inherit;">células </span><span style="vertical-align: inherit;">L</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">pos</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">, respondió a la sucralosa. </span><span style="vertical-align: inherit;">Los efectos </span></span></span><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">significativamente mayores de la glucosa y la tolbutamida </span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">en </span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">las </span><span style="vertical-align: inherit;">células </span><span style="vertical-align: inherit;">L</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">pos </span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">que</span></span><span style="vertical-align: inherit;"> </span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">las </span></span><span style="background-color: white;">células</span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">L</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">neg</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> sugieren que la respuesta a la glucosa se origina en las propias células L. </span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit;">Al marcar con fluorescencia las células que expresan proglucagón en un ratón transgénico, se demostró que las células L primarias son eléctricamente excitables y directamente sensibles a los nutrientes.</span></div><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline;"><div><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Estos resultados apoyan la idea de que la glucosa y otros nutrientes pueden estimular directamente las células L al desencadenar una cascada de despolarización de la membrana, activación del potencial de acción y entrada de Ca</span></span><span style="background-color: white; line-height: 1.6363em; position: relative; top: -0.5em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">2+</span></span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> dependiente del voltaje. </span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">De hecho, el hallazgo de que el análogo de glucosa αMG no metabolizable también desencadena la liberación de GLP1, con una CE</span></span><span style="background-color: white; bottom: -0.25em; font-family: inherit; line-height: 1.6363em; position: relative; top: 0.25em; vertical-align: baseline;"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">50</span></span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> de 0,2 mM, sugiere que SLGT1 es en sí un sensor de glucosa en las células L (138).</span></span></div></span></div><div><br /></div><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgbiIsCkA0P-D6UjQDwQXs015gGsdcERScBfEC4-9ddyuHViciUNXNWAgJ9DTPp3Wyoj-IN9J6VAmPoNAobY9fNBsfxkZuXmwt4hfbp-RO0zDeoRy78I8-XiEg1IbTofdnZATVITIskfrbD/s800/SGLTs.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="574" data-original-width="800" height="461" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgbiIsCkA0P-D6UjQDwQXs015gGsdcERScBfEC4-9ddyuHViciUNXNWAgJ9DTPp3Wyoj-IN9J6VAmPoNAobY9fNBsfxkZuXmwt4hfbp-RO0zDeoRy78I8-XiEg1IbTofdnZATVITIskfrbD/w640-h461/SGLTs.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit;">Figura 38. <span style="background-color: #fffcf0; text-align: left; vertical-align: inherit;"> </span><span style="background-color: #fffcf0; text-align: left; vertical-align: inherit;">La glucosa de la dieta es detectada por SGLT1 en las células L del intestino delgado proximal, lo que posteriormente conduce a la liberación aguda del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). </span><span style="background-color: #fffcf0; text-align: left; vertical-align: inherit;">La inhibición de SGLT1 tiene múltiples efectos: (i) inhibición de la absorción de glucosa y (ii) liberación aguda y sostenida de GLP-1 </span></span>(128).<br /><br /></span></td></tr></tbody></table><br /><div><span style="background-color: white; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 15.9991px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 15.9991px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 15.9991px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; font-family: "Times New Roman", stixgeneral, serif; font-size: 15.9991px; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;">La inhibición intestinal de SGLT1 afecta a la homeostasis de la glucosa. I</span></span><span style="background-color: white;">nhibe </span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">directamente el transporte de glucosa a través de las células intestinales del borde en cepillo; pero, por otra parte, de forma indirecta, la mayor concentración de glucosa en regiones distales intestinales (ileon y colon), estimula los receptores SGLT1, que en este caso actuan como sensores en las células L y probablemente tambien en células K, induciendo un aumento prolongado de GLP-1 y posiblemente la liberación de GIP (Figura 38</span></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">). </span><span style="vertical-align: inherit;">La inhibición de SGLT1 ofrece la posibilidad de potenciar los efectos de los inhibidores de SGLT2 o puede tener sus propias indicaciones separadas para el tratamiento de otras enfermedades, por ejemplo, estreñimiento, obesidad o síndrome de ovario poliquístico (128).</span></span></div><div><br /></div><div><b>Inhibición renal SGLT1</b></div><div><br /></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">El <i>symport</i> SGLT1 renal contribuye aproximadamente al 3% de la reabsorción fraccionada de glucosa en condiciones de normoglucemia</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">. Sin embargo</span><span style="vertical-align: inherit;">, en condiciones de hiperglucemia o durante la inhibición de SGLT2, esta contribución puede aumentar sustancialmente (hasta 40 a 50%) cuando llega más glucosa al tramo distal del túbulo proximal. Los <i>symport</i> SGLT1 renales ejercen, por tanto, un efecto compensador, tanto en el caso de hiperglucemia (en dicha situación se puede sobrepasar el dintel renal de glucosa y los mecanismos de reabsorción aumentan fisiológicamente su eficacia), como cuando se produce un bloqueo farmacológico de SGLT2 a nivel proximal del túbulo contorneado proximal. La inhibición genética, en ratones <i>knockout,</i> que no expresan SGLT2, </span></span><span style="background-color: white;">permitió estimar que la capacidad de reabsorción de glucosa general basal para SGLT2 frente a SGLT1 en un riñón de ratón no diabético está en el rango de 3:1–5:1. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">El aumento dependiente de la carga en la reabsorción de glucosa mediada por SGLT1 explica por qué los inhibidores de SGLT2 en condiciones normoglucémicas mejoran la excreción urinaria de glucosa a sólo ~ 50% de la glucosa filtrada. </span><span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, "Segoe UI", Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, "Fira Sans", "Droid Sans", "Helvetica Neue", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;">El papel de SGLT1 en la reabsorción de glucosa tanto renal como intestinal proporciona un fundamento para el desarrollo de inhibidores duales de SGLT1/2 (139).</span></span></div><div><div><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">A pesar de que el SGLT2 normalmente contribuye a del 90% de la reabsorción fraccionada de glucosa, la inhibición farmacológica o genética de SGLT2 en pacientes</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> y ratones</span></span><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> mostró que la FGR sólo se reduce a aproximadamente el 40-50%. </span><span style="vertical-align: inherit;">Ésta es la consecuencia de un papel compensador de SGLT1 en el túbulo proximal tardío (128).</span></span></span></div></div><div><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div><div><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif" style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;">Estos hechos, junto con los hallazgos ya mencionados anteriormente de que los inhibidores de SGLT2 altamente selectivos pueden disminuir la reabsorción tubular de glucosa solo hasta en un 50% debido al aumento de la reabsorción de glucosa por SGLT1 en el segmento S3, hoy en día intensifican la búsqueda de inhibidores duales de SGLT1 / SGLT2. </span></span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> </span><span style="vertical-align: inherit;">Compuestos como la sotagliflozina </span></span><span>(anteriormente LX-4211)</span><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"> (Tabla 2</span></span><span style="vertical-align: inherit;">) se aplican también junto con la insulina en la terapia de la diabetes tipo 1 (140).</span></span></div><div><ul class="literaturliste" style="font-family: Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: 12px; height: auto; list-style: none; margin-block-start: 1em; margin: 0px; overflow: hidden; padding: 0px;"><li style="line-height: 1.33em; padding: 0.25em 0px; text-align: left;"><table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left;"><tbody><tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjwM1msQNrZROl7GV-79KKXkbtSHMmzPly-c_bASbsH8upXbpHbwHBXd5V5miU1yA0X1QyxoK-sQV5jrpWrwHxwZJqqTfRLWhm7dZWOHOGxJeX5Fgq-mJK3DdmpLUNjZds9UcLLvvz3DsvD/s644/SGLT1y2+renal+inh.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="515" data-original-width="644" height="512" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjwM1msQNrZROl7GV-79KKXkbtSHMmzPly-c_bASbsH8upXbpHbwHBXd5V5miU1yA0X1QyxoK-sQV5jrpWrwHxwZJqqTfRLWhm7dZWOHOGxJeX5Fgq-mJK3DdmpLUNjZds9UcLLvvz3DsvD/w640-h512/SGLT1y2+renal+inh.jpg" width="640" /></a></td></tr><tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 39. Efectos posteriores de la inhibición de SGLT1/2 del túbulo proximal (139).<br /><br /></span></td></tr></tbody></table><br /></li></ul></div><div><span style="font-family: inherit;"><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Como resumen, podríamos decir que los dos principales cotransportadores de sodio-glucosa, SGLT1 y SGLT2, proporcionan nuevos objetivos terapéuticos para reducir la hiperglucemia en pacientes con diabetes. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT1 permite que el intestino delgado absorba glucosa y contribuye a la reabsorción de glucosa filtrada por el riñón. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">SGLT2 es responsable de la reabsorción de la mayor parte de la glucosa filtrada por el riñón. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los inhibidores con especificidades variables para estos transportadores (p. Ej., Dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina) pueden reducir la velocidad de absorción intestinal de glucosa y aumentar la eliminación renal de glucosa en la orina. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado la eficacia hipoglucemiante de los inhibidores de SGLT en la diabetes tipo 2 cuando se administran como monoterapia o además de otras terapias hipoglucemiantes, incluida la insulina. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">El aumento de la eliminación renal de glucosa también ayuda a perder peso y podría ayudar a reducir la presión arterial. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">La inhibición eficaz de SGLT2 necesita una filtración glomerular adecuada y podría aumentar el riesgo de infección del tracto urinario y genital, y la inhibición excesiva de SGLT1 puede causar síntomas gastrointestinales. </span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">Sin embargo, el mecanismo de acción independiente de la insulina de los inhibidores de SGLT parece ofrecer una eficacia hipoglucemiante duradera con un riesgo bajo de hipoglucemia clínicamente significativa en cualquier etapa de la historia natural de la DM2</span><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;">(141).</span></span></div><div><span style="background-color: white; box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;"><br /></span></div><div><span face=""Source Sans Pro", sans-serif" style="background-color: white; box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: border-box; font-family: inherit; vertical-align: inherit;">Además, la captación de glucosa a través de SGLT1 por las células K y las células L intestinales contribuye a la secreción de GIP y del GLP1, respectivamente, y regula al alza la producción de GLUT2 (137).</span></span></span></div><div>
<br />
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<span style="font-family: inherit;">REFERENCIAS:</span><br />
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<span style="font-family: inherit; text-align: left;"></span></div>
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pomi</i></span></span></span></span></span></em><em style="text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang=""><span style="font-style: normal;">,
</span></span></span></span></span></span></em><em style="text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang=""><i>Myzus
persicae</i></span></span></span></span></span></em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; text-align: left;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang="">,
and </span></span></span></span></span><em style="text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang=""><i>Amphorophora</i></span></span></span></span></span></em><em style="text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang=""><span style="font-style: normal;">
agathonica </span></span></span></span></span></span></em><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; text-align: left;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang="">to
phloridzin. </span></span></span></span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal; text-align: left;"><span style="color: black;"><span face=""><span><span lang=""><i>Journal
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Discovery of dapagliflozin: A potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. <i>J Med Chem</i> 2008; 51:1145-1149.</span></span></span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Nomura S, Sasamaki S, Hongu M, Kawanishi E, Koga Y, Sakamoto T, Yamamoto Y, Ueta K, Kimata H, Nakayama K, Tsuda-Tsukimoto M. Discovery of canagliflozin, a novel C-glucoside with thiophene ring, as sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. <i>J Med Chem</i> 2010; 53:6355-6360.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Grampler R, Thomas L, Eckhardt M, Himmelsbach F, Sauer A, Sharp DE, Bakker RA, Mark M, Klein T, Eickelmann P. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: Characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors. <i>Diabetes Obes Metab</i> 2012; 14:83-90.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, Morrow LA, Leslie BR, Boulton DW, Ching A, LaCreta FP, Griffen SC. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. <i>Diabetes Care</i> 2013; 36:3169-3176.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Gallo LA, Wright EM, Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: Basic physiology and consequences. <i>Diab Vasc Dis Res</i> 2015; 12:78-89</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Liu J, Lee TW, DeFronzo RA. Why do SGLT2 inhibitors inhibit only 30–50 % of renal glucose reabsorption in humans?. <i>Diabetes</i> 2012; 61:2199-2204.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;">Zelnike TA, Wiviott SD, Raz I, et al.. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. <i>Lancet</i>. 2019; 393(10166):31-39.</span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span>Powell D R, Smith M G, Doree D D, et al.. LX2761, a Sodium/Glucose Cotransporter 1 Inhibitor Restricted to the Intestine, Improves Glycemic Control in Mice. </span><i>J Pharmacol Exp Ther</i><span> 2017; 362(1): 85-97.</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; vertical-align: inherit;"><span>Kuroda S, Kobashi Y, Oi T, Amada H , Okumura-Kitajima L, Io F, Yamamto K, Kakinuma H. Discovery of a potent, low-absorbable sodium-dependent glucose cotransporter 1 (SGLT1) inhibitor (TP0438836) for the treatment of type 2 diabetes. <i>Bioorg Med Chem Lett </i>2018; 28(22):3534-</span></span><span style="background-color: white;">3539.</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white;">Fukudo S. Endo Y, Hongo M, Nakajima A, Abe T, Kobayashi H, et al. Safety and efficacy of the sodium-glucose cotransporter 1 inhibitor mizagliflozin for functional constipation: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 2 trial. </span><i style="background-color: white;">The Lancet Gastroenterology and Hepatology</i><span style="background-color: white;"> 2018; 3(9):603-613.</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small; text-align: center;">Dominguez-Rieg JA y Rieg T. What Does SGLT1 Inhibition Add: Prospects for Dual Inhibition.</span><i style="text-align: center;"> </i><span class="cit" style="font-size: small; text-align: center;"><i>Diabetes Obes Metab</i>. 2019; 21(Suppl 2):43–52,</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span>Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, Hilsted LM, Hughes TH, Michelsen BK, Holst JJ. <span style="background-color: white;">Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients. </span></span><i>J Clin Endocrinol Metab</i>, 2001; 86(8):3717–3723.</span></div></li><li><div><strong><span style="font-family: inherit;"><span style="font-weight: 400; vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><span>Reimann F, Habib AM, Tolhurst G, Parker HE, Rogers GJ, Gribble FM. </span><span style="background-color: white;">Glucose sensing in L cells: a primary cell study. </span></span></span><span style="font-weight: 400;"><i>Cell Metab</i>. 2008 Dec; 8(6):532-9.</span></span></strong></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">Campbell JE, Drucker DJ. </span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action.<i> Cell Metab</i> 2013; 17: 819-837</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">Spreckley E, Murphy KG. </span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">The L-cell in nutritional sensing and the regulation of appetite</span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">. <i>Front Nutr</i> 2015; 2: 23</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif">Eissele R, Göke R, Willemer S, Harthus HP, Vermeer H, Arnold R, Göke B. </span><span face="arial, helvetica, clean, sans-serif" style="background-color: white; font-style: normal;">Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man. </span></span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif" style="font-style: italic;">Eur J Clin Invest. </span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">1992; 22(4):283-91.</span></span></div></li><li><div><span style="font-family: inherit;"><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif">Moriya R, Shirakura T, Ito J, Mashiko S, Seo T. Activation of sodium-glucose cotransporter 1 ameliorates hyperglycemia by mediating incretin secretion in mice. </span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif" style="font-style: italic;">Am J Physiol Endocrinol Metab.</span><span face="Verdana, Arial, Helvetica, sans-serif"> 2009;297(6):E1358-65.</span></span></div></li><li></li><li id="contrib-1" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Gribble FM</span>, </li><li id="contrib-2" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Williams L</span>, </li><li id="contrib-3" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Simpson AK,</span> </li><li id="contrib-4" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Reimann F. </span></li><span style="background-color: white; color: black; font-family: inherit;">A Novel Glucose-Sensing Mechanism Contributing to Glucagon-Like Peptide-1 Secretion From the GLUTag Cell Line. <i>Diabetes</i>. 2003 May;52(5):1147-54. </span><li><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit; font-size: small;">Lee</span><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit; font-size: small;"> YC<span class="comma" style="box-sizing: inherit;">, </span></span><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit; font-size: small;">Asa SL <span class="comma" style="box-sizing: inherit;">, </span></span><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit; font-size: small;">Drucker DJ. </span><span style="font-family: inherit; font-size: small;">Glucagon gene 5'-flanking sequences direct expression of simian virus 40 large T antigen to the intestine, producing carcinoma of the large bowel in transgenic mice. <span title="The Journal of biological chemistry."><i>J Biol Chem</i>.</span> 1992; 267 (15):10705-8.</span></li><li></li><li class="contributor" id="contrib-1" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Gorboulev V</span>, </li><li class="contributor" id="contrib-2" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;"><span class="name" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;">Schürmann A</span>, </li><li class="contributor" id="contrib-3" style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; display: inline; font-family: inherit; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; line-height: 1.1em; list-style: none; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: left; vertical-align: baseline;">Vallon V, et al.. </li><span style="font-family: inherit;">Na+-d-glucose Cotransporter SGLT1 is Pivotal for Intestinal Glucose Absorption and Glucose-Dependent Incretin Secretion. </span><i style="font-family: inherit;">Diabetes</i><span style="font-family: inherit;"> 2012; 61(1): 187-196.</span><li><span class="authors-list-item" style="box-sizing: inherit; display: inline; font-family: inherit;">Reimann F, Habib AM, Tolhurst G, Parker HE, Rogers GJ, Gribble FM<span face="BlinkMacSystemFont, -apple-system, Segoe UI, Roboto, Oxygen, Ubuntu, Cantarell, Fira Sans, Droid Sans, Helvetica Neue, sans-serif"><span>. </span></span></span><span style="font-family: inherit;">Glucose sensing in L cells: a primary cell study. </span><i style="font-family: inherit;">Cell Metab</i><span style="font-family: inherit;"> 2008; 8(6):532-9.</span></li><li><span style="font-family: inherit; text-align: center;">Gallo LA, Wright EM, Vallon V. <span style="text-align: left;">Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: </span></span><span style="font-family: inherit; text-align: center;">basic physiology and consequences. </span><span style="font-family: inherit;"><i>Diab Vasc Dis Res</i>. 2015; 12(2):78-89.</span></li><li><span style="font-family: inherit;">Lapuerta P, Zambrowicz B, Strumph P, Sands A. Development of sotagliflozin, a dual sodium-dependent glucose transporter 1/2 inhibitor. </span><i style="font-family: inherit;">Diab Vasc Dis Res</i><span style="font-family: inherit;"> 2015; 12: 101-110.</span></li><li><span style="font-family: inherit;">Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. SGLT inhibitors in management of diabetes. </span><i style="font-family: inherit;">The Lancet</i><span style="font-family: inherit;"> 2013; 1(2):140-151.</span></li></ol><div><br /></div></div></div><div><br /></div></div>
<div>
<b></b></div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-5258526234865375262020-11-14T18:17:00.000+01:002020-11-14T18:17:31.786+01:00<p></p><div class="separator" style="clear: both; text-align: center;"><a href="https://worlddiabetesday.org/" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;" target="_blank"><img border="0" data-original-height="565" data-original-width="1000" height="362" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjJFsx9GMkOVVxN4xSmkfo1bpsooVcfxQykwwM8jyadoEvPvuiwKzS53R4h9GYCy0rU5QNvs-Kr8CC94jzaqRts5-f8HRkYrLwzB66B-uQ03DFiMSZ-DshuTmwAIOhzut-CgFxs54odluiw/w640-h362/WDD-ITN-video-capture.jpg" width="640" /></a></div><br /> <p></p>Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-50313990377440955272020-07-26T21:36:00.000+02:002020-07-27T06:33:48.499+02:00Hipertensión Arterial: Guías Clínicas de la International Society of Hypertension<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div class="new-article__content-cms">
<div class="content first-click-free__article-content--target">
<div class="wysiwyg">
En <a href="https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002453" target="_blank">junio de 2020, el <i>Journal of Hypertension</i> ha publicado las Guías Clínicas de la <i>International Society of Hypertension</i> (ISH)</a> (1), con una perspectiva global (mundial) en el abordaje de la hipertensión arterial (HTA). Un importante y heterogéneo panel, formado por representantes de todo el mundo se han encargado de la revisión de los documentos de referencia. <br />
<br />
La ISH ha desarrollado estas pautas de práctica, a nivel mundial, para el manejo de la hipertensión en adultos, mayores de 18 años. El Comité de Pautas de ISH extrajo el contenido, basado en evidencia, de pautas reciente y ámpliamente revisadas y adaptado a dos formatos de atención en la práctica clínica: ESENCIAL y ÓPTIMO. Formatos de fácil aplicación en la práctica diaria y adaptados, tanto a entornos de bajos como de altos recursos. Dichas pautas van dirigidas tanto a estamentos médicos como de enfermería, e incluso a trabajadores de salud comunitarios, según los casos. <br />
<br />
El formato de la atención <b>óptimo</b> se refiere al estándar de atención basado en evidencia articulado en las guías más recientes (2,3) y resumido por los revisores de estas pautas. Conscientes de que no siempre es factible disponer de los medios necesarios para realizar una atención óptima, la ISH expone también los estándares <b>esenciales</b> o mínimos para el diagnóstico y tratamiento de la HTA. El Comité a menudo se enfrentó con la limitación o la ausencia de evidencia clínica, especialmente relacionada con la práctica en entornos de bajos recursos y, en estos casos, aplicó la opinión de expertos.<br />
<div id="JCL-P-29">
<span style="vertical-align: inherit;"></span></div>
<a name='more'></a><span style="vertical-align: inherit;"><br /></span>
<span class="ej-keyword" data-value="Hypertension"><span style="vertical-align: inherit;"><span style="vertical-align: inherit;"><b>Resumen del documento</b> (Fuente: UNIVADIS) (4)</span></span></span>:<br />
<br />
<strong>Clasificación de la hipertensión</strong> <br />
<strong>Medición de la presión arterial en la consulta</strong> <br />
<ul>
<li>Presión arterial normal: sistólica < 130 mm Hg, y diastólica < 85 mm Hg.</li>
<li>Normal-alta: presión arterial sistólica 130 - 139 mm Hg y/o presión arterial diastólica 85 - 89 mm Hg.</li>
<li>Hipertensión grado 1: presión arterial sistólica 140 - 159 mm Hg y/o presión arterial diastólica 90 - 99 mm Hg.</li>
<li>Hipertensión grado 2: presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg.</li>
</ul>
<strong>Criterios de hipertensión</strong> <br />
<strong>Presión arterial en la consulta, ambulatoria y en casa (presión arterial sistólica/presión arterial diastólica mm Hg)</strong> <br />
<ul>
<li>Presión arterial en la consulta: ≥ 140 y/o ≥ 90 mm Hg.</li>
<li>Presión
arterial ambulatoria: media de 24 horas ≥ 130 y/o ≥ 80 mm Hg; media
diurna/despierto ≥ 135 mm Hg y/o ≥ 85 mm Hg; nocturna/dormido ≥ 120 y/o ≥
70 mm Hg.</li>
<li>Presión arterial en casa: ≥ 135 y/o ≥ 85 mm Hg.</li>
</ul>
<strong>Diagnóstico de hipertensión</strong> <br />
<strong>Mediciones y planes de la presión arterial en la consulta y fuera de la consulta</strong> <br />
<ul>
<li>En
la primera visita a la consulta mida la presión arterial en ambos
brazos. Si existe una diferencia > 10 mm Hg entre ambos brazos en
mediciones repetidas use el brazo con la presión arterial más alta. Si
la diferencia es > 20 mm Hg valore una evaluación adicional.</li>
<li>Presión arterial en la consulta < 130/85 mm Hg. Vuelva a medirla a los 3 años (al año si existen otros factores de riesgo).</li>
<li>Presión
arterial en la consulta 130 - 159/85 - 99 mm Hg: confirme mediante
presión arterial ambulatoria o presión arterial en casa, o en visitas
repetidas a la consulta. Si la presión arterial en casa es < 135/85
mm Hg o presión arterial ambulatoria de 24 horas < 130/80 mm Hg
vuelva a medirla al año; si la presión arterial en casa es ≥ 135/85 mm
Hg o presión arterial ambulatoria de 24 horas ≥ 130/80 mm Hg
diagnostique hipertensión.</li>
<li>Presión arterial en la consulta > 160/100 mm Hg: confirme varios días o semanas después.</li>
</ul>
<h4>
<strong>Pruebas diagnósticas</strong> </h4>
<strong>Pruebas analíticas, electrocardiograma y pruebas de imagen</strong> <br />
<ul>
<li>Concentración sérica de sodio, potasio, creatinina, glucemia en ayunas; filtración glomerular estimada; perfil lipídico.</li>
<li>Tira reactiva en orina.</li>
<li>Electrocardiograma
de 12 derivaciones para detectar fibrilación auricular, hipertrofia
ventricular izquierda, cardiopatía isquémica.</li>
<li>Otras pruebas necesarias si sospecha lesión orgánica o hipertensión secundaria.</li>
</ul>
<h4>
<strong>Tratamiento de la hipertensión</strong> </h4>
<strong>Hipertensión grado 1 (140 - 159/90 - 99 mm Hg)</strong> <br />
<ul>
<li>Empiece
por intervenciones de estilo de vida (dejar de fumar, hacer ejercicio,
adelgazar, bajar el consumo de sal y alcohol, alimentación saludable).</li>
<li>Inicie
tratamiento farmacológico en pacientes de riesgo alto (enfermedades
cardiovasculares, nefropatía crónica, diabetes o lesión orgánica) y en
pacientes con presión arterial alta persistente después de 3 - 6 meses
de intervención en el estilo de vida.</li>
</ul>
<h4>
<strong>Hipertensión grado 2 (≥ 160/100 mm Hg)</strong> </h4>
<ul>
<li>Comience tratamiento farmacológico de inmediato.</li>
<li>Inicie las intervenciones de estilo de vida.</li>
</ul>
<strong>Objetivos de presión arterial</strong> <br />
<ul>
<li>Intente normalizar la presión arterial en 3 meses.</li>
<li>Intente bajar la presión arterial 20/10 mm Hg como mínimo, lo ideal es < 140/90 mm Hg.</li>
<li>< 65 años: objetivo de presión arterial < 130/80 mm Hg si se tolera (pero > 120/70 mm Hg).</li>
<li>≥
65 años: objetivo de presión arterial < 140/90 mm Hg si se tolera;
puede ser conveniente individualizar el objetivo de presión arterial en
personas debilitadas, independientes y que probablemente tolerarán el
tratamiento.</li>
</ul>
<h4>
<strong>Tratamiento farmacológico (si la presión arterial sigue alta después de 3 - 6 meses de intervención en el estilo de vida)</strong> </h4>
Valore
monoterapia en hipertensión grado 1 de riesgo bajo y adultos de edad
avanzada (> 80 años) o en pacientes debilitados. Es ideal una
posología sencilla de administración una vez al día y combinaciones en
un solo comprimido.<br />
En personas que no son de raza negra que no están embarazadas o no tienen planeado el embarazo:<br />
<ul>
<li>Paso
1: combinación de dos fármacos en dosis bajas (inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina [IECA] o antagonista del receptor de
angiotensina [ARA] más calcioantagonista dihidropiridínico [CADP]).</li>
<li>Paso 2: suba a la dosis máxima de la combinación doble.</li>
<li>Paso 3 (combinación triple): añada una tiazida o un diurético tiazídico.</li>
<li>Paso
4 (hipertensión resistente): combinación triple más espironolactona, o
como alternativa, amilorida, doxazosina, eplerenona, clonidina o
beta-bloqueante.</li>
</ul>
En personas de raza negra que no están embarazadas y no tienen planeado el embarazo:<br />
<ul>
<li>Paso
1: combinación de dos fármacos en dosis bajas (p. ej., antagonista del
receptor de angiotensina más calcioantagonista dihidropiridínico o
calcioantagonista dihidropiridínico más tiazida/diurético tiazídico).</li>
<li>Paso 2: suba a la dosis máxima de la combinación doble.</li>
<li>Paso
3 (combinación triple): añada un diurético, antagonista del receptor de
angiotensina, o inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.</li>
<li>Paso
4 (hipertensión resistente): combinación triple más espironolactona, o
como alternativa, amilorida, doxazosina, eplerenona, clonidina o
beta-bloqueante.</li>
</ul>
<b>Referencias</b></div>
</div>
</div>
<br />
<br />
<footer class="new-article__footer sticky-tools-share-stopper"><section class="new-article-footer__disclaimer"><div class="gcol">
<div class="references_disclaimer ui-tabs ui-corner-all ui-widget ui-widget-content">
<div aria-hidden="false" aria-labelledby="ui-id-1" class="ui-tabs-panel ui-corner-bottom ui-widget-content" id="tab_reference" role="tabpanel">
<ol style="text-align: left;">
<li><a href="http://international%20society%20of%20hypertension%20global%20hypertension%20practice%20guidelines/" target="_blank">Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, y cols. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines. J Hypertens. Jun 2020 ;38(6):982-1004. doi: 10.1097/HJH.0000000000002453. PMID: 32371787.</a> <a href="https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002453">Fuente</a></li>
<li>Williams
B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al.
2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial <span class="ej-keyword" data-value="hypertension">hypertension</span>: The Task Force for the management of arterial <span class="ej-keyword" data-value="hypertension">hypertension</span> of the European Society of Cardiology and the European Society of <span class="ej-keyword" data-value="Hypertension">Hypertension</span>. <em xmlns:mrws="http://webservices.ovid.com/mrws/1.0">J Hypertens</em> 2018; 36:1953–2041.</li>
<li>Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison
Himmelfarb C, et al. 2017
ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the
prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure
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Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. <em xmlns:mrws="http://webservices.ovid.com/mrws/1.0">Hypertension</em> 2018; 71:1269–1324.</li>
<li><a href="https://www.univadis.es/viewarticle/guias-clinicas-de-la-hipertension-ish-2020-725523?uuid=1f024f86-ed1d-3ba9-8d51-67cd6aac345d&u=g7Nnk16ewguoLyzdHQ3m9HV9XPOltvqs%2B9Am25EEL7STgGvQSM0HMsNXX6FBOIju&utm_source=automated&utm_medium=email&utm_campaign=adhoc_bestofthemonth_email_uniannouncementspe_spa-es_automated&utm_content=4380004&utm_term=" target="_blank"><span class="ej-keyword" data-value="Hypertension">UNIVADIS. Noticias. </span>21 jul. 2020<span class="ej-keyword" data-value="Hypertension">. </span>Guías clínicas de la hipertensión (ISH, 2020). International Society of Hypertension. Guías de práctica clínica.</a></li>
</ol>
<br /></div>
<div id="tab_disclaimer">
</div>
</div>
</div>
</section></footer></div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-2216833959002249262020-04-06T01:31:00.000+02:002020-05-03T08:48:48.883+02:00Genética y Diabetes Mellitus<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div class="separator tr_bq" style="clear: both; text-align: center;">
</div>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
</div>
<div class="tr_bq">
INDICE:</div>
<div class="tr_bq">
1. Introducción<br />
2. Herramientas de estudio génico<br />
3. Diabetes: genotipos y fenotipos<br />
4. Complejidad genética de la DM2: QTL DM2 en humanos<br />
5. Genes de riesgo para diabetes</div>
<div class="tr_bq">
6. TCF7L2 y DM2: Una relación especial <br />
<ul style="text-align: left;">
<li>
Descubrimiento y estudios poblacionales </li>
<li>
Mecanismos propuestos para la influencia de TCF7L2 </li>
<li>
La variante rs7903146 </li>
<li>
Implicaciones clínicas </li>
</ul>
7. Epistasis<br />
8. Epigenética </div>
<div class="tr_bq">
<ul style="text-align: left;">
<li>
Metilación de ADN</li>
<li>
Modificación de histonas</li>
<li>
ARN no codificante (ncARN)</li>
</ul>
<div>
9. Aspectos epigenéticos en la DM2: factores ambientales</div>
<ul style="text-align: left;">
<li>
Alteraciones en los patrones de metilación del ADN </li>
<li>
Metilación diferencial del ADN en islotes de Langerhan en DM2 </li>
<li>
Genes hipometilados/hipermetilados y activados en DM2 </li>
<li>
Histonas ¿Memoria de la célula? </li>
<li>
Modificaciones en histonas en DM. Respuesta inflamatoria </li>
<li>
Modificación de histonas y desarrollo de células β </li>
<li>
Diabetes y ncARN</li>
</ul>
</div>
<div class="tr_bq">
10. Dieta y epigenética<br />
11. Influencia epigenética de la vida intrauterina<br />
12. Herencia epigenética transgeneracional en DM2<br />
REFERENCIAS</div>
</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="background-color: white; color: #524d66;"><i><span style="font-family: inherit;">"Todo cambia; nada es" (Heráclito)</span></i></span> </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<i style="background-color: white; color: #524d66; font-family: inherit;">"Nada de lo que fue vuelve a ser, y las cosas y los hombres y los niños no son lo que fueron un día" (Ernesto Sábato)</i></blockquote>
<b></b><b>1. Introducción</b>
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgMD6EC1f8xLw6bArdfbHRO_pwrehKzXZ8_K84TTxWQW0SGLZIlsv3liYTlMDL-yKVp5TL8kl5je1t37k0UFbnNooqvXlYzN2nWX0u-1BYJfPU1ODjSB5uLwsXrXqB0QspJvBfwxcIpgoI9/s1600/DNA_orbit_animated.gif" imageanchor="1" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="477" data-original-width="290" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgMD6EC1f8xLw6bArdfbHRO_pwrehKzXZ8_K84TTxWQW0SGLZIlsv3liYTlMDL-yKVp5TL8kl5je1t37k0UFbnNooqvXlYzN2nWX0u-1BYJfPU1ODjSB5uLwsXrXqB0QspJvBfwxcIpgoI9/s400/DNA_orbit_animated.gif" width="242" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 1: Animación de la estructura de una<br />sección de ADN. Las bases se encuentran<br />horizontalmente entre los dos hilos en espiral.<br />Nitrógeno: azul. oxigeno: rojo; carbono: verde,<br />hidrógeno: blanco, fósforo: naranja.</span></td></tr>
</tbody></table>
<div class="tr_bq">
<b></b><br />
<b></b></div>
<div>
En pacientes con <b>Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)</b>, además de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, frecuentemente se asocian obesidad, hipertensión, dislipemia, resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. Estas anormalidades pueden tener causas moleculares y genéticas superpuestas, que complican aún más el diagnóstico y las opciones de tratamiento. En el curso de la enfermedad, muchos, pero no todos los pacientes, desarrollan comorbilidades, incluidas retinopatía, nefropatía, neuropatías y enfermedad cardiovascular. Actualmente no es posible evaluar el potencial de estas manifestaciones de la enfermedad desde el momento del diagnóstico inicial, lo que puede conducir a un manejo subóptimo de la DM2, aparición de complicaciones adicionales y mayores costos del tratamiento.<br />
<div>
Uno de los objetivos actuales del tratamiento de la DM2 es la individualización. Se trata de superar el hecho de que los individuos con sintomatología diabética reciban similares tratamientos. Precisamente la capacidad de respuesta a los medicamentos, por sí sola, demuestra la heterogeneidad molecular y de estilo de vida en la DM2. La optimización de los medicamentos para cada paciente puede ser, en la actualidad, un proceso largo de prueba y error, que implica una cantidad significativa de tiempo y un gasto considerable.</div>
<div>
La complejidad etiológica, subyacente a la DM2, ha dificultado la identificación de los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad. Debido a la variabilidad en el curso clínico y en la capacidad de respuesta a las terapias farmacológicas, la identificación y caracterización de las variantes genéticas subyacentes será importante en el futuro en el desarrollo de un tratamiento individualizado.<br />
<br />
<a name='more'></a><br />
<br />
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<b>
2. Herramientas de estudio génico</b></div>
<div>
<b><br /></b></div>
<div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjXhmUUrSRcyFNPxNtREsRDI78jG4gMJ3d7GZHkbMadr3YkYUWO8R1wvIJQKVqeWztEk4oNHCfn6OSqzzLvCvn0n0OCimMgcn9olXICYkFDhRo1dcLPcdETwdr0gnlRILi-Dg0g4-WvloSc/s1600/Elementos+cromosomas.JPG" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="703" data-original-width="609" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjXhmUUrSRcyFNPxNtREsRDI78jG4gMJ3d7GZHkbMadr3YkYUWO8R1wvIJQKVqeWztEk4oNHCfn6OSqzzLvCvn0n0OCimMgcn9olXICYkFDhRo1dcLPcdETwdr0gnlRILi-Dg0g4-WvloSc/s320/Elementos+cromosomas.JPG" width="277" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<i><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura
<span style="color: black;"><span lang="es-ES">2</span></span>:
Elementos de la cromatina: Cromosomas, <br />cromátides, telómeros,
centrómeros, nucleosomas, <br />histonas, cadenas de ADN, bases (adenina,
<br />citosina, guanina, timidina)</span></i></div>
</td></tr>
</tbody></table>
Las herramientas de estudio génico, como los <b>estudios de ligamiento o <i>linkage</i></b>, los <b>estudios de asociacion</b> (GWAS o Genome-wide association study), el <b>análisis de <i>quantitative trait locus</i></b> (QTL o eQTL) (en castellano expresión de cuantificación de rasgos por loci, que es una variación de los estudios de asociación) (*), los estudios de genes candidatos y los modelos animales, son valiosos en la identificación de nuevas vías involucradas en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Así ha aumentado nuestra comprensión de las interacciones gen-gen y gen-ambiente, que impactan en la etiología y patogénesis de la DM2. Además, la identificación de variantes genéticas, que determinan las diferencias en la respuesta a los medicamentos antidiabéticos, será útil para evaluar una terapia farmacológica de primera línea para pacientes diabéticos.<br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Los <b>estudios de ligamiento</b> identifican regiones cromosómicas con alta probabilidad de albergar variantes implicadas en la aparición de un trastorno. El ligamiento es la tendencia de los genes y otros marcadores genéticos a heredarse juntos debido a su ubicación cerca uno del otro en el mismo cromosoma. A grandes rasgos, en un estudio de ligamiento se evalúan marcadores espaciados a lo largo del genoma en los miembros de una o varias familias con más de un individuo afecto y se investiga si alguno de los alelos de los marcadores cosegrega con la enfermedad a través de las genealogías. Esta estrategia es eficaz si el riesgo de la variante o variantes causales es elevado y si existen genes de efecto mayor en los que se localizan las variantes de susceptibilidad. Los estudios de ligamiento pierden sensibilidad si existe heterogeneidad de locus (existencia de varios loci implicados en la enfermedad), frente a la heterogeneidad alélica (existencia en el mismo gen de distintos alelos que causan susceptibilidad a la patología).</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">Un <b>estudio de asociación del genoma completo o GWAS </b>(Acrónimo del ingles: Genome-wide association study) o WGAS (Whole genome association study) es un análisis de una variación genética, a lo largo de todo el genoma humano, para identificar su asociación a un rasgo observable. Los GWAS suelen centrarse en asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SPN) y rasgos como las principales enfermedades. Para ello se deben estudiar una gran cantidad de individuos, de modo que se puedan comparar datos genéticos entre ellos. De este modo, al comparar los datos genéticos obtenidos de las secuenciaciones de los genomas de diferentes individuos, podemos hallar genes presuntamente ligados a enfermedades o caracteres. Por ejemplo, podemos contrastar cómo quizás se produce la aparición de uno o varios SNPs (variación de un solo par de bases) o una deleción, repetición, etc., en una secuencia del genoma siempre que aparece el mismo fenotipo, pudiendo así concluir que este cambio a nivel genético es probable que se corresponda con un rasgo. En líneas generales, en un estudio de asociación caso-control se pretende la identificación de variantes alélicas que están presentes en individuos con un fenotipo concreto a una frecuencia significativamente diferente que en individuos sin ese fenotipo.</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">El <b>genotipado de SNP</b> es la medición de variaciones genéticas de polimorfismos de un solo nucleótido entre miembros de una especie. Es de los tipos más comunes de variación genética y consiste en la mutación de un solo par de bases en un locus específico, que generalmente consta de dos alelos. Los SNP están involucrados en la etiología de muchas enfermedades humanas y han adquirido un interés particular en la farmacogenética. Debido a que los SNP se conservan durante la evolución, se han propuesto como marcadores para su uso en análisis de loci de rasgos cuantitativos (QTL) y en estudios de asociación en lugar de microsatélites.</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;"><b> GWAS y eQTLs</b>. Existen millones de variantes genéticas y la interpretación de sus efectos funcionales en los caracteres humanos es uno de los mayores retos en la genómica. Los eQTLS son loci en el DNA que actúan como elementos regulatorios de la expresión génica, la variación de estos eQTLs y sus consecuencias a nivel de expresión añade una dimensión funcional a nuestros conocimientos, la cual puede ser usada en estudios de enfermedades. Una proporción de las variantes descritas en los GWAS son eQTLs o trQTLs, por lo que, la integración del genoma secuenciado, eQTLs y el fenotipo celular ayuda a comprender los genes causales de la enfermedad, las variantes genéticas causales que subyacen a los GWAS y los procesos biológicos que intervienen en estos. </span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">Los estudios de ligamiento buscan identificar loci que cosegregan con el rasgo a través de la genealogia familiar, mientras que los estudios de asociación buscan identificar variantes particulares que están asociadas con el fenotipo a nivel de población. Son métodos complementarios que, juntos, proporcionan medios para sondear el genoma y describir la etiología de rasgos humanos complejos. En estudios de ligamiento, buscamos identificar los loci que cosegregan con una región genómica específica, marcada por marcadores polimórficos, dentro de las familias. En los estudios de asociación, buscamos una correlación entre una variación genética específica y la variación del rasgo en la muestra de individuos, lo que implica un papel causal de la variante (1,2).</span></blockquote>
<div class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 2cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7p3QdWwOjpaZXxXjbfsxcW8TaEiTc9jUAbAdQK7ZTZM1WbC4i7KhstjXXqUS7OvH_dvjIqSb5KicIAU0HjkmRqAkBUeE35T58RUV45dh0qMavv9wsu-T7y1JTGQJ9t8W3hG688vG1EHLA/s1600/Diabetes+monogenicas.JPG" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="656" data-original-width="304" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7p3QdWwOjpaZXxXjbfsxcW8TaEiTc9jUAbAdQK7ZTZM1WbC4i7KhstjXXqUS7OvH_dvjIqSb5KicIAU0HjkmRqAkBUeE35T58RUV45dh0qMavv9wsu-T7y1JTGQJ9t8W3hG688vG1EHLA/s640/Diabetes+monogenicas.JPG" width="296" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><i><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Tabla
1: Tipos de diabetes monogénicas. (</span></i><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES">R</span></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">.
Barrio.</span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES">D</span></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">iabetes
monogénicas: enfoque </span>diagnóstico y tipos</span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"> más frecuentes. <i><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES">Av
Diabetol</span></span></span></i><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES">.
</span></span>2007;
23(5):333-340).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
La <b>diabetes tipo 1 (DM1)</b> es una enfermedad autoinmune en la que, principalmente, variaciones en genes imuno-reguladores predisponen a la destrucción inmuno-mediada de las células β por células T, en los islotes de Langerhans, en un proceso inflamatorio crónico (insulitis). En otro sentido, los estudios GWAS sugieren que la <b>DM2</b> es, predominantemente, una enfermedad de la célula β, en la que, las alteraciones en genes que afectan a la función y/o masa de la célula β afectan a los mecanismos de compensación de las mismas, ante el aumento de la demanda de insulina. En ambas enfermedades se dan fuertes interacciones gen-ambiente, que desencadenan el proceso patogénico (en DM1 factores etiológicos virales y nutricionales no identificadas y en la DM2, principalmente, factores relacionados con el estilo de vida). <br />
En la DM1, la inflamación de los islotes y la destrucción de células β, por mecanismos autoinmunes, son reconocidos desde hace tiempo como causas. Aunque sigue en discusión si los mecanismos moleculares, implicados en la lesión de la célula β, se relacionan predominantemente con inmunidad celular (células T citotóxicas) o con la acción de citoquinas, o con ambos mecanismos. En el caso de la DM2, han sido propuestos varios mecanismos: glucolipotoxicidad, alteración de la membrana celular por acúmulo de polipéptido amiloide en los islotes e inflamación (3).<br />
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 12pt;"><span lang="es-ES"><br /></span></span></span></span></span></div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<b><span style="font-family: inherit;">
3. Diabetes: genotipos y fenotipos</span></b></div>
<div>
<br />
Se han identificado varios genes subyacentes en las formas monogénicas de diabetes y hay pruebas sólidas sobre el componente genético para la susceptibilidad a la DM2.<br />
La <b>diabetes monogénica</b>, representa no mas del 5% de las diabetes no autoinmunes, e incluye formas en las que predomina la deficiencia de insulina y otras en las que predomina la resistencia grave a la misma. Se consideran diabetes monogénicas la diabetes tipo MODY, la diabetes neonatal (transitoria o permanente), la diabetes mitocondrial, las formas de diabetes asociadas a defectos del receptor de la insulina y las lipodistrofias familiares. En ellas es posible realizar un diagnóstico genético, lo que permite adelantar la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La forma más frecuente de diabetes monogénica es la diabetes tipo MODY, que comprende siete subtipos que se caracterizan por un defecto en la secreción de insulina. Las formas de diabetes neonatal son causadas por mutaciones en los genes Kir6.2 y SUR. El diagnóstico genético permite individualizar el tipo de tratamiento de estas formas de diabetes (Tabla 1) (4,5).<br />
Sin embargo, la <b>forma poligénica de la diabetes</b> es el resultado de la contribución de muchos genes, que interactúan con diferentes factores ambientales para producir una amplia variación en el curso clínico de la enfermedad. Los métodos experimentales, que han sido utilizados con éxito en la identificación de las bases genéticas de enfermedades monogénicas, como la enfermedad de Huntington o la fibrosis quística o las formas monogénicas de diabetes, no pueden ser aplicadas directamente para identificar la base génica de los rasgos complejos de la DM2. Todavía no se conoce cómo los genes interactúan entre sí y con el entorno para producir DM2. A diferencia de la DM1, donde el riesgo genético se concentra principalmente en la región HLA, el componente genético del riesgo de DM2 no se concentra en una sola región y parece ser el resultado de la interacción de múltiples genes diseminados por todo el genoma. Es posible que el componente genético de la DM2 se deba a múltiples variantes genéticas comunes de pequeño efecto (hipótesis de variante común de enfermedad común) (*), pero esto no es seguro y puede resultar que el efecto se deba a múltiples variantes raras o incluso a pocas variantes raras de gran efecto.<br />
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) <b>Hipótesis enfermedad común/variante común</b>. El hecho de que las enfermedades complejas fuesen comunes en la población hizo pensar que la razón de esta alta prevalencia podría ser que los factores genéticos de predisposición estuviesen presentes con relativa frecuencia en las poblaciones humanas. En base a esta idea se formuló la hipótesis enfermedad común / variante común (Lander, 1996). Eric S. Lander. The New Genomics: Global Views of Biology. Science 1996; 274,(5287):536-539 (6).</span></blockquote>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
Frecuentemente las formas monogénicas de la diabetes son erróneamente diagnosticadas como DM2, cuando son entidades clínicas diferentes. En cualquier caso, se debe tener en cuenta que los límites entre las formas poligénicas y monogénicas no siempre se definen claramente a nivel genético. Los polimorfismos en genes implicados en formas monogénicas de diabetes también pueden jugar un papel en la DM2 o poligénica (7).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj-ueMx1P_gk3-9cT1ZQqbFRfN2D53cVSXT-5wcFzCEOKmouvIdQvc5W8w9_b6iY5iTDfwFz0iYdCdAWqJSbydndcAR56xXf3QfO0cHtgJcHnhiLQ1m3UfwDs6e0tuCXsRvMi3Y47xKN9mk/s1600/patogenia_DM2x.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="493" data-original-width="776" height="404" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj-ueMx1P_gk3-9cT1ZQqbFRfN2D53cVSXT-5wcFzCEOKmouvIdQvc5W8w9_b6iY5iTDfwFz0iYdCdAWqJSbydndcAR56xXf3QfO0cHtgJcHnhiLQ1m3UfwDs6e0tuCXsRvMi3Y47xKN9mk/s640/patogenia_DM2x.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura
<span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES">3</span></span></span>:
En las formas poligénicas (DM2) los factores ambientales cobran una
importancia fundamental sobre la base genética</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
</div>
Basándose en resultados de una variedad de estudios poblacionales, familiares y de gemelos, se estima que la influencia de la herencia en la DM2 oscilan entre el 20 y el 80%. El riesgo de por vida de desarrollar DM2 es del 40% para las personas que tienenun padre con DM2 y del 70% si ambos padres se ven afectados. Los familiares de primer grado de individuos con DM2 tienen aproximadamente 3 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que los individuos sin antecedentes familiares positivos de la enfermedad. La tasa de concordancia en los gemelos monocigóticos es de aproximadamente del 70%, mientras que la concordancia en los gemelos dicigóticos es solo del 20 al 30%. El riesgo familiar observado es mayor cuando los estudios se limitan a los padres en el rango de edad de 35-60 años, lo que indica el mayor papel desempeñado por los factores ambientales en aquellos que desarrollan diabetes en décadas mas tardías de la vida. Una proporción significativa de esta herencia refleja también los aspectos hereditarios de la obesidad, que es un importante factor impulsor de la DM2 en cualquier población.<br />
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjqrcW3lKIIMlrs1KylkTQ7d0sU2hPgkajC6xLXAY-rjaoP_piFyO194-hQMLerjXuDBIrAPJdOA_8X6ISQAB0GKVcJjzrulxXw2T0LfMbtWufaEgL8zItcdbFZoEG3tTkaEBhikVGaz_T7/s1600/genes_OmarAlixx.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1031" data-original-width="388" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjqrcW3lKIIMlrs1KylkTQ7d0sU2hPgkajC6xLXAY-rjaoP_piFyO194-hQMLerjXuDBIrAPJdOA_8X6ISQAB0GKVcJjzrulxXw2T0LfMbtWufaEgL8zItcdbFZoEG3tTkaEBhikVGaz_T7/s640/genes_OmarAlixx.jpg" width="240" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption">Tabla 2: Treinta y ocho variantes genéticas<br />
asociadas con diabetes tipo 2 con un significado <br />
genómico completo. Enmarcados en rojo los<br />
dos genes con mayor probabilidad de riesgo <br />
individual (OR > 1.3). Modificado de Florez et al..</td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
El agrupamiento del riesgo de DM2, encontrado en varios estudios familiares no se debe enteramente a factores genéticos. Los procesos epigenéticos pueden producir un riesgo hereditario durante una o varias generaciones. Factores intrauterinos y relacionados con el embarazo pueden afectar al riesgo en hermanos y el ambiente compartido puede ser difícil de controlar en muchos de estos estudios. Por lo tanto, el componente genético de la DM2 puede ser inferior al estimado en estudios anteriores. Mas adelante en este artículo abordamos los aspectos epigenéticos relacionados con la DM2.</div>
<div>
Las formas clínicas poligénicas de DM2 se inician en edad tardía y se manifiestan tanto con alteraciones de la secreción de insulina, como de la sensibilidad tisular a la misma. Su cuadro clínico procede de la interacción de factores ambientales y genéticos, frecuentemente con polimorfismos de muchos genes. Estos polimorfismos puede estar localizados en la codificación o en la regulación o expresión de los genes y estar presentes, aunque con diferentes frecuencias, en pacientes con DM2, así como en poblaciones sanas. Diferencias en la secuencia en unos pocos genes se han asociado, hasta ahora, con formas complejas, poligénicas, de la DM2, que afectan por ejemplo, a la expresión de proteinas como calpaína 10, PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), KCJN11 (potassium channel, inwardly rectifying subfamily J, member 11) y la misma insulina. Además, existe alguna evidencia de que los genes relacionados con la adiponectina, el IRS-1 y algunos otros, también pueden influir en la susceptibilidad a desarrollar DM2. Pero son muchos más los genes candidatos o ya claramente relacionados con el polimorfismo de la enfermedad y que han sido estudiados como candidatos a tener un papel relevante en la herencia de la DM2 (Tabla 2).<br />
El análisis de eQTL, puede identificar regiones de cromosomas que contribuyen a un rasgo complejo. Los QTL se encuentran mediante el análisis estadístico de la frecuencia con la que una región de un cromosoma se asocia con un fenotipo medible. En el caso de la DM2, en que se valoran rasgos como los niveles de insulina o la respuesta de la misma a los niveles de glucosa, un QTL puede contribuir con un 20% al rasgo, mientras que otro puede contribuir solo con un 1%. Las contribuciones variarán dependiendo de las interacciones entre genes y nutrientes para el gen responsable de la QTL y si ese gen interactúa con otros genes en el genoma. La suma de las contribuciones de alelos causales en diferentes QTL produce el rasgo o enfermedad específica. El concepto de múltiples genes y múltiples influencias ambientales contribuyendo a un rasgo complejo sería el paradigma de lo que se sabe actualmente sobre la genómica de la DM2. </div>
<div>
<b><br /></b></div>
<div>
<b><span style="font-family: inherit;">
4. Complejidad genética de la DM2: QTL DM2 en humanos</span></b><br />
<br />
Mediante análisis de expresión de QTLs se han aislado siete QTL, con un LOD>3.6 (límite de detección, como medida de significancia), que contribuyen al desarrollo de DM2. Dichos loci se detectaron en grupos ancestrales y específicos en los cromosomas 1q25.3, 2q37.3, 3p24.1, 3q28, 10q26.13, 12q24.31 y 18p11.22. Ello implica una enorme complejidad potencial, a un nivel que podríamos imaginar si multiplicamos el número de alelos posibles por cada QTL. Sin embargo, en poblaciones humanas, el número real de combinaciones no es tan elevado como el que resultaría de dicho cálculo, por la variación de la frecuencia de alelos entre grupos ancestrales. Lo que hace probable, por ejemplo, que cromosomas de ascendencia europea tengan una proporción diferente de alelos en un locus determinado a los cromosomas de ascendencia africana. Sin embargo no se conocen dichos genes, ni su contribución cuantitativa en diferentes grupos ancestrales. Tampoco se conoce la combinación de alelos en los siete loci, que significan diferentes edades de inicio y de severidad de la DM2.<br />
Para mayor complejidad, además de los siete loci citados con un LOD>3.6, se han identificado otros diecisiete QTL, en diversas regiones de los cromosomas 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 20 y X, con una significancia menor (LOD, entre 2.0 y 3.6), que podrían considerarse “sospechosos” de contribuir a la DM2 (8).</div>
<div>
<br />
<b><span style="font-family: inherit;">
5. Genes de riesgo para diabetes</span></b></div>
<div>
<br /></div>
<div>
Los <b>estudios de ligamiento</b>, solo han identificado dos genes claramente asociados al desarrollo de la DM2: calpaina 10 (CAPN10) y el factor de transcripción 7 similar a 2 (TCF7L2):</div>
<div>
<blockquote class="tr_bq">
<b>CAPN10</b> fue el primer gen DM2 descubierto por análisis de ligamiento cuando un locus en el cromosoma 2 se asoció con DM2. Después, grandes metaanálisis han demostrado la probable asociación de variantes de CAPN10 con DM2. </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<b>TCF7L2</b> demostró susceptibilidad a DM2 tras mapeo de una señal de enlace al cromosoma 10q, que fue confirmada en diversas poblaciones: mexicoamericana e islandesa, así como en cohortes danesas y norteamericanas, donde se encontró que el locus de riesgo estaba ubicado en el intrón 3 del gen TCF7L2. La asociación entre DM2 y varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen TCF7L2 se ha confirmado desde entonces en múltiples estudios GWAS, en diferentes grupos étnicos. Este gen sigue siendo más fuertemente asociado al riesgo de padecer DM2.</blockquote>
El estudio de <b>genes candidatos</b> se ha basado en profundizar en conocimiento de genes que ya se sabían relacionados con la DM2, mediante secuenciación focal. Los candidatos eran genes que se relacionaban con el metabolismo de la glucosa, con la secreción de insulina, con los receptores de la misma o con la señalización posterior al receptor. Sin embargo, muchos de los genes relacionados con estas funciones, no demostraron asociación con el desarrollo de DM2 en la población, aunque algunos de ellos tenían un mayor significado en la enfermedad o en alguna de sus variedades monogénicas:<br />
<blockquote class="tr_bq">
<b>PPARG</b> resulta una diana interesante por la posible asociación de sus mutaciones con la DM2. Este gen codifica los receptores ppARγ, relacionados con la sensibilidad celular a la insulina, por otra parte, objetivo molecular de una clase de fármacos: las tiazolidendionas (roxiglitazona y pioglitazona). En este sentido, se observó que un cambio de prolina a arginina en la posición 12 del gen PPARG generaba un aumento del 20% en el riesgo de desarrollar DM2. Otros polimorfismos de este gen también tienen un papel en algunos casos de diabetes. </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<b>KCNJ11</b> codifica el canal de potasio sensible a ATP Kir6.2. Interviene en la regulación de la secreción de insulina por las células β . Las mutaciones en este gen son causa conocida de diabetes neonatal. Pero además un polimorfismo de KCNJ11 está asociado a DM2. El cociente de riesgo u odd ratio (OR) de desarrollar DM2 es de 1.2 en portadores del alelo de riesgo, que además está asociado a disminución de la secreción de insulina en algunas poblaciones. </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Mutaciones raras de alta penetrancia de los genes <b>HNF1A, HNF1B y HNF4A</b> tienen una clara relación con la diabetes monogénica en sujetos jóvenes (diabetes tipo MODY). Algunas variantes de estos genes que no conducen a MODY se asocian a disminución de la secreción de insulina y aumento de riesgo de DM2 en algunas poblaciones. Aunque su repercusión en la población general es escasa.</blockquote>
Los <b>estudios de asociación (GWAS)</b> han permitido, mediante la tecnología de genotipado SNP de alto rendimiento y la disponibilidad de datos de HapMap (*), escanear cientos de miles de SNP que estaban en desequilibrio de enlace con millones de SNP en todo el genoma. En los últimos años, el número de variantes conocidas para DM2 ha aumentado significativamente, incluyendo la confirmación de las variantes identificadas anteriormente por los genes candidatos y los estudios de ligamiento:<br />
<div class="western" style="line-height: 24px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 2cm;">
</div>
<div class="western" style="line-height: 24px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 2cm;">
</div>
<div class="western" style="line-height: 24px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 2cm;">
</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) HapMap fue un proyecto Internacional con el objetivo de desarrollar un mapa de <a href="https://en.wikipedia.org/wiki/Haplotype">haplotipos</a> del genoma humano, para describir los patrones comunes de variación genética humana. HapMap se utiliza para encontrar variantes genéticas que afectan a la salud, a la enfermedad y las respuestas a las drogas y los factores ambientales. La información producida por el proyecto se pone a disposición gratuitamente para la investigación.</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<b>TCF7L2</b> ya había sido identificado mediante estudios de ligamiento y resultó ser la señal mas significativa y replicada detectada también en los estudios GWAS. Sigue siendo el gen con evidencia de riesgo de DM2 más robusta, de los identificados hasta la fecha. Los portadores de los diversos alelos de riesgo identificados tienen un OR de 1.4 y los homocigotos pueden llegar a un OR de 2.5. Este gen codifica un factor de transcripción que interviene en la <b>vía de señalización Wnt</b> (*) y está activo en células β. La significancia del mismo y la importante actividad investigadora desarrollada en relación con TCF7L2 hace que le dediquemos un apartado independiente mas adelante.</blockquote>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Las vías de señalización de Wnt (acrónimo creado a partir de los nombres Wingless e Integration-1) son un grupo de sistemas de transducción de señales mediante proteínas, que pasan señales a una célula, a través de los receptores de la superficie celular. Las vías de señalización de Wnt utilizan la comunicación célula-célula cercana (paracrina) o la comunicación en la misma célula (autocrina). Estas vías están altamente conservadas evolutivamente en todos los animales. Existen tres rutas de señalización de Wnt: la ruta de Wnt canónica, la ruta de polaridad celular plana no canónica y la ruta de Wnt/calcio no canónica.</span></blockquote>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEghjEtyTBVLNbuL9zbHGxA9h8cccNIyBG1bsR1fm50PNAkHTH4ufnh0QYqhyHZqF9YS_se5h7r0draQ4e_0oh1aoFdm-_4Qi7Iynj6BKdhBy72b_m6WJGgOc7m8qFC4ljuMrGygJRoBU73H/s1600/1024px-Signal_transduction_pathwaysx.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="752" data-original-width="1024" height="468" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEghjEtyTBVLNbuL9zbHGxA9h8cccNIyBG1bsR1fm50PNAkHTH4ufnh0QYqhyHZqF9YS_se5h7r0draQ4e_0oh1aoFdm-_4Qi7Iynj6BKdhBy72b_m6WJGgOc7m8qFC4ljuMrGygJRoBU73H/s640/1024px-Signal_transduction_pathwaysx.jpg" width="640" /></a></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 4: Representación simplificada de las principales vías de transducción de señales en mamíferos. <br />Encuadrada en rojo señalamos la vía Wnt. By cybertory - This file was derived from: Signal transduction<br /> v1.png, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=12081090</span><br />
<br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">Las tres vías se activan por la unión de una proteína Wnt-ligando de la familia de receptores Frizzled (familia de proteínas receptoras acopladas a proteínas G, que sirven como receptores en la vía Wnt y de otras vías de señalización), desde donde pasa la señal biológica al citosol a la proteína Dishevelled (Dsh) (una fosfoproteína citoplasmática que actúa directamente mas allá de los receptores Frizzled). La vía Wnt canónica conduce a la regulación de la transcripción génica, y se cree que está regulada negativamente, en parte, por el gen SPATS1. La vía de polaridad de la célula plana no canónica regula el citoesqueleto responsable de la forma celular. La vía no canónica Wnt/calcio regula el calcio dentro de la célula (Fig. 4).</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<b>HHEX</b> (homeobox expresado hematopoyéticamente) fue identificado como otro de los genes asociados a DM2 en estudios de poblaciones caucásicas y asiáticas. Ubicado también en el cromosoma 10q, codifica un factor de transcripción involucrado también en la señalización Wnt. Los alelos de riesgo parecen conferir un OR de desarrollar T2D de 1.5.<br />
<b>SLC30A8</b> (portador de solutos familia 30 (transportador de zinc), miembro 8) codifica una proteína involucrada en almacenamiento y secreción de gránulos de insulina, que se expresa a un alto nivel solo en el páncreas, particularmente en los islotes de Langerhans. Dicho mecanismo podría implicar que este gen estuviera involucrado en un mayor riesgo de diabetes tipo DM2. Dicha asociación que se ha testado en diferentes poblaciones y también se ha señalado asociado con DM1.<br />
<b>CDKN2 A/B</b> (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2 A/B). Estos genes se encuentran en el cromosoma 9p21 y generan ciertas variantes de transcripción. Ambos genes son importantes reguladores del ciclo celular con un papel en la supresión tumoral. Esta región se ha mostrado asociada con DM2, en múltiples estudios de GWAS, en diferentes poblaciones. Los alelos de riesgo de estos genes confieren un OR para el desarrollo de DM2 de entre 1.2 y 1.5. Todo parece indicar que las mutaciones de estos genes juegan un papel en la secreción de insulina.<br />
<b>IGF2BP2</b> (proteína 2 de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2) codifica una proteína que se une a la 5'-UTR (del inglés untranslated region o región no traducida) (*) del ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) y, por lo tanto, regula la traducción del IGF2. Se han caracterizado variantes alternativas, que codifican diferentes isoformas. Además este gen está asociado con el riesgo de DM2 en múltiples estudios de asociación. Como las variantes de los genes HHEX y CDKN2A/B, puede tener un papel en la función de las células β.</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Se denomina <b>región no traducida o UTR</b> (del inglés untranslated region o bien untranslated trailer) al sector extremo de los genes. Se habla generalmente de una <b>región no traducida cinco prima</b> (5'-UTR en inglés) y de una<b> región no traducida tres prima</b> (3'-UTR en inglés) que son las dos partes no traducidas de cada gen, debido a que se encuentran colindando con el marco abierto de lectura (u ORF). Las UTR poseen gran importancia en la regulación de la expresión génica. Por ejemplo, existen proteínas adaptadoras que reconocen secuencias específicas, no codificantes, del 3'-UTR. Además, están implicadas en la correcta expresión espacial y temporal de los genes.</span></blockquote>
Como puede verse en la Tabla 2, los genes que, de alguna manera, se relacionan con la herencia poligénica de la DM2 constituyen una nutrida lista y esta no ha parado de crecer en las últimas décadas (mas de un centenar en la actualidad). Y, sin embargo, como también puede apreciarse en dicho listado, los OR individuales de los alelos de riesgo son, por lo general, menores de 1.3. Las excepciones mas notables las constituyen los genes TCF7L2 y KCNQ1.<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjaZ9PDC2jvrsOM_Sz4Exhxq2pkSHTtHCvXXYJCT8QTVu6uBZHsA3W_qqHt9MM0AcZ0HJCge3rKl0fn0KBrg58DMLC3cWCqZKbJeIqwNd4z6yUHnvQAph-ku5yRj6LSdq51pnujM2CXqANN/s1600/Nature_doce+_loci_Voigh.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><img border="0" data-original-height="479" data-original-width="1045" height="292" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjaZ9PDC2jvrsOM_Sz4Exhxq2pkSHTtHCvXXYJCT8QTVu6uBZHsA3W_qqHt9MM0AcZ0HJCge3rKl0fn0KBrg58DMLC3cWCqZKbJeIqwNd4z6yUHnvQAph-ku5yRj6LSdq51pnujM2CXqANN/s640/Nature_doce+_loci_Voigh.JPG" width="640" /></span></a></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 5: El panel superior resume los resultados del metanálisis incondicional. Los loci previamente establecidos se marcan en rojo y los loci identificados por el estudio actual se señalan en verde. Los genes utilizados para nombrar señales se han elegido en base a la proximidad al índice SNP. El panel inferior resume los resultados de un metaanálisis equivalente después del acondicionamiento en 30 SNP asociados a DM2 autosómicos previamente establecidos y recientemente identificados (indicados por las líneas punteadas debajo de estos loci en el panel superior). El nivel de significación de estos se indica con un punto naranja para niveles sugerentes (P<10-5) o de color púrpura en el caso de señales secundarias cercanas a loci ya relacionados con DM2 (P<10-4). En el panel superior destaca la evidencia rede asociación previamente establecida de TCF7L2. Voight BF, et al.. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis. Nat Genet. 2010; 42(7):579-89 (9).</span><br />
<br />
Muchos de estos genes están activos en las células β o pueden estar involucrados en la secreción de insulina. Ello respalda la noción de que la disfunción de las células β es un paso final crucial en el camino hacia la diabetes. Sin embargo muy pocos de estos genes parecen desempeñar un papel en la sensibilidad a la insulina (aunque eso puede cambiar a medida que haya más información disponible) y los genes involucrados en la vía de señalización de la insulina rara vez aparecen en los estudios GWAS en DM2. Cuando se utilizaron los índices de la función de las células β (HOMA-B) y de sensibilidad a la insulina (HOMA-IR), derivadas de medidas de glucosa e insulina en ayunas de 37000 individuos, para tratar de identificar la función más afectada por varios genes de riesgo de DM2, se encontró que alelos de riesgo en diez loci (MTNR1B, SLC30A8, THADA, TCF7L2 ,KCNQ1, CAMK1D, CDKAL1, IGF2BP2, HNF1B y CENTD2) se asociaron (P<0.05) con una función reducida de células β, y solo tres loci (PPARG, FTO y KLF14) se asociaron con una sensibilidad a la insulina reducida. Además se observó que una alta proporción de loci de susceptibilidad DM2 alberga señales de asociación independientes que influyen en rasgos complejos aparentemente no relacionados. Una explicación para ello es que las variantes raras puedan tener un mayor efecto sobre la sensibilidad a la insulina o, tal vez, los factores ambientales juegan un papel más importante en la alteración de la sensibilidad a la insulina, que en la secreción de la misma (Figura 5).<br />
Por otra parte, algunos de los genes que se encuentran asociados con DM2 también parecen estar relacionados con la dislipidemia, la enfermedad cardíaca aterosclerótica y el cáncer (8,9).<br />
<br />
<b><span style="font-family: inherit;">. TCF7L2 y DM2: Una relación especial</span></b> <br />
<ul style="text-align: left;">
<li><b>
Descubrimiento y estudios poblacionales </b></li>
</ul>
A través de estudios de ligamiento, y posteriormente en múltiples GWAS, ha quedado ampliamente demostrado que TCF7L2 es el gen globalmente más asociado con riesgo de DM2. Esto ha llevado a una investigación intensiva de su papel fisiológico. Es de esperar que esta investigación conduzca a una mejor comprensión de los mecanismos que regulan la secreción y la acción de la insulina y, como consecuencia, de la alteración que puede conducir a mayor riesgo de DM2.<br />
TCF7L2 se descubrió como un gen de susceptibilidad a la diabetes tipo 2 después de mapear una fuerte señal de enlace con el cromosoma 10q en una población mexicoamericana. Posteriormente, esta región se mapeó en la población islandesa y se confirmó en cohortes danesas y estadounidenses, donde se encontró que el locus de riesgo estaba ubicado en el intrón 3 del gen TCF7L2. Hay indicios de que este gen puede desempeñar un papel en el cáncer y en la diabetes. Otros estudios han demostrado que variantes genéticas no codificantes de TCF7L2 están asociadas con el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones de ancestros diversos en el Reino Unido, los Países Bajos, Finlandia, Suecia, Francia, India y Japón.<br />
Confirmado en el primer estudio GWAS de gran dimensión realizado en población francesa, después se sucedieron otros importantes estudios GWAS, incluido el estudio Welcome Trust, que genotipó 2000 sujetos con DM2, frente a 3000 controles. En este estudio se constató que TCF7L2 era la señal mas fuerte para DM2 con una OR de 1.36 en heterozigotos portadores del alelo de riesgo. Posteriormente los resultados de este estudio fueron reproducidos en la mayoría de las poblaciones estudiadas. Los portadores de los diversos alelos de riesgo identificados tienen un OR de 1.4 y los homocigotos pueden tener un OR de 2.5 (10, 11, 12).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEipFPWuKL0JlBLnb2kGnkgLnroe562BoFoQW3UAo3jR9Jl1PrQQ5cHW5QYTyBhb_X93m2GUDk0OSGCAaBCFBrfPhvY9Ps-ocIcs4z3GXk5talZuz8PDT_kxt_1KUqG3_LM7l6mfrvGLNU9g/s1600/TFC7L1_escandinavia01.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><img border="0" data-original-height="878" data-original-width="753" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEipFPWuKL0JlBLnb2kGnkgLnroe562BoFoQW3UAo3jR9Jl1PrQQ5cHW5QYTyBhb_X93m2GUDk0OSGCAaBCFBrfPhvY9Ps-ocIcs4z3GXk5talZuz8PDT_kxt_1KUqG3_LM7l6mfrvGLNU9g/s400/TFC7L1_escandinavia01.JPG" width="342" /></span></a></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 6: Efectos metabólicos de diferentes genotipos en rs7903146 de TCF7L2 . ( A ) Correlación entre el área bajo la curva de insulina durante OGTT y IVGTT (cohorte de Botnia; n = 403). ( B ) Efecto incretina medido como 100% × (AUC ins OGTT - AUC ins IVGTT )/AUC ins OGTT en sujetos hiperglucémicos (glucosa plasmática en ayunas> 5.4 mmol / l) (cohorte Botnia; n = 235). ( C ) Correlación entre las concentraciones de GIP en ayunas (pg / ml) y glucagón (pg / ml) (cohorte de Botnia; n = 78). ( D ) Absorción de glucosa en todo el cuerpo durante una pinza euglucémica-hiperinsulinémica. ( E ) EGP basal. ( F) Cambio en el IMC con el tiempo en sujetos que se convirtieron a T2D. Las barras representan la media ± SEM. Las líneas azules representan portadores de genotipo sin riesgo y las líneas rojas de rs7903146 en TCF7L2. Lyssenko V. et al. J Clin Invest. 2007; 117(8):2155-63</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: left;">
<span style="font-size: small;"><br /></span>
<span style="font-family: inherit; font-size: small;">El estudio de los mecanismos por los que la expresión de TCF7L2 se asocia a un aumento del riesgo de DM2 y a una función alterada de las células beta, mostró que, el mayor riesgo de DM2, conferido por las variantes en TCF7L2, implica el eje entero-insular, la expresión mejorada del gen en los islotes y la secreción de insulina alterada, efectos incretínicos y mayor tasa de producción de glucosa hepática. A esa conclusión se llegó tras constatar en un estudio prospectivo la capacidad de las variantes comunes del gen de predecir una futura DM2. Para ello se estudiaron en escandinavos, seguidos durante 22 años y genotipados para tres SNP (rs7903146, rs12255372 y rs10885406) en TCF7L2 (2 grandes cohortes prospectivas de 9.663 individuos de Suecia y Finlandia). En un subconjunto de estos individuos se exploró la correlación genotipo-fenotipo, mediante el estudio de la influencia en los niveles de insulina, glucagón y GIP; así como sus efectos incretínicos y sobre la sensibilidad hepática y en tejidos periféricos a la insulina. Lamentablemente no se pudo cuantificar el efecto sobre incretinas tipo GLP1 aunque si en GIP. En la cohorte finlandesa se valoró, además, la relación genotipo-fenotipo en cuanto a IMC y niveles de leptina. Utilizando un vector viral sobre islotes in vitro se observó que la sobreexpresión en este tejido pancreático de TCF7L2 reducía la secreción de insulina estimulada por glucosa (13).</span></div>
<span style="font-size: small;">
</span>
<br />
<div style="text-align: left;">
<ul>
<li><span style="font-size: small;"><b>
Mecanismos propuestos para la influencia de TCF7L2</b></span></li>
</ul>
</div>
</td></tr>
</tbody></table>
<div>
El TCF7L2 es un candidato a ser tenido muy en cuenta en la etiopatogenia de la DM2. Ello se sustenta en su expresión clara en tejido pancreático y hepático, así como por la relación de sus variantes con la DM2 en numerosos grupos étnicos de todo el mundo. Como hemos señalado antes, en el caso de las variantes asociadas, el riesgo de DM2 aumenta 1,5 veces en heterocigotos y hasta 2,5 veces en homocigotos. Ello representa un riesgo atribuible en la población del 21%, que hace que las variantes TCF7L2 sean los factores de riesgo genéticos más fuertes conocidos para la DM2.<br />
Del gen TCF7L2 han sido identificados un cierto número de loci, como el rs10749127, rs10787475, rs11196224, rs12775879, rs17130188, rs290481, rs290487, rs290489, rs3750804, rs4918792, rs6585194, rs7085532, rs7094463, rs7919409, rs966227, rs7903146, rs11196205 y rs12255372 que representan su polimorfismo. Entre estos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), el TCF7L2 rs7903146 muestra la asociación más fuerte con la diabetes tipo 2. <br />
La incidencia de diabetes tipo 2 en las mujeres afroamericanas es más del doble que la de las mujeres blancas en los Estados Unidos. Sin embargo, si bien se han descubierto más de 75 loci genéticos para la diabetes tipo 2 en poblaciones de ascendencia europea, asiática y mexicana, solo se han descubierto 3 variantes nuevas en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de poblaciones de ascendencia africana; la más notable es SNP TCF7L2 rs7903146, la variante más significativamente asociada con la diabetes tipo 2 hasta la fecha.<br />
TCF7L2 es un factor de transcripción y un componente clave de la vía de señalización Wnt (del que ya hemos hablado anteriormente), y está involucrado en el desarrollo de una amplia variedad de linajes y órganos celulares. Los mecanismos potenciales a través de los cuales las variantes de TCF7L2 influyen en la DM2 incluyen su papel en la adipogénesis, la miogénesis y el desarrollo de islotes pancreáticos, así como en la supervivencia de las células beta y la función del gránulo secretor de insulina. La proteína TCF7L2 aumenta durante la adipogénesis en las células 3T3-L1 y las células madre primarias de adipocitos. La inactivación de la proteína TCF7L2 mediante la eliminación del dominio de unión al ADN del grupo de alta movilidad (HMG), en los adipocitos maduros in vivo, conduce a intolerancia a la glucosa en todo el cuerpo y resistencia a la insulina hepática. Este fenotipo está asociado con una mayor masa de tejido adiposo subcutáneo, hipertrofia de adipocitos e inflamación. También participa en la regulación transcripcional de los genes para el proglucagón y de los péptidos similares al glucagón GLP-1 y GLP-2, que juegan un papel transcendente en la secreción de insulina posprandial.<br />
Los polimorfismos TCF7L2 se han asociado con una secreción alterada de insulina, a través de efectos directos sobre las células beta de los islotes pancreáticos. De hecho, la desregulación del metabolismo de la glucosa, la disminución del procesamiento de la proinsulina y los niveles elevados de GIP y HbA1c se observan incluso en individuos normoglucémicos, con polimorfismos TCF7L2, antes del inicio de la DM2.<br />
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES"><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhU_buhLSk2mrK26lLlvSvwsBlH0GHHTMD653j7nOLLAcBkTg_RiwItvY03cNQD56DOoSF3BBBgHf6nt9rtQ4M2JG2chK9WFaVsJnQRYiA0wLAvRIYxjt6JRYC_vnHkilg7If3UKJVEAKaV/s1600/Florez01.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="275" data-original-width="459" height="238" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhU_buhLSk2mrK26lLlvSvwsBlH0GHHTMD653j7nOLLAcBkTg_RiwItvY03cNQD56DOoSF3BBBgHf6nt9rtQ4M2JG2chK9WFaVsJnQRYiA0wLAvRIYxjt6JRYC_vnHkilg7If3UKJVEAKaV/s400/Florez01.JPG" width="400" /></a></td></tr>
</tbody></table>
</span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"></span><br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit;">Figura 7: Incidencia de diabetes (casos / 100 años-persona) según el genotipo</span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit;">en rs7903146 y el brazo de tratamiento en el Programa de prevención de diabetes. </span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit;">Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al. TCF7L2 polymorphisms and progression </span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;"><span style="font-family: inherit;">to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med 2006;355:241–250.</span></span></div>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span lang="es-ES"></span></span></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: left;"><span style="font-size: small;">Por otra parte, hay evidencia de la interacción entre las variantes TCF7L2 y los espectros de ácidos grasos libres y por lo tanto de la implicación del gen en el metabolismo de los lípidos. Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar la mecanismos por los cuales el haplotipo de riesgo TCF7L2 realmente influye en la proporción de ácidos grasos poliinsaturados en ayunas, de ácidos grasos monoinsaturados y de ácidos grasos saturados (14).</span></td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
<ul style="text-align: left;">
<li><b>
La variante rs7903146</b></li>
</ul>
De todos los polimorfismos, el SNP rs7903146 es una variante común en el gen TCF7L2 y tiene dos alelos: C y T. El alelo T es el alelo de riesgo relacionado con la DM2. El producto del gen TCF7L2, es un factor de transcripción que constituye un grupo de alta movilidad implicado en la homeostasis de la glucosa en sangre, que, a través de la vía de señalización Wnt, actúa mediante la regulación de la expresión del gen proglucagón en células enteroendocrinas. En islotes humanos, la expresión TCF7L2 se asocia positivamente con la expresión del gen de insulina (14).<br />
Se ha confirmado una asociación muy significativa entre la susceptibilidad relacionada con la DM2 y las variantes comunes en el TCF7L2 en sujetos islandeses, y el resultado fue el mismo con el método de caso-control en cohortes danesas y estadounidenses. El alelo T del SNP rs7903146 aumentó el riesgo de DMT2 en la población francesa con 2367 casos y 2499 controles. Los mismos resultados fueron publicados en el caso de población japonesa, afroamericana y brasileña. Sin embargo, no se encontró asociación entre rs7903146 y DM2 en población china. <br />
En cualquier caso, la calidad de los datos varía mucho en diferentes ensayos, lo que se considera una de las razones de los resultados inconsistentes, además de los pequeños tamaños de muestra. Para mejorar los resultados estadísticos se ha utilizado la estrategia de metaanálisis combinando muestras. En 2018 Weiyue Ding et al. realizaron un metanálisis de estudios publicados que incluían rs7903146 en relación con DM2 con el objetivo de lograr un resultado más completo. Se utilizaron un total de 28 estudios para reevaluar la asociación entre rs7903146 y DM2. <br />
En total se incluyeron 56628 participantes (34232 casos y 22396 controles) de 28 estudios recogidos en 26 artículos de la literatura. El resultado de cuatro subgrupos (caucásico, asiático oriental, asiático meridional y otros) sugirió que rs7903146 se asocia significativamente con DM2 en todos los subgrupos y grupos valorados (15, 16, 17, 18, 19). </div>
<div>
<ul style="text-align: left;">
<li><b>
Implicaciones clínicas</b></li>
</ul>
Aunque las pruebas genéticas para TCF7L2 podrían ayudar a predecir la incidencia y la tasa de aparición de diabetes tipo 2, los predictores más fuertes siguen siendo antecedentes familiares positivos, el índice de masa corporal elevado, la mayor presión arterial y los niveles séricos de triglicéridos, apolipoproteína A-1 y enzimas hepáticas, todas las cuales preceden al inicio del síndrome metabólico. El poder predictivo de las variantes TCF7L2 desaparece con las modificaciones en el estilo de vida o el tratamiento con metformina, mientras que la sensibilidad a la insulina mejorada resultante de estos cambios se opone directamente a la influencia patológica de las variantes TCF7L2. Pero la susceptibilidad genética a la diabetes tipo 2 según lo determinado por las variantes TCF7L2 podría ser un indicador útil para la intervención temprana y la prevención de enfermedades.<br />
También se explora la posibilidad de que las variantes TCF7L2 pudieran servir como marcadores para adaptar regímenes terapéuticos personalizados. Por ejemplo, DPP4 es una peptidasa que degrada las incretinas como GLP-1. Los inhibidores DPP4 mejoran la secreción de insulina estimulada por incretina e inhiben la liberación de glucagón, lo que ayuda a normalizar los niveles de glucosa en sangre. Si se confirma una influencia negativa en la secreción de incretina como un eje patológico principal en la diabetes tipo 2 impulsada por expresion de variantes TCF7L2, los inhibidores de DPP4 podrían servir como contrapeso y revertir los efectos de las variantes de TCF7L2 en los niveles de incretina. Los polimorfismos TCF7L2 se han asociado con variaciones en la respuesta al tratamiento con sulfonilurea, pero estos efectos son probablemente demasiado modestos para dirigir el tratamiento.<br />
Sin embargo, hay que hacer algunas consideraciones sobre la utilidad clínica de las variantes TCF7L2. En primer lugar, las variantes específicas de riesgo de DM2 de TCF7L2 varían de una población a otra. Se han observado tamaños de efectos similares en varios grupos étnicos para las variantes TCF7L2 más estudiadas, pero la investigación debe ampliarse más allá de las poblaciones no blancas. En segundo lugar, aunque los tamaños del efecto de las variantes de TCF7L2 son relativamente grandes, una imagen mucho más precisa de la estratificación del riesgo y la personalización terapéutica se basaría en una colección más amplia de genes de predisposición en lugar de TCF7L2 solo.<br />
En cualquier caso, TCF7L2 podría ser un biomarcador prometedor para la prevención de enfermedades para aquellos sujetos con una elevada predisposición genética a la DM2. Pero no existe un papel clínico para el cribado de rutina para TCF7L2, y la presencia de variantes de TCF7L2 que están asociadas con un mayor riesgo de DM2, sino que debería considerarse en combinación con otros predictores conocidos, al evaluar el riesgo individual de un paciente para DM2 (20, 21, 22).<br />
<b><br /></b></div>
<div>
<b><span style="font-family: inherit;">
7. Epistasis</span></b></div>
<div>
<br /></div>
<div>
Epistasis es la interacción gen-gen para expresar un determinado fenotipo. La expresión de un gen se ve modificada por la acción de uno o varios otros genes. Al gen cuyo fenotipo se está expresando se le llama epistático, mientras que al fenotipo alterado o suprimido se le llama hipostático. Este fenómeno puede darse tanto entre genes que segreguen de forma independiente como entre loci que estén ligados; si bien, en el caso de genes ligados variarán las frecuencias fenotípicas esperadas en la descendencia debido a los efectos de la recombinación.</div>
<div>
La interacción gen-gen también puede afectar al resultado de los estudios de asociación gen-enfermedad. Las interacciones epistáticas pueden ser de proteínas-proteínas, proteínas-genes, interacciones ARN-proteínas o silenciamiento de ARN. Genes, ARN, proteínas y enzimas suelen formar parte de una o varias vías, muchas de las cuales están interconectadas. El concepto de amortiguación bioquímica u homeostasis, explica el proceso: los sistemas biológicos intentan mantener el equilibrio. <br />
Las interacciones gen-gen pueden ser específicas de alelos y pueden ser aditivas, negativas o multiplicativas. Por ejemplo: los sujetos que portan el alelo G de adiponectina y el alelo PPARγ2 ProAla12 parecen más sensibles a la insulina que aquellos que codifican el alelo T de adiponectina, las interacciones entre los genotipos adiponectina y PPARγ2 también contribuyen a las concentraciones de insulina en ayunas, las concentraciones de insulina en las pruebas de tolerancia a la glucosa oral y en el índice de resistencia a la insulina. Por tanto, las interacciones con genotipos PPARγ2 modifican la asociación de la adiponectina con la sensibilidad a la insulina (23).<br />
Las interacciones epistáticas se producen debido a variantes genéticas que un individuo hereda. La frecuencia de los alelos difiere entre poblaciones ancestrales, de modo que la probabilidad de heredar variantes genéticas causales o interactivas varía. La deriva genética, las pequeñas poblaciones existentes durante períodos prolongados o la presión selectiva, influyen en la selección de alelos. Pequeñas diferencias en las frecuencias alélicas entre las poblaciones y, por lo tanto, entre los individuos, pueden conducir a diferencias en las respuestas biológicas, incluyendo respuestas a la dieta.</div>
<div>
<br />
<b><span style="font-family: inherit;">
8. Epigenética</span></b></div>
<div>
<br />
La epigenética estudia los mecanismos de expresión de los genes sin modificación de la secuencia de ADN de los mismos. Es decir, se refiere a cambios heredables, que abarcan un conjunto de reacciones químicas y otros procesos, capaces de modificar la actividad del ADN y, por tanto, la función de los genes, sin alterar la secuencia de nucleótidos que lo componen. Son conocidos en el proceso epigenético los mecanismos de metilación de bases, la modificación postraduccional de histonas (por procesos de acetilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización) y el ARN no codificante o ARN de interferencia (iARN), a los que nos referimos a continuación.<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhvYnr5pMSYX6PAR-cSJJ-7k-8_ca7uISjBHoWyx51GvKhizwekDIgiclKxEB59BfmmXotS2h3adr-bXnHfpvfpA7fVbRMiltsE3ACAwsLIyd8Qt4nX2Os1S3IzQK_pq6oKbTiG2IxtOmkp/s1600/800px-Epigenetic_mechanisms.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><b><img border="0" data-original-height="479" data-original-width="800" height="380" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhvYnr5pMSYX6PAR-cSJJ-7k-8_ca7uISjBHoWyx51GvKhizwekDIgiclKxEB59BfmmXotS2h3adr-bXnHfpvfpA7fVbRMiltsE3ACAwsLIyd8Qt4nX2Os1S3IzQK_pq6oKbTiG2IxtOmkp/s640/800px-Epigenetic_mechanisms.jpg" width="640" /></b></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 8: Mecanismos epigenéticos</span></td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
<ul style="text-align: left;">
<li><b>
Metilación de ADN</b></li>
</ul>
</div>
<blockquote class="tr_bq">
La metilación de ADN consiste en la unión de un grupo metilo a la posición 5' de los residuos de citosina en un dinucleótido Citosina-fosfato-Guanina (CpG) (*) por las metiltransferasas de ADN (DNMT, incluidos DNMT1, DNMT3A y DNMT3B). Además de los DNMT, las desmetilasas de la familia de translocación 10-11 (TET) de las dioxigenasas de ADN (TET1/2/3) también controlan el estado de metilación del genoma, al eliminar el grupo metilo de las citosinas metiladas. La S-adenosilmetionina (SAM) es el donante del grupo metilo en las reacciones catalizadas por DNMT, mientras que Fe(II)-, α-cetoglutarato-(α-KG), ascorbato y O2 son los cofactores de la oxidación catalizada por TET de 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC). A diferencia de la metilación, la desmetilación del ADN generalmente activa la transcripción.<br />
La adición de un grupo metilo a la base citosina permite la conformación cerrada de la cromatina. Ello significa que una elevada tasa de metilación se asocia con el silenciamiento de los genes. El grado de metilación se relaciona con diversos factores externos al genoma, entre los que se encuentran los factores ambientales. En mamíferos, algunas sustancias provenientes de la dieta tienen la capacidad de añadir grupos metilos, por ejemplo aminoácidos como la metionina (HO2CCH(NH2)CH2CH2SCH3); o nutrientes esenciales como la colina (serie de sales cuaternarias de amonio que contienen el catión N,N,N- trimetiletanolamina, que suelen agrupar con vitaminas del grupo B); vitaminas como el ácido fólico (vitamina B9) y la piridoxina (vitamina B6). Son sustancias que se encuentran habitualmente en la dieta. La reacción de metilación precisa de la intervención de la enzima ADN-metiltransferasa. La metilación es un proceso dinámico y la actividad de la enzima es la encargada de mantener los patrones de metilación. Las marcas de metilación están relacionadas con las proteínas de unión metil-CpG (*).</blockquote>
</div>
<div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Las <b>islas CpG</b> de vertebrados (CGI) son secuencias cortas de ADN intercaladas, que se desvían significativamente del patrón genómico promedio, al ser ricas en GC (Guanina y Citosina) y predominantemente no metiladas. La mayoría, quizás todos, los CGI son sitios de iniciación de la transcripción. Los CGI están genéricamente equipados para influir en la estructura local de la cromatina y simplificar la regulación de la actividad genética. Los CGI son distintos en los vertebrados debido a su falta de metilación del ADN y la ausencia de deficiencia de CpG.</span></blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
</div>
<blockquote class="tr_bq">
Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que muchas manifestaciones del envejecimiento son epigenéticas. Un tipo particular de control epigenético: la metilación de la citosina-5´ dentro de los dinucleótidos CpG se relaciona con el proceso de envejecimiento. Existe evidencia de desregulación epigenética por alteraciones de la metilación relacionadas con la edad (24, 25, 26, 27).</blockquote>
<ul style="text-align: left;"><b>
<li><b>
Modificación de histonas</b></li>
</b></ul>
<b>
</b>
<br />
<blockquote class="tr_bq">
Las histonas son proteínas básicas, de bajo peso molecular. Forman la cromatina, junto con el ADN, sobre la base, entre otras, de unas unidades conocidas como nucleosomas (estructura sobre la que se enrolla el ADN). Por modificaciones post-trasduccionales (procesos de acetilación, fosforilación, metilación, deaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización) se puede modificar la configuración de las histonas. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de regulación génica.<br />
La modificación mas frecuente e importante de las histonas es la acetilación, que se produce en presencia de acetil Co-A, mediante la enzima acetiltransferasa de la histona. Mientras que la enzima histona desacetilasa es la encargada de eliminar la marca epigenética.<br />
La acetilación de histonas interviene en la regulación transcripcional en las células normales: En el caso de histonas desacetiladas la cromatina presenta una conformación cerrada y, por tanto, los factores de transcripción no pueden acceder al DNA, lo que inhibe la expresión génica. Por el contrario, en el caso de las histonas acetiladas, la cromatina presenta una conformación abierta y, por tanto, los factores de transcripción pueden acceder al DNA, lo que favorece la expresión génica. Los primeros estudios bioquímicos de cromatina CGI aislada mostraron altos niveles de acetilación de histonas H3 y H4, que son características de la cromatina transcripcionalmente activa.<br />
Las histonas también pueden ser modificadas por metilación, que tiene lugar sobre resíduos de arginina y especialmente de lisina. En ello interviene la enzima lisina metil transferasa, lo que da lugar a S-adenosilhomocisteina. La lisina desmetilasa elimina específicamente la metilación de las histonas.</blockquote>
<ul style="text-align: left;"><b>
<li><b>
ARN no codificante (ncARN)</b></li>
</b></ul>
<b>
</b>
<br />
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
El ácido ribonucleico (ARN o RNA) es un ácido nucleico formado por una cadena de ribonucleótidos (nucleótidos del ARN formados por una molécula de fosfato, el azúcar ribosa y una base que puede ser: uracilo, la adenina, la citosina o la guanina). Está presente tanto en las células procariotas como en las eucariotas, y es el único material genético de ciertos virus (virus ARN).</blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhL1Tulww90bK5xy-83EyVeqsGjSCwmh8Zm8srekm84BH6kKH1ppamACl7ZtVRXCwMpGTXLZ5gl3ttC9REKMNyLGPCrSxLLq_DGsjpn2xzyULUoHo6PPSaH673Ge9eucMY2G2bT6qK1NEZ0/s1600/ARNm-Rasmol.gif" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="423" data-original-width="353" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhL1Tulww90bK5xy-83EyVeqsGjSCwmh8Zm8srekm84BH6kKH1ppamACl7ZtVRXCwMpGTXLZ5gl3ttC9REKMNyLGPCrSxLLq_DGsjpn2xzyULUoHo6PPSaH673Ge9eucMY2G2bT6qK1NEZ0/s320/ARNm-Rasmol.gif" width="267" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit;">Figura 9: ARN mensajero</span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote>
El ARN mensajero (ARNm) es la molécula que dirige las etapas intermedias de la síntesis proteica. El ARNm transfiere la información del ADN a los ribosomas para la síntesis de proteínas. Otros tipos de ARN son el ARN de transferencia (ARNt) (actúa durante la traducción transfiriendo un aminoácido a la molécula polipeptídica en formación en el ribosoma); <b>ARN ribosomal (ARNr)</b> representa los 2/3 de la estructura ribosómica, combinado con proteínas, y el 80% del ARN citoplásmico en eucariotas.<br />
El <b>ncARN</b> es otra forma de regulación génica, que tiene lugar mediante la acción del llamado <b>ARN de interferencia (iARN)</b>. El iARN no codifica para una proteína específica, pero impide la traducción del ARNm. Se trata de una regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional: silenciamiento génico post-transcripcional.<br />
Los exones de genes codificadores de proteínas conocidos representan menos del 3% del genoma humano. El 97% restante es territorio en gran parte inexplorado, con solo una pequeña fracción caracterizada. Del genoma total que se transcribe, solo el 2% codifica proteínas, mientras que la gran mayoría se transcribe como ARN no codificante.<br />
El genoma que no codifica proteínas está ganando importancia en biología y medicina. Los ncARN más estudiados son los <b>microARN (miARN)</b>, pero muchos otros tipos de ncARN también tienen un papel importante en la homeostasis y la enfermedad celular: <b>siARN (<i>small interfering</i> ARN)</b> y <b>piARN (<i>Piwi interacting</i> ARN)</b>, <b>ARN antisentido</b>, <b>pequeños ARN nucleolares (snoARN)</b>, <b>ARN largo no codificante (ARNnc largo o <i>long</i> ncARN o lncARN)</b>, <b>grandes ARN intergénicos no codificantes (lincARN)</b> y <b>transcritos de regiones ultraconservadas</b> <b>(T-UCR)</b>.</blockquote>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgDwE39Laf7zgSULcEI7NVqhHXpRlQSQOyWkTUgF0-DlI2YyG2NnFHxr8i-QlpvOQvlE82Y5xqino2xstFraopd4iOdUZ4jxMmO3kVl-0I7SeKqasya9f76lz0Y86lykfnQ2YyVqrDYEXqV/s1600/Mechanism_of_RNA_interference.jpg" imageanchor="1" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1600" data-original-width="1011" height="400" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgDwE39Laf7zgSULcEI7NVqhHXpRlQSQOyWkTUgF0-DlI2YyG2NnFHxr8i-QlpvOQvlE82Y5xqino2xstFraopd4iOdUZ4jxMmO3kVl-0I7SeKqasya9f76lz0Y86lykfnQ2YyVqrDYEXqV/s400/Mechanism_of_RNA_interference.jpg" width="252" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div align="justify" style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: 9pt; text-align: center;">F</span><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px; text-align: center;">igura 10: Mecanismo de RNAi/ribointerferencia</span></div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px; text-align: center;">mediado por siRNA. Mocellin, S., Provenzano, M. </span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px; text-align: center;">RNA interference: learning gene knock-down </span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px; text-align: center;">from cell physiology. J Transl Med 2004; 2:39.</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
</div>
<blockquote class="tr_bq">
La lista no es exclusiva, y en muchos casos no existe una distinción molecular clara entre las clases, en parte porque muchos ncRNA tienen funciones desconocidas. Sin embargo, hay algunos lncRNA bien estudiados, como el ARN antisentido de transcripción homeobox (HOX) (HOTAIR) y el transcrito específico de inactivación X (XIST), que están involucrados en la regulación transcripcional.<br />
Las diferencias conocidas entre ellos se basan en el tamaño, en la estructura de su cadena (<b>siARN</b> es bicatenario, mientras que <b>miARN</b> y <b>piARN</b> son monocatenarios) y, por su puesto en sus mecanismos de interferencia. Los dos primeros (siARN y miARN) son dependientes de la enzima Dicer, que cataliza el primer paso de formación de iARN.<br />
Un modelo de mecanismo de interferencia de ARN sería, por ejemplo, el siguiente: La aparición de ARN bicatenario (ds) dentro de una célula (por ejemplo, como consecuencia de infección viral) desencadena una respuesta compleja, que incluye entre otros fenómenos (por ejemplo, producción de interferón y sus consecuencias) una cascada de eventos moleculares conocidos como ARNi. Durante este proceso, la enzima celular Dicer se une al dsARN y lo divide en piezas cortas de aproximadamente 20 pares de nucleótidos de longitud conocida como siARN. Estos pares de ARN se unen a la enzima celular llamada complejo silenciador inducido por ARN (RISC) que usa una cadena del piARN para unirse a una cadena simple de ARNm, de secuencia complementaria. La actividad nucleasa de RISC luego degrada el ARNm, silenciando así la expresión del gen viral. Del mismo modo, se cree que la maquinaria genética de las células utiliza iARN para controlar la expresión de ARNm endógeno, agregando así una nueva capa de regulación postranscipcional (Figura 9).<br />
Los <b>piARN</b> (ARN que interactúan con PIWI) (*) son cadenas de 29-30 nucleótidos. Se generan a partir de precursores largos monocatenarios. Su formación es un proceso independiente de la proteína Dicer y se asocian a una proteína del tipo Argonauta, concretamente AGO2.</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-mS80GSg7LrDsO7gp45HQmE4tqYn9POdpTp69EtKWdHfTekGL8Z5t1Yd3cGK10002E5d63-yFDdaZ9LHaJTDeiTCaEqqNJCcJY7m97zAye_ZsZ-rIbLN0OO3ZEzXdibz_-Yqzgp7jPWcm/s1600/1u04-argonaute.png" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-size: x-small;"><img border="0" data-original-height="850" data-original-width="996" height="272" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-mS80GSg7LrDsO7gp45HQmE4tqYn9POdpTp69EtKWdHfTekGL8Z5t1Yd3cGK10002E5d63-yFDdaZ9LHaJTDeiTCaEqqNJCcJY7m97zAye_ZsZ-rIbLN0OO3ZEzXdibz_-Yqzgp7jPWcm/s320/1u04-argonaute.png" width="320" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px;">Figura 11: Proteína argonauta de Pyrococcus furiosus. </span></div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px;">Endonucleasas catalíticas en el complejo de</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit; font-size: 12.8px;">silenciamiento inducido por ARN de interferencia.</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-size: x-small;">(*) <b>PIWI</b> es una de las dos subfamilias de proteínas tipo Argonauta (Figura 11). Estas proteínas son endonucleasas catalíticas en el complejo de silenciamiento inducido por ARN, el complejo proteico que media el fenómeno de interferencia de ARN. Las proteínas Piwi tienen actividad "slicer" o cortadora, conferida por uno de los dominios de la estructura de la proteína. Las proteínas Piwi están altamente conservadas como proteínas de unión a ARN y se encuentran presentes tanto en eucariotas como arqueas.</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Un ARN antisentido es la hebra complementaria (no codificadora) de una hebra de ARNm (codificadora). La mayoría de los ARN antisentido inhiben genes, pero unos pocos activan la transcripción.<br />
Los lncARN, que se definen como transcripciones que no codifican proteínas de más de 200 nucleótidos, regulan en muchos circunstancias la expresión génica en eucariotas. En determinadas poblaciones celulares, una cuarta parte de los genes que codifican para proteínas y el 80% de los lncARN detectados en el genoma humano, están presentes en una o ninguna copia por célula, ya que existe una restricción en determinados ARN.</blockquote>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjRlPHytxnLQv8K0f-_gHQy-zKnCEXe8c925j_mLA_mlCB0k1DQJ4RtQGrwQAAIgQuSaRkIXFK4VT1sGdaS5ythyphenhyphenTHuG8Cj6jwwKlih4NX6KqBUmoFvsH77ILGeyuuj_41duanoF5knUDBT/s1600/LncRNA_cromatina01.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="346" data-original-width="748" height="296" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjRlPHytxnLQv8K0f-_gHQy-zKnCEXe8c925j_mLA_mlCB0k1DQJ4RtQGrwQAAIgQuSaRkIXFK4VT1sGdaS5ythyphenhyphenTHuG8Cj6jwwKlih4NX6KqBUmoFvsH77ILGeyuuj_41duanoF5knUDBT/s640/LncRNA_cromatina01.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 12: Dos modelos de cómo los lncARN regulan la remodelación de la cromatina. ( A ), el lncARN Mhrt puede secuestrar el complejo de remodelación de cromatina Brg1/BAF de sus objetivos genómicos para inhibir la remodelación de nucleosomas. La acción está mediada por interacciones directas entre Mhrt y Brg1. ( B ), el lncARN transcrito con Pol V une el complejo de remodelación de cromatina SWI / SNF que contiene SWI3B a loci genómicos para reprimir la expresión génica en Arabidopsis. Dicha acción se logra a través de una proteína de unión a ARN IDN2, que se une tanto a lncRNA como a SWI3B (Han P, Chang CP. Long non-coding RNA and chromatin remodeling. RNA Biol. 2015; 12(10):1094-8). </span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote>
Los LncARN se consideran reguladores fundamentales de la estructura del genoma y la expresión génica. Pueden interactuar directamente con las enzimas modificadoras de la cromatina y los factores de remodelación de nucleosomas, para controlar la estructura de la cromatina y la accesibilidad a la información genética. Además, la expresión de lncARN puede controlarse por factores de remodelación de la cromatina, lo que sugiere un circuito de regulación de retroalimentación. Se les considera importantes reguladores de la fisiología y patología celular. Sin embargo, la mayoría de los lncARN siguen siendo desconocidos por sus funciones biológicas, su papel en la enfermedad y los mecanismos precisos que protagonizan.<br />
Se ha revelado una amplia asociación de lncARN con la maquinaria epigenética para controlar la estructura de la cromatina y la expresión génica. Los LncARN pueden interactuar directamente con muchas enzimas modificadoras de histonas y ADN para participar en modificaciones covalentes de histonas o ADN. Además, se ha puesto de manifiesto que un lncARN es capaz de modular el proceso de remodelación de la cromatina no covalente y dependiente de ATP.<br />
Efectivamente, se ha identificado un grupo de lncARN asociados con el gen Myh7 de la cadena pesada de miosina en ratones. El transcrito de ARN asociado a la cadena pesada de miosina se denominó Myheart (Mhrt). Mhrt puede proteger al corazón de la hipertrofia e insuficiencia cardíaca inducida por el estrés, a través de inhibición directa de la función de la cromatina Brg1. Brg1 es una subunidad catalítica ATPasa del complejo de remodelación de cromatina BAF (*) similar a SWI/SNF, y es esencial para el desarrollo de la hipertrofia cardíaca patológica.</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Cuando una célula necesita adaptarse (por ejemplo, para responder a señales de desarrollo o ambientales o a daños en el ADN), necesita alterar la accesibilidad de su ADN. Hacer exactamente esto es la función de los remodeladores de cromatina, enzimas que usan la energía del ATP para mover o desalojar nucleosomas. Los complejos remodeladores de cromatina son diferentes en las células humanas: un complejo particularmente interesante es el complejo BAF. De hecho, no se trata de un solo complejo, sino de muchos diferentes. Hasta 15 posiciones complejas pueden ser ocupadas por proteínas codificadas de 29 genes diferentes, los combinatorios suman más de 10.000 complejos diferentes teóricamente posibles.</span></blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
Los lncARN pueden actuar a través de 2 mecanismos diferentes para modular de forma covalente la cromatina. Primero, los lncARN pueden unirse directamente a las enzimas modificadoras de cromatina, sirviendo así como una guía para anclar los modificadores de cromatina a regiones genómicas específicas o funcionar como señuelo para secuestrar modificadores de cromatina de sitios genómicos específicos. En segundo lugar, los lncARN pueden incorporarse al complejo modificador de la cromatina y funcionar como parte del complejo o como un andamiaje para ensamblar el complejo para la modificación de la cromatina. (Figura 12) (28, 29, 30, 31, 32).<br />
Los exones de genes codificadores de proteínas conocidos componen menos del 3% del genoma humano. El 97% restante es territorio en gran parte inexplorado, con solo una pequeña fracción caracterizada. La detección de transcripción en este territorio intergénico ha mostrado que las regiones intergénicas codifican <b>ARN no codificantes de mayor longitud (lincARN)</b> que los descritos previamente. Se han identificado decenas de miles de lincARN. Estos lincRNAs están específicamente regulados y conservados, demostrándose que no son producto del “ruido” transcripcional. Además, los lincRNA están fuertemente enriquecidos para los SNP asociados a rasgos que sugieren un nuevo mecanismo por el cual las regiones asociadas a rasgos intergénicos pueden ser funcionantes (33).</blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 1cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<b><span style="font-family: inherit;">
9. Aspectos epigenéticos en la DM2: factores ambientales</span></b><br />
<br />
Los factores ambientales son fuente de modificaciones importantes en los genes. La regulación epigenética es responsable de los mecanismos adaptativos de los seres vivos. La plasticidad del genoma le concede la capacidad para ser modificado y modulado y el resultado es la formación de diferentes fenotipos, que responden a los diferentes factores ambientales. Estos cambios epigenéticos tienen un elevado grado de estabilidad y pueden ser heredables, manteniéndose activos en una línea celular durante varias generaciones. Pueden generarse fenotipos beneficiosos para la supervivencia, pero también se pueden producir errores en las modificaciones inducidas por el ambiente, que pueden heredarse y perdurar. Estos “errores” constituyen, en muchos casos condiciones para la aparición de fenotipos patológicos (34).<br />
Dentro de la estructura molecular cromosómica existen tres niveles o capas: genes codificadores de proteínas, genes no codificadores y capa epigenética. El nivel epigenético resulta crucial para el desarrollo. En él se encuentran las claves del crecimiento, del envejecimiento y del desarrollo del cáncer y de otras enfermedades muy prevalentes. Los procesos epigéneticos, como ya hemos señalado, no cambian la secuencia de nucleótidos del ADN, pero influyen en la expresión del mismo.<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgHbQ-ItL789Z16IX7xPaxvrZlPI5AsaGQ6IAwJyHby5zoQJ_P9tKv6n-XTX9mXR9KyZt1cqL2JS0W1Mve_Vm_PMH0v4Ip-8IozVk1q_Rkli_zA0dNjk2kAOU9X4x7_ZvTTGUWx6rheKc00/s1600/Ambiente_genoma_epigenoma.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="519" data-original-width="1200" height="276" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgHbQ-ItL789Z16IX7xPaxvrZlPI5AsaGQ6IAwJyHby5zoQJ_P9tKv6n-XTX9mXR9KyZt1cqL2JS0W1Mve_Vm_PMH0v4Ip-8IozVk1q_Rkli_zA0dNjk2kAOU9X4x7_ZvTTGUWx6rheKc00/s640/Ambiente_genoma_epigenoma.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 13: El epigenotipo desempeña un papel fundamental, junto con el genotipo y los factores ambientales, en la determinación de los fenotipos. Zoghbi HY1, Beaudet AL. Epigenetics and Human Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016; 8(2):a019497</span></td></tr>
</tbody></table>
La relación entre genoma y epigenoma ha ampliado nuestra comprensión sobre los cambios moleculares que pueden causar enfermedades humanas. Estos podrían ser de novo o heredados, genéticos o epigenéticos y, lo más interesante, algunos podrían estar influenciados por factores ambientales. El hallazgo de que factores ambientales múltiples, así como la dieta, pueden alterar el epigenoma (actualmente medido predominantemente por patrones de metilación del ADN) proporciona una nueva visión de trastornos, con predisposición genética, altamente influenciadas por el medio ambiente (35).<br />
El riesgo de desarrollar DM2 está muy influenciado por factores ambientales. Dado que nuestro código genético no cambia significativamente en una o dos generaciones, el incremento constante de prevalencia de la diabetes se debe principalmente a los cambios en el medio ambiente. Las epidemias de obesidad y DM2 son paralelas entre sí y la creciente prevalencia de ambas está relacionada con los cambios en los hábitos alimenticios y en el estilo de vida.<br />
Los genes influyen de múltiples maneras en el riesgo de desarrollar DM2, pero no solo al alterar la secreción de insulina o la acción de la misma. También influyen sobre la forma en que cualquier individuo interactúa con los factores ambientales. La adopción de estilos de vida poco saludables y la disposición a cambiar dichos estilos de vida varía entre individuos de una misma población. La genética también influye en factores como el gusto y las preferencias alimentarias; así como sobre el mayor o menor gasto energético en reposo o el tipo de microbioma de cada individuo y, lo que es muy importante en la DM2, sobre su relación con el estilo de vida. Estas interacciones genético-ambientales pueden ser extremadamente complejas y son una de las razones por las que solo una pequeña proporción de la herencia de DM2 se ha podido explicar hasta la fecha.<br />
Los avances en genética humana ha llevado a la identificación de un número relativamente grande de loci asociados a obesidad y DM2. Sin embargo, su contribución al riesgo de enfermedad es pequeña y su valor predictivo bajo, lo que sugiere que el estilo de vida juega un papel crucial en la obesidad y el desarrollo de DM2. Los estudios que investigan las interacciones entre el gen y el estilo de vida en la obesidad y la DM2 han sugerido que el efecto biológico de la predisposición genética puede ser parcial o totalmente abolido por la modificación del estilo de vida o el estilo de vida saludable y viceversa.<br />
La importancia de los factores ambientales y de estilo de vida se ha puesto de manifiesto mediante estudios epidemiológicos, que han mostrado cómo el efecto negativo de varios genes, asociados con la obesidad y la DM2, puede atenuarse en individuos con niveles más altos de actividad física o estilos de vida saludables. Por el contrario, un patrón bajo de actividad física y dieta occidental (no en el caso de la dieta mediterránea) lo acentúa. Además, se ha descubierto que la actividad física, así como las intervenciones dietéticas y de estilo de vida combinadas, inducen una significativa disminución del peso corporal y de otros rasgos antropométricos, contribuyendo a abolir el riesgo de obesidad en portadores de alelos de riesgo de dos de los genes más fuertemente asociados con la obesidad: FTO y MC4R. <br />
Con respecto a los resultados de DM2 en estudios a gran escala, hay pruebas sólidas de la mejora de los rasgos metabólicos y la atenuación del riesgo de diabetes entre los portadores de alelos de riesgo TCF7L2 mediante dieta y ejercicio. El alelo menor del gen PPARγ también se ha asociado con un riesgo sustancialmente mayor de DM2 y aterosclerosis. Sin embargo, se ha sugerido que la modificación del estilo de vida atenúa su efecto negativo sobre el perfil metabólico, el peso corporal y el riesgo de diabetes (36, 37).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh1hw_ChqStVMvFvKIRilbQVsIqDgk40jzW2mmcjvyIUO9AAOZDtSZaXsfAwW0nDQtjp3PYh-wrJruaKO1ENI6sLcznvBZZU1d-YVg_GsMI2rrnbc-OCEjCQ-K5-MoT_0jLpwbd0puEj_Dn/s1600/Interaccion+gen-estilo+vida.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="788" data-original-width="1531" height="328" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh1hw_ChqStVMvFvKIRilbQVsIqDgk40jzW2mmcjvyIUO9AAOZDtSZaXsfAwW0nDQtjp3PYh-wrJruaKO1ENI6sLcznvBZZU1d-YVg_GsMI2rrnbc-OCEjCQ-K5-MoT_0jLpwbd0puEj_Dn/s640/Interaccion+gen-estilo+vida.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Tabla 3: Estudios de interacción gen-estilo de vida que respaldan el papel protector de la dieta, el ejercicio o las intervenciones combinadas de estilo de vida en individuos genéticamente susceptibles a la obesidad y la diabetes tipo 2. Temelkova-Kurktschiev T, Stefanov T. Lifestyle and genetics in obesity and type 2 diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012 Jan; 120(1):1-6.</span></td></tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
Cambios durante la gestación, en el ambiente intrauterino materno, y en la infancia temprana, pueden alterar el riesgo de enfermedades crónicas para toda la vida. Por ejemplo, los bebés que nacen pequeños para la edad gestacional tienen un mayor riesgo de desarrollar obesidad y DM2 en la edad adulta. La mayor parte de este riesgo puede deberse a cambios epigenéticos en genes críticos. Ensayos en animales y estudios iniciales en humanos sugieren que tales mecanismos pueden explicar el impacto de la nutrición intrauterina y el peso al nacer sobre el riesgo futuro de diabetes, obesidad y síndrome metabólico. Por tanto, la herencia DM2 puede deberse, al menos en parte, a cambios epigenéticos en la vida intrauterina, resultado de influencias ambientales maternas, en lugar de a variaciones heredadas en la secuencia de ADN (21).<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhBJwwK4lZvBBF_NMFh133McXGq2foUKQ_03ORh7rtuw0Jwzd9O_bUGNYusV8EsuotgSySvVZz823DjYbNqURbYZ4YKiA4Vw-oRQIoIfhSm8gqfYjFMuA1EDrpJFyU1fvY-hrurleWZ47LP/s1600/Epigenetica_inflamacion_hiperglucemia.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="364" data-original-width="658" height="354" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhBJwwK4lZvBBF_NMFh133McXGq2foUKQ_03ORh7rtuw0Jwzd9O_bUGNYusV8EsuotgSySvVZz823DjYbNqURbYZ4YKiA4Vw-oRQIoIfhSm8gqfYjFMuA1EDrpJFyU1fvY-hrurleWZ47LP/s640/Epigenetica_inflamacion_hiperglucemia.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 14: Contribución epigenética al ciclo vicioso entre la hiperglucemia y la inflamación en el inicio de la DM2. La figura destaca las contribuciones epigenéticas a todas las vías mencionadas al indicar el aumento o la disminución de diferentes mediadores/modificaciones epigenéticas. AGEs, Productos finales de glicación avanzada; AP-1, proteína activadora 1; NF-kB, factor nuclear Kappa-potenciador de la cadena ligera de células B activadas; IRF, factores de transcripción reguladores de interferón; ROS, especies reactivas de oxígeno; STAT, transductores de señal y activadores de transcripción; OPN, osteopontina; CCL18, quimiocina (motivo CC) ligando 18; IL1RN, antagonista del receptor de interleucina 1; TLR, receptor tipo Toll. Sommese L, Zullo A, Mancini FP, Fabbricini R, Soricelli A, Napoli C.. Clinical relevance of epigenetics in the onset and management of type 2 diabetes mellitus.Epigenetics. 2017;12(6):401-415</span></td></tr>
</tbody></table>
Los mecanismos epigenéticos están implicados en la expresión alterada de las redes de genes, que subyacen a la resistencia a la insulina y en el deficit de secreción de la misma. Genes importantes, que controlan la diferenciación y función de las células β, como los receptores PAX4, PDX1 y GLP1, están controlados epigenéticamente. Las vías epigenéticas pueden causar resistencia a la insulina, a través de acciones proinflamatorias inmunomediadas relacionadas con varios factores, como NF-kB, osteopontina y receptores tipo Toll (Figura 14).<br />
En la DM2 la hiperglucemia causa inflamación sistémica de bajo grado por diferentes vías, incluida la producción de ROS (reactive oxygen species) y AGE (advanced glycation end products) y la sobreexpresión de TLR-4. La inflamación, a su vez, favorece el desarrollo de hiperglucemia al actuar tanto en las células β pancreáticas (donde regula negativamente la síntesis de insulina, la secreción y la biología celular general) como en los tejidos dirigidos a la insulina, es decir, hígado, músculo esquelético y adiposo. tejido (donde promueve la resistencia a la insulina). Se establece así un circulo vicioso lesional (Figura 14).<br />
La epigenética abarca un grupo de mecanismos de control genómico resultante de los cambios en la estructura de la cromatina sin alteraciones en la secuencia de ADN. Estos mecanismos median la respuesta genómica a los estímulos externos mediante la regulación del silenciamiento o activación de genes. Las alteraciones en estos mecanismos pueden conducir a disfunciones patológicas. El patrón alterado de expresión génica, que subyace en la resistencia progresiva a la insulina y así como su deficit de secreción en la DM2 dependen de cambiós epigenéticos en sus tres diferentes formas: metilación de ADN, modificación postraduccional de histonas y relativos al ARNnc, a los que ya nos hemos referido (38).<br />
Durante el desarrollo, genes inapropiados para un determinado tipo de célula se metilan en las islas CpG, reprimiendo de manera estable y hereditaria su expresión. Por ejemplo, la metilación de islas CpG (CGI) en el gen de la insulina, en células no productoras de insulina, impide su expresión inapropiada, mientras que el promotor de insulina es desmetilado apropiadamente en la célula β pancreática. Igualmente, para mantener la identidad y función de las células β, ciertos genes esenciales deben permanecer metilados, mientras que los genes perjudiciales permanecen metilados y suprimidos.</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<ul>
<li><b>
Alteraciones en los patrones de metilación del ADN</b> pueden tener importantes efectos metabólicos. Por ejemplo, la falta de metilación materna en la región cromosómica 6q24 da como resultado una forma rara de diabetes neonatal transitoria (TND). En este trastorno, la diabetes relacionada con la disfunción de las células β se produce a los pocos días del nacimiento, pero remite durante la infancia, mientras que los afectados suelen desarrollar DM2 más adelante. La región 6q24 del genoma contiene dos productos: una transcripción no traducida, de la que se ignora el significado funcional, como el gen para el adenoma pleomórfico 1 (PLAG1 ó ZAC). PLAG1 es un factor de transcripción de zinc finger o dedo de zinc (ZF) (*), candidato principal para TND, relacionado con la regulación del ciclo celular y con los fenómenos de apostosis. En la célula β, este gen también se ha relacionado con una secreción de insulina alterada. Por otra parte, es interesante considerar que en la comunidad afroamericana el cromosoma 6q24 está asociado con la obesidad y la DM2 en adultos. Sigue en discusión si esta relación se debe a un fenómeno epigenético. Lo que si parece claro es que los cambios heredables tras la metilación de ADN son relevantes para el desarrollo de la enfermedad metabólica.</li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Los ZF (zinc finger) son motivos estructurales presentes en gran cantidad de proteínas eucariotas. Pertenecen al grupo de las metaloproteínas, capaces de unir el ion metálico zinc, que requieren para su funcionamiento. Se predice que más de 1500 dominios ZF existen en alrededor de 1000 proteínas diferentes en humanos. Las proteínas con motivos ZF son de las más abundantes en el genoma de organismos eucariotas y participan en diversidad de procesos celulares esenciales, entre los que destacan la transcripción genética, la traducción de proteínas, metabolismo, el plegamiento y ensamblaje de otras proteínas y de lípidos, muerte celular programada, entre otros.</span></blockquote>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
La investigación sobre el papel de la metilación del ADN, en el desarrollo de la diabetes, reveló cambios significativos en los patrones generales de metilación en los islotes de donantes con DM2 en comparación con los islotes de los controles no diabéticos. Los grupos de proteínas que mostraron metilación alterada incluyeron genes relacionados con tres amplias categorías: vías de señalización esenciales para la adaptación de las células β; vías relacionadas con la supervivencia o, por el contrario, con la apostosis de la célula β y otras vías de significado incierto en relación con la célula β (39).</blockquote>
<ul>
<li><b>
Metilación diferencial del ADN en islotes de Langerhan en DM2</b></li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq">
Los estudios de los perfiles de metilación de ADN diabético demostraron que estos son más similares entre sí que con el perfil de metilación de cualquier muestra de control. Ello indica la posibilidad de un perfil de metilación de ADN específico de DM2. Por otra parte, en estos estudios, los cambios de metilación del ADN son suficientemente pronunciados (incluso en los conjuntos de datos sin filtrar) para distinguir las muestras de diabetes de las de control.<br />
El análisis de los componentes principales del conjunto de datos y la comparación de los mismos con el estado de DM2, mediante correlación biserial, permitió detectar cambios distintivos, específicos de DM2, en el epigenóma de los islotes pancreáticos.<br />
En un estudio exhaustivo de datos de metilación de ADN en islotes de DM2 se identificaron 276 sitios CpG, afiliados a 254 promotores de genes, que muestran metilación diferencial entre muestras normales y enfermas. De ellos, 266 CpG (el 96%), mostraron hipometilación frente a a solo el 4% de CpG hipermetilados. Este perfil de metilación es significativamente diferente de los que sucede, en general, en el cáncer, en que la hipometilación e hipermetilación específicas de los genes implicados se distribuye de forma mas o menos uniforme, aunque con relación a la metilación global del ADN los cánceres muestran predominio de hipometilación.<br />
La metilación diferencial del ADN observada en los islotes DM2 puede ser causal o secundaria a la hiperglucemia inherente a la diabetes. Informes recientes han demostrado que la exposición transitoria de las células endoteliales aórticas a glucosa elevada induce cambios epigenéticos persistentes (metilación del ADN, monometilación H3K4, acetilación H3K9/H3K16). Sin embargo, el tratamiento con elevado contenido en glucosa no afectó significativamente a la metilación del ADN de 16 CpG en 13 promotores de genes probados.<br />
Una pregunta importante con respecto a la metilación diferencial del ADN detectada en los islotes DM2 es si estos cambios epigenéticos son únicos para los islotes pancreáticos o si son parte de un patrón general que ocurre en diferentes tejidos. En este sentido se analizaron leucocitos de sangre periférica de pacientes con DM2 y se compararon sus perfiles de metilación de ADN con controles no diabéticos emparejados por edad e IMC. No se detectaron diferencias significativas en los niveles de metilación del ADN entre las muestras de sangre control y DM2 en ninguno de los loci de CpG analizados. Los resultados sugieren que el patrón de metilación observado en los islotes aparentemente no es un fenómeno general. Por otra parte, la sangre no es un tejido sustituto adecuado para estudiar los cambios epigenéticos relacionados con DM2 en los islotes pancreáticos. Es decir, el patrón de metilación relacionado con la DM2 parece una característica propia de los islotes enfermos.<br />
La metilación diferencial del ADN puede correlacionarse con cambios en la expresión génica en un subconjunto de genes. La comparación de los datos de metilación y expresión sugiere que los cambios observados en los niveles de metilación del ADN del promotor no se limitan a genes silenciosos o de baja expresión, sino que también se producen en promotores de genes expresados. En los islotes DM2, observamos hipometilación en los promotores de estos genes activos.<br />
Los estudios señalan la participación de alteraciones epigenéticas en la DM2, que tienden a confirmar la contribución de los hábitos de estilo de vida para su desarrollo. Se han descrito cambios epigenéticos en DM2, específicamente un perfil de metilación de ADN alterado en islotes pancreáticos de pacientes con DM2, con predominio de la hipometilación en secuencias fuera de CGI. La metilación aberrante afecta a más de 250 genes, un subconjunto de los cuales también se expresa de manera diferencial. La desregulación de estos genes en la DM2 puede estar relacionada principalmente con la funcionalidad de las células β, la muerte celular y la adaptación al estrés metabólico (Figura 15).</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgi0CgtvIge4VeybUkhlEb5u9pMN-ud0wPKwxN7nB4WgjsP5uIC2Xlq-sG31TR_AT0HJjtF7Bhbv1WU9HiARBizr4ZF7epW-9wufDhC6p2pbdR2HpiQne93xrQOGgruZSdCKRlQ9UieAdh2/s1600/Vias+metilacion+diferencial.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: inherit;"><img border="0" data-original-height="733" data-original-width="1315" height="222" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgi0CgtvIge4VeybUkhlEb5u9pMN-ud0wPKwxN7nB4WgjsP5uIC2Xlq-sG31TR_AT0HJjtF7Bhbv1WU9HiARBizr4ZF7epW-9wufDhC6p2pbdR2HpiQne93xrQOGgruZSdCKRlQ9UieAdh2/s400/Vias+metilacion+diferencial.JPG" width="400" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 15: Vías biológicas asociadas con loci diferencialmente metilados. Tres amplias categorías de respuestas celulares que podrían verse afectadas en los islotes DM2. Algunos de estos genes son parte de procesos que conducen a la disfunción de las células β y la muerte celular, mientras que otros parecen facilitar la supervivencia y la adaptación de las células β al entorno DM2. Volkmar M, Dedeurwaerder S, Cunha DA, et al.. DNA methylation profiling identifies epigenetic dysregulation in pancreatic islets from type 2 diabetic patients. EMBO J. 2012; 31(6):1405-26..</span></td></tr>
</tbody></table>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit;">Además, se han señalado genes que pertenecen a procesos biológicos cuya participación en DM2 aún no se comprende completamente, como la inflamación y los transportadores de iones/canales/sensores. Es posible que los cambios de metilación del ADN descubiertos pudieran ser, por una parte, indicativos de reacciones de las células de los islotes a la condición diabética y, por otra parte, podrían ser causales de DM2. Es decir, los cambios de metilación de ADN observados, podrían ser causa o consecuencia de la condición diabética. Y ese dilema es un desafío para la búsqueda de evidencia sobre los efectos primarios de la alteración de la metilación en DM2. </span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit;">En general, a partir de los datos disponibles, la metilación modificada en los promotores de algunos genes identificados podría ser consecuente y representar reacciones al ambiente diabético. En otros genes, las aberraciones de metilación podrían desempeñar un papel causal, relacionando la disfunción de los islotes y la patogénesis de DM2. Se necesitarán estudios futuros a gran escala. que involucren múltiples etapas del desarrollo de DM2. para dilucidar el papel de los cambios epigenéticos en las diversas etapas de la patogénesis de DM2. Es imposible obtener biopsias pancreáticas repetidas, por lo que estos estudios deberán basarse en tejidos sustitutos que aún no se han validado. La disponibilidad del perfil de metilación de islotes humanos actualmente descrito permitirá la futura búsqueda y validación de tejidos sustitutos (40)</span></blockquote>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<ul>
<li><b>
Genes hipometilados/hipermetilados y activados en DM2</b></li>
</ul>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
Un ejemplo destacado de gen que afecta la supervivencia celular, <b>hipometilado</b> y presumiblemente activado en islotes de donantes con DM2, es el gen CDK5R1. Este gen codifica la proteína subunidad reguladora de la quinasa 5 dependiente de ciclina 5 o p35, activador directo de la quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5). CDK5 se activa en la célula β por glucosa alta y la citokina proinflamatoria interleucina 1β. La activación de CDK5 conduce a una serie de efectos perjudiciales en la célula β, incluida la disminución de la transcripción del gen de la insulina y la disminución de la expresión del factor de transcripción pancreático y duodenal homeobox 1 (Pdx-1), una proteína que desempeña un papel central en el desarrollo de las células β, así como en el mantenimiento del fenotipo de células β maduras. La falta de Pdx-1 conduce a la agenesia pancreática en humanos y ratones, mientras que la haploinsuficiencia causa una forma de diabetes tipo MODY4. Además de su efecto sobre Pdx-1, la activación de CDK5 también conduce a un aumento del estrés del retículo endoplásmico, a través de alteraciones en la expresión génica de la ATPasa de calcio del retículo sarcoendoplasmático 2b (SERCA2b). Otros genes con un papel funcional en la supervivencia y en la apoptosis, que han demostrado metilación alterada de ADN en los islotes DM2, en comparación con los islotes sanos, incluyeron a CASP10, BCL2, PPP2R4 y GSTP1 (39,40).<br />
Existen evidencias, cada vez mas firmes, de que la de-diferenciación de las células β juega un papel de importancia en la fisiopatología de la DM2. En un estudio en ratones se demostró que la ablación del gen FoxO1 (que integra la proliferación de células β con la función adaptativa de las mismas) dio como resultado hiperglucemia, con reducción de la masa de células β tras estrés fisiológico. El estudio de rastreo de linaje puso de manifiesto que la pérdida de masa de células β se debió a de-disferenciación pero no a la muerte de células β. Las células β de-disferenciadas se convirtieron en células tipo progenitor (*) que expresan Neurogenina3, Oct4, Nanog y L-Myc.</blockquote>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEguFy5qgO0Xf553BwXVinQnNf4SVO6hBb5rrF2kP6z7WEbFF01SUAiESPbP8dWsxESt3Xj-LK8_thfkvevAfpa1C5j99D6A_GwX-ce-8WVpxUJ1eOMxVVOAfLJ7LRyYJI6RbTbKYezoObML/s1600/Celulas+progenitoras+pancreaticas.png" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="578" data-original-width="850" height="433" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEguFy5qgO0Xf553BwXVinQnNf4SVO6hBb5rrF2kP6z7WEbFF01SUAiESPbP8dWsxESt3Xj-LK8_thfkvevAfpa1C5j99D6A_GwX-ce-8WVpxUJ1eOMxVVOAfLJ7LRyYJI6RbTbKYezoObML/s640/Celulas+progenitoras+pancreaticas.png" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 16: Células pancreáticas progenitoras, factores de transcripción y vías de señalización implicados en la diferenciación de células pancreáticas (modificado de Rojas et al.. Islet cell development. Adv. Exp. Med. Biol. 2010; 654: 59-75) (41).</span></td></tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"></span></div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) Una célula progenitora es una célula que, como una célula madre, tiene una tendencia a diferenciarse en un tipo específico de célula, pero con menor potencialidad que una célula madre. La diferencia más importante entre las células madre y las células progenitoras es que las células madre pueden replicarse indefinidamente, mientras que las células progenitoras pueden dividirse solo un número limitado de veces. La controversia sobre la definición exacta se mantiene y el concepto sigue evolucionando. La mayoría de las células progenitoras se describen como oligopotentes. En este punto de vista, se pueden comparar con células madre adultas. Pero se dice que los progenitores se encuentran en una etapa adicional de la diferenciación celular. Están en “a medio camino" entre las células madre y las células totalmente diferenciadas. Células endodérmicas progenitoras, activadas para los fatores Pdx1 y Ptf1a, dan origen à células progenitoras pancreáticas para a formación de los ductos, ácinos y células endocrinas pancreáticas (Figura 16) (41).</span></blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
En dicho estudio, se observó, además, que un subconjunto de células β, deficientes en FoxO1, adoptó el destino de las células α, lo que resultó en hiperglucagonemia. Los autores proponen que existe un predominio la de-diferenciación sobre la apostosis o la muerte de las células endocrinas, en la historia natural del deficit de células β que acompaña a la DM2. Como conclusión final sugieren que el tratamiento de la disfunción de las células β debería restaurar la diferenciación, en lugar de promover la replicación de las mismas. Ello representa una ventana abierta a futuros tratamientos capaces de revertir la de-diferenciación.<br />
Los modelos en animales de experimentación sugieren un papel adicional para la de-diferenciación de células β en la fisiopatología de DM2, lo que aumenta la posibilidad de que las alteraciones en las rutas epigenéticas en el estado diabético puedan conducir a una pérdida de expresión de genes clave en la identidad de las células β. Se observado que Pax4 estaba hipermetilado y, por lo tanto, silenciado en islotes de donantes humanos con DM2.<br />
De forma similar a Pdx-1, Pax4 es esencial en el desarrollo y mantenimiento de células β. La falta de Pax4 durante el desarrollo da lugar a MODY tipo 9 y las mutaciones en Pax4 también se han asociado con la susceptibilidad tanto a DM1 como DM2. Además, se requiere Pax4 para la proliferación de células β en el páncreas adulto y para la adaptación del mismo a la hiperglucemia crónica.</blockquote>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjaxGvMc0Afx9DLO4zUJhOiIguhqJ2rcrBgr7m0d0mXDgDNqQhAXljDmu7Fx8RJ_IrJzdSdooLt3Dt1zHCA_b7ExZxHpBN7u2yXKC_teTLBiieyftU-P2_FnWcU1Ie0EmiWsu9ZcFZE1Aft/s1600/fx1_lrg.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1271" data-original-width="1600" height="317" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjaxGvMc0Afx9DLO4zUJhOiIguhqJ2rcrBgr7m0d0mXDgDNqQhAXljDmu7Fx8RJ_IrJzdSdooLt3Dt1zHCA_b7ExZxHpBN7u2yXKC_teTLBiieyftU-P2_FnWcU1Ie0EmiWsu9ZcFZE1Aft/s400/fx1_lrg.jpg" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit;">Figura 17: Recientemente se demostró que las células embrionarias productoras de glucagón en el páncreas pueden regenerarse y convertirse en células similares a β productoras de insulina a través de la expresión constitutiva / ectópica del gen Pax4 Al-Hasani K, Pfeifer A, Courtney M, et al. Adult duct-lining cells can reprogram into beta-like cells able to counter repeated cycles of toxin-induced diabetes. Developmental cell. 2013; 26:86–100 (42).</span></td></tr>
</tbody></table>
<br />
<blockquote class="tr_bq">
También se ha demostrado que la expresión exógena de Pax4 reprograma las células α adultas en un fenotipo de células β (Figura 17). En ratones, células embrionarias productoras de glucagón en el páncreas pueden regenerarse y convertirse en células tipo β productoras de insulina a través de la expresión constitutiva/ectópica del gen Pax4. Sin embargo, se desconoce si las células α en ratones adultos muestran la misma plasticidad. Muchos de los mecanismos subyacentes a dicha reprogramación siguen sin estar claros y plantean varias cuestiones de interés (42):</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
¿Pueden las células α, que han sido sometidas a señalización ambiental, maduración y envejecimiento, retener la capacidad de convertirse en células similares a β tras la expresión de Pax4?<br />
¿Podría restaurarse la masa celular similar a β, a partir de células glucagón+, tras ablación de las células β?<br />
¿La limitación del número de células precursoras podría restringir la regeneración de células similares a β en ratones adultos?<br />
¿Cual es el mecanismo subyacente en la neogénesis de células similares a β a partir de células glucagón+?</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Los resultados de estudios recientes proporcionan respuestas a algunas de estas preguntas. Por ejemplo, hay evidencia de que las células α adultas también pueden convertirse en células similares a β funcionales, a cualquier edad, tras la expresión de Pax4, y que posteriormente se activa un ciclo de neogénesis de células endocrinas/islotes.<br />
Tras la conversión celular mediada por Pax4 de células tipo α a β, las células precursoras del revestimiento del conducto pancreático se movilizan continuamente, reexpresan el gen de desarrollo Ngn3 y adoptan sucesivamente un fenotipo glucagón+ y una identidad celular de tipo β, que responden a estímulos fisiológicos, a través de un mecanismo que implica el despertar de la transición epitelial a mesenquimal.<br />
Es importante destacar que tales procesos de regeneración controlables permiten varios ciclos de reposición de una masa celular completa tipo β que contrarresta la diabetes inducida por toxinas.<br />
Estos procesos pueden regenerar repetidamente toda la masa de células β y, por lo tanto, revertir varias rondas de diabetes inducida por toxinas, proporcionando perspectivas terapéuticas para estrategias regenerativas.<br />
Tomados en conjunto, todos estos datos sugieren que la metilación aberrante puede desempeñar un papel en la pérdida del programa transcripcional de células β normales y contribuir a la pérdida de la identidad de las células β en condiciones fisiopatológicas (40, 43, 44).</blockquote>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<ul>
<li><b>
Histonas ¿Memoria de la célula?</b></li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq">
La identidad de una célula se define por su patrón de expresión génica y silenciamiento, su memoria consiste en mantener ese patrón de expresión génica a través de la replicación del ADN, el ensamblaje de la cromatina y el plegamiento del ADN que acompaña a la mitosis. El modo en que el ADN se “empaqueta” constituye una estructura que permite contener y reducir la longitud del ADN. El nucleosoma constituye la partícula central de esta estructura de plegamiento. Comprende un octámero de histonas centrales (dos de H2A, H2B, H3 y H4) alrededor de las cuales se envuelven 146 pares de bases de ADN en vueltas superhelicales.</blockquote>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<br /></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj0-iYAde4XZlfM5o-zTcM_2GHci9gtS-K5v0pJB_NTOeFVGQ2Q8q7BecR5AVsKYpAxI__bBTW-SQQ4xipqv3Ov2S9S9D-wt-Tap4iaEQ1MMzN7w_OXGCgWE00b1uFOpxr6r57VCmW_WM6-/s1600/Histonas_metilacion.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="977" data-original-width="1219" height="512" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj0-iYAde4XZlfM5o-zTcM_2GHci9gtS-K5v0pJB_NTOeFVGQ2Q8q7BecR5AVsKYpAxI__bBTW-SQQ4xipqv3Ov2S9S9D-wt-Tap4iaEQ1MMzN7w_OXGCgWE00b1uFOpxr6r57VCmW_WM6-/s640/Histonas_metilacion.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 18: Modificaciones de histonas en la partícula del núcleo del nucleosomaLa partícula del núcleo del nucleosoma que muestra 6 de los 8 dominios de la cola N-terminal de histona del núcleo y 2 colas C-terminales. Los sitios de modificación postraduccional se indican mediante símbolos de colores que se definen en la tecla (abajo a la izquierda); acK, acetil lisina; meR, metil arginina; meK, metil lisina; PS, fosforil serina; y Reino Unido, lisina ubiquitinada. Turner BM. Cellular memory and the histone code. Cell. 2002; 111(3):285-91.</span></td></tr>
</tbody></table>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<blockquote class="tr_bq">
Cada vez parece mas claro que el nucleosoma tiene un papel adicional, quizás igualmente importante y conservado, a saber, la regulación de la expresión génica. Y es probable que el nucleosoma pueda transmitir información epigenética de una generación celular a la siguiente y actuar como el banco de memoria de la célula.<br />
El almacenamiento de información reside principalmente en las colas amino-terminales de las cuatro histonas centrales. Las colas están expuestas en la superficie del nucleosoma, sujetas a una variedad de modificaciones postraduccionales, catalizadas por enzimas de aminoácidos seleccionados, que incluyen acetilación de lisina, metilación de lisina y arginina, fosforilación de serina y fijación del péptido pequeño ubiquitina (ver mas adelante).<br />
En la Figura 18 los números de residuos se muestran para cada modificación. H3 lisina 9 puede ser tanto acetilado como metilado. Se muestran los dominios de la cola C-terminal de una molécula H2A y una molécula H2B (líneas discontinuas) con sitios de ubiquitinación en H2A lisina 119 (más común en mamíferos) y H2B lisina 123 (más común en levadura). Las modificaciones se muestran solo en una de las dos copias de las histonas H3 y H4 y solo se muestra una cola para H2A y H2B. Los sitios marcados con flechas verdes son susceptibles de corte por tripsina en nucleosomas intactos. El gráfico se ha construido con un compendio de datos de varios organismos estudiadios, algunos de los cuales pueden carecer de alguna de estas modificaciones en particular (por ejemplo, no hay H3meK9 en S. cerevisiae) (45).</blockquote>
</div>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<div align="left" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
</div>
<ul>
<li><b>
Modificaciones en histonas en DM. Respuesta inflamatoria.</b></li>
</ul>
<div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-left: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgBOB6JHSytR_UEl3tlRkMcet10po1gznFFRt0bF3_64iItl-eeXyZKKxbbNf6v5na_bpVtK5B4qdpTkrIUu3anVvjbh2jlq_7YMiE_H-blIownoKS3iUbyE6qc-1gRdIIyM5XUBnNmu3BV/s1600/11_21_christensenf1.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="651" data-original-width="755" height="274" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgBOB6JHSytR_UEl3tlRkMcet10po1gznFFRt0bF3_64iItl-eeXyZKKxbbNf6v5na_bpVtK5B4qdpTkrIUu3anVvjbh2jlq_7YMiE_H-blIownoKS3iUbyE6qc-1gRdIIyM5XUBnNmu3BV/s320/11_21_christensenf1.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;">Figura
</span></span><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;"><span lang="es-ES">19</span></span></span></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;">:
Modelo de cambios en los niveles de </span></span><span style="font-size: 9pt;">acetilación </span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;">en celulas β, en el
mecanismo epigenético</span><span style="font-size: 9pt;"> en el caso de </span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;">retraso de crecimiento (IUGR). </span><span style="font-size: 9pt;">(A) En condiciones normales,</span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;"> el promotor proximal de</span><span style="font-size: 9pt;"> Pdx1 se asocia
con acetilación de </span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;">nucleosomas</span><span style="font-size: 9pt;"> (Ac, cuadrados verdes). (B) En
condiciones de</span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;"> IUGR, </span><span style="font-size: 9pt;">un complejo enzimático con HDAC1 y Sin3A </span><span style="font-size: 9pt;">induce </span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;">pérdida progresiva de la acetilación de </span><span style="font-size: 9pt;">histona en islotes</span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;">fetales
de ratones. Ello lleva a </span><span style="font-size: 9pt;">la represión del gen Pdx1. (C)</span></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: 9pt;"> Dicho efecto </span><span style="font-size: 12.8px;"><span style="font-size: 9pt;">es revertido por HDACi. Park JH, et al.</span></span><span style="font-size: 12.8px; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;"> </span></span></span></span><i style="font-size: 12.8px;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;">J
Clin </span></span></span></span></i></span></div>
<div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm; text-align: justify;">
<span style="font-family: inherit;"><i style="font-size: 12.8px;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;">Invest.</span></span></span></span></i><span style="font-size: 12.8px; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 9pt;">
2008;118:2316–24 (46).</span></span></span></span></span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
Los residuos específicos de lisina N-terminal (Lys) son acetilados y desacetilados por las proteínas histona acetiltransferasa (HAT) y las proteínas histona desacetilasa (HDAC), respectivamente. Hay evidencias de la asociación genética entre la diabetes y la acción de HDAC. Además, los inhibidores de HDAC (HDACi) promueven el desarrollo, proliferación, diferenciación y función de las células β y actúan de forma positiva sobre las complicaciones microvasculares. <br />
Estudios experimentales han demostrado la influencia del ambiente intrauterino, por mecanismos epigenéticos, en el desarrollo de disfunción de células β. Es el caso de retraso del crecimiento intrauterino (intrauterin growth retardation o IUGR), en ratones, se pone en marcha un mecanismo epigenético mediado por una alteración en la acetilacion de histonas de nucleosomas relacionados con el gen Pdx1(*), que lleva a la represión de la expresión de dicho gen (Figura 19).</div>
<div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) PDX1es un gen que tiene un rol determinante regulador durante la formación del páncreas embrionario. La mutación de este gen suele producir importantes alteraciones en la formación del páncreas embrionario, las cuales pueden desencadenar serios desequilibrios en la función del páncreas post-natal. Su alteración suele acarrear problemas en la diferenciación de las células del páncreas exocrino y en la función de las células beta del páncreas endocrino.</span></blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">
</span></div>
<blockquote class="tr_bq">
La histona H3 está hiperacetilada en los promotores del factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la enzima ciclooxigenasa (COX-2) asociada a la inflamación en monocitos aislados de pacientes con DM1 o DM2, lo que sugiere linfluencia potencial, de la actividad de las HAT y HDAC, en la expresión de genes proinflamatorios en monocitos de pacientes que padecen diabetes.<br />
La influencia específica de los HDACi en el sistema inmunitario, en relación con DM1 y DM2, está en estudio y discusión. Los estudios in vitro, parecen sugerir que la hiperacetilación es mas una consecuencia de la hiperglucemia, o de otra alteración metabólica, que causa de diabetes. En cualquier caso, además del estado hiperglucémico, el uso de HDACi (por ejemplo la tricostatina A, utilizada en dosis altas en monocitos de diabéticos) da como resultado un incremento de la acetilación de histona y estimula la producción de la citoquina IL-1β y TNFα, a través de la activación de NFκB. Además, la actividad de NFκB se incrementó por sobrexpresión de HAT y TSA, revirtiendo la sobreexpresión de HDAC.<br />
Los HDCAi, como TSA, tienen efectos antiinflamatorios a dosis relativamente bajas, suficientes para inducir hiperacetilación de histona, pero con las que no se observan efectos indeseables. Por otra parte, otro inhibidor de HDCA, el ITF2357, ha mostrado una reducción de la respuesta inflamatoria en mononucleares de sangre periférica, por descenso de liberación de TNFα, secreción de IL-1β y síntesis de interferon γ (IFNγ).<br />
Aunque no está completamente desvelado el potencial de los HDACi, su posible uso también es prometedor con respecto al tratamiento de complicaciones diabéticas tardías, como la nefropatía y la retinopatía diabética (Figura 20) (47, 48, 49, 50, 51).</blockquote>
<div align="justify" class="western" style="line-height: 24px; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<div style="line-height: 16px; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
</div>
</div>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjCoJXckZoUNYcHyWLeLk41OIDoWB9BZNRhTAutoZbdvzCx1bhl-r0gghdvbwwDnYD4I_wbXvY5iS4auXqzzVwXHYRmYiJ4ZK0rFIoLxAAF3nHTULGq1h1ycKPvj7AVgBhgJYu4OuOGPiDT/s1600/epigenetica+y+complicaciones+dm01.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="425" data-original-width="496" height="342" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjCoJXckZoUNYcHyWLeLk41OIDoWB9BZNRhTAutoZbdvzCx1bhl-r0gghdvbwwDnYD4I_wbXvY5iS4auXqzzVwXHYRmYiJ4ZK0rFIoLxAAF3nHTULGq1h1ycKPvj7AVgBhgJYu4OuOGPiDT/s400/epigenetica+y+complicaciones+dm01.jpg" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><br />
<br />
<span style="font-family: inherit;">Figura 20: Activación, inducida por hiperglucemia, de las vías moleculares asociadas con complicaciones diabéticas. Estos eventos pueden conducir a la producción y aumento de la acción de varios factores de crecimiento como ANG II y TGF-β y a la activación de factores de transcripción como NF-κB, cambios en patrones de metilación de histonas (histona-me) y alteración de la metilación del ADN (DNA-me) en varios genes en células diana, influyendo en la aparicion de las complicaciones de la diabetes.<br />Villeneuve LM, Natarajan R. The role of epigenetics in the pathology of diabetic complications. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299(1):F14-25 (51).</span></td></tr>
</tbody></table>
<ul>
<li><b>
Modificación de histonas y desarrollo de células β</b></li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
El objetivo de la metilación de histonas no es solamente el de mantener el ADN empaquetado como heterocromatina inaccesible a factores de transcripción, sino que, dependiendo del resíduo de histona metilado, puede tener diferentes efectos sobre la transcripción de genes. En este sentido, por ejemplo, la dimetilación de Lys-4 de la histona H3, se asocia con una conformación abierta de eucromatina. La metilación de los residuos Lys también se asocian a remodelación de la cromatina dependiente de ATP, alterando la posición de los nucleosomas y exponiendo genes a la transcripción.<br />
<span style="font-family: inherit;">La metilación es catalizada por metiltransferasa de histonas (MTH), correspondiendo a cambios epigenéticos. Pero también se ha puesto de manifiesto el fenómeno inverso de desmetilación de histonas, por el que la enzima amino oxidasa lisina desmetilasa específica 1 (LSD-1) y enzimas de la familia jumonji C (JmjC) (*) son capaces de desmetilar los resíduos Lys. Se trata de un proceso dinámico que puede alterar las tasas de transcripción génica a corto plazo.</span></blockquote>
</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">(*) JmjC desmetilasas son oxigenasas dependientes de Fe (II) y α-cetoglutarato (αKG) para su actividad. La desmetilación de histonas a través de proteínas JmjC ocurre a través de una reacción de hidroxilación, en la que se utilizan αKG, oxígeno y Fe (II) para producir succinato y CO2. Esta reacción de hidroxilación da como resultado productos de hemiamina inestables, que se descomponen en formaldehído y un producto de histona desmetilada. Actualmente se sabe que veinticuatro enzimas humanas contienen un dominio JmjC y tienen actividad de histona desmetilasa. Estas enzimas se organizan en subfamilias basadas en la homología de secuencia y la preferencia del estado de metilación. Las histonas desmetilasas de JmjC regulan el estado de la cromatina mediante la eliminación de las marcas de mono, di y trimetilación en los residuos de lisina de múltiples histonas. Consistentemente, JmjC desmetilasas juegan un papel en diversas condiciones patológicas. Por ejemplo, JmjC desmetilasas han demostrado ser pro-tumorigénicas y supresoras de tumores. Los cambios dentro del estado de cromatina pueden conducir a la activación o represión de la transcripción, dependiendo del residuo de aminoácido al que se dirige. Además, los cambios de metilación también pueden afectar otros procesos celulares, como la reparación del daño del ADN, sin afectar la transcripción de los genes circundantes</span><br />
La metilación de histonas puede ser dinámica o estable a lo largo de la vida de una célula e incluso a través de la mitosis y la meiosis y, en algunas ocasiones, puede heredarse de padres a hijos. Por otra parte, los niveles de metilación de histonas cambian con la edad, y se ha demostrado que las metiltransferasas y desmetilasas regulan la longevidad de varios organismos modelo. En algunos casos, se ha demostrado que estas enzimas tienen un efecto transgeneracional (52). </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Otras modificaciones ejercen su efecto en gran medida al influir en los patrones de metilación o acetilación. Entre estas modificaciones están la ubiquitinación (*) de las histonas H2A, H2B y H3, que se correlaciona con una mayor transcripción génica.</blockquote>
<div align="justify" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm; margin-left: 0.5cm;">
<span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 12pt;"></span></span></span></span></div>
</div>
</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*)<b> La ubiquitina (o ubicuitina)</b> es una pequeña proteína reguladora que ha sido encontrada en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas. Una de sus muchas funciones es dirigir el reciclaje de proteínas. La ubiquitina puede asociarse a proteínas y marcarlas para su destrucción. El marcaje de ubiquitina dirige las proteínas al proteosoma, que es un gran complejo de proteínas que encontramos en la célula y que degrada y recicla proteínas innecesarias.<br /> La <b>ubiquitinización</b> es un proceso enzimático de modificación protéica post-traduccional en el cual el ácido carboxílico de la glicina terminal forma un enlace amida con el grupo amino épsilon de la lisina en la proteína modificada. La ubiquitinización funciona en una gran variedad de procesos celulares fisiológicos y patológicos.</span> </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Otros procesos como la fosforilación de histonas pueden evitar la acetilación de las mismas contribuyendo al mantenimiento de la conformación cerrada del ADN la heterocromatina. Las modificaciones covalentes de histonas (ubiquitinación y fosforilación) agregan un control dinámico adicional a los mecanismos ya versátiles de acetilación y metilación de histonas. </blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
Las modificaciones de histonas intervienen en la determinación de la identidad de las células β. Diversos mecanismos pueden, al desactivar ciertos genes, aumentar la expresión de otros o predisponer genes de células no β para la metilación inhibitoria. Por ejemplo, dentro de la célula β, las histonas que regulan la expresión de la proteína homeobox arista-less (Arx) se metilan antes de la metilación del ADN para evitar un programa de diferenciación de células α. De hecho, existe una relación mutuamente antagónica entre Arx y Pax4, de modo que Pax4 debe expresarse y Arx suprimirse para especificar la identidad de las células (Figura 21).</blockquote>
</div>
</div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjLihIAaR6D0-2DjieL1FRj1DLslLvw9hOsKE5fwPEWZWzFINw3pdjF_TNx6UyIhW1asDsSM_dRny9Dyc6Afm1XdqU4KCGwVXPwupnUhyphenhyphenKqkfjvaXNAdteOcIhCkZBKmFMvdZJz2Oj2Ze-f/s1600/Desarrollo_Pancreas_transcripcion.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="700" data-original-width="756" height="370" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjLihIAaR6D0-2DjieL1FRj1DLslLvw9hOsKE5fwPEWZWzFINw3pdjF_TNx6UyIhW1asDsSM_dRny9Dyc6Afm1XdqU4KCGwVXPwupnUhyphenhyphenKqkfjvaXNAdteOcIhCkZBKmFMvdZJz2Oj2Ze-f/s400/Desarrollo_Pancreas_transcripcion.jpg" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 21: Modelo esquemático que representa los factores de transcripción implicados en la especificación del páncreas endocrino, sobre la base de la expresión temporal y los resultados fenotípicos de deleciones genéticas específicas. Collombat P, et al.. Embryonic endocrine pancreas and mature beta cells acquire alpha and PP cell phenotypes upon Arx misexpression. J Clin Invest. 2007; 117(4):961-70 (56).</span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote class="tr_bq">
La expresión y la actividad de HDAC también están reguladas en el desarrollo durante la organogénesis pancreática. Se ha demostrado que la administración de inhibidores de HDAC de molécula pequeña a explantes pancreáticos embrionarios suprime la diferenciación acinar, promueve la diferenciación ductal, aumenta la expresión de Pax4 y mejora el desarrollo del grupo de células β (Figuras 21 y 22).<br />
En cuanto al gen regulador de la secreción de insulina, estudios realizados en células β de animales de experimentación, han mostrado la presencia de marcas de activación, en forma de hiperacetilación de H3 e hipermetilación de H3-K4, en el promotor proximal de insulina. En líneas celulares β, la cetilación de la histona H3 se relaciona con la acción de la histona acetil transferasa (HAT) p300 sobre el gen de insulina (Pdx-1). Un fenómeno ausente en relación con células α (53, 54, 56, 57).<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-left: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgTaOdRCAgycj3DiKivdOiOWoZIIB4pslOhB7uHEUSTVg44b1Vg7bdmNYX3n1XDsdhzeC0MPFuNRZ9Hh_9HZBBY84ljzNrdjmlD6V4z7-crO2He1YEmz7A2UyTRXVybaHRJWUAI22P0TQA9/s1600/HDACs_desarrollo_pamcreas+_endocrino.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="746" data-original-width="782" height="305" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgTaOdRCAgycj3DiKivdOiOWoZIIB4pslOhB7uHEUSTVg44b1Vg7bdmNYX3n1XDsdhzeC0MPFuNRZ9Hh_9HZBBY84ljzNrdjmlD6V4z7-crO2He1YEmz7A2UyTRXVybaHRJWUAI22P0TQA9/s320/HDACs_desarrollo_pamcreas+_endocrino.jpg" width="320" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 22: Descripción general de las funciones de los HDAC <br />en el desarrollo de células endocrinas <br />pancreáticas. Christensen DP, Dahllof M, Lundh M, <br />et al. Histone deacetylase (HDAC) inhibition as a novel<br />treatment for diabetes mellitus. Mol Med. 2011;17:378–390 (48).</span></td></tr>
</tbody></table>
El mapeo de las modificaciones de histonas en islotes humanos ha mostrado marcas de histonas activadoras en los promotores de múltiples genes de células β importantes y altamente expresados, incluido Pdx-1. Tomados en conjunto, estos datos indican la presencia de una arquitectura de cromatina única e inusual alrededor del gen de insulina de células β (53,58).<br />
Diversos estudios han puesto de manifiesto las consecuencias de la alteración de la cromatina en la función de las células β. Por ejemplo, la lipotoxicidad aguda y crónica inducida por palmitato, en una línea celular β clonal, provocó un aumento de la actividad de la HAT y cambios en la expresión de varios genes importantes de las células β. Ello se asoció a cambios coordinados en la activación o silenciamiento de los patrones de metilación y acetilación de histonas. En condiciones de hiperglucemia, se ha demostrado que los cambios en la acetilación de histonas activan vías beneficiosas y perjudiciales relacionadas con la supervivencia y función de las células β. Durante la hiperglucemia, la proteína p300 de HAT, a través de la acetilación de la histona H4 del gen TXNIP, conduce a una disminución de la actividad de tiorredoxina. En modelos de T1D y T2D, la disminución de la actividad de tiorredoxina aumentó las especies reactivas de oxígeno y la apoptosis de las células β (59)</blockquote>
<div>
<ul>
<li><div align="left" class="western" style="background-attachment: initial; background-clip: initial; background-image: initial; background-origin: initial; background-position: initial; background-repeat: initial; background-size: initial; line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><b>
Diabetes
y </b></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: 12pt;"><span lang="es-ES"><b>ncARN</b></span></span></span></span></span></div>
</li>
</ul>
<blockquote class="tr_bq">
Antes hemos señalado como los ARN no codificantes (ncARN) pueden regular la expresión génica al regular la síntesis proteica, a nivel postranscripcional y traduccional. Algunas variedades de ncARN podrían tener un papel importante en el desarrollo de las células β y en la biosíntesis y secreción de la insulina. Los miARN reducen la estabilidad o inhiben la traducción de transcripciones diana uniéndose a sus regiones 3'-no traducidas (UTR). Los lncRNA se expresan con especificidad de tejido y consisten en diferentes tipos de ARN funcionales que son capaces de reclutar DNMT y modificadores de histonas para sus genes objetivo. Existe evidencia de la regulación de la expresión génica específica de los islotes por los lncRNAs, aunque su papel en el desarrollo del páncreas y la función de las células β está por definir.</blockquote>
<br />
<div align="left" class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><b>
10. Dieta y epigenética</b></span></div>
<br />
Ahora sabemos que tanto los seres humanos, como el resto de organismos vivos, no son solamente lo que está escrito en el genoma desde su concepción. Por el contrario, la investigación actual está muy interesada y dirigida a descubrir el código de pequeñas modificaciones químicas capaces de regular la expresión de muchos genes.<br />
Se han descrito unos 100 loci con posible influencia en el desarrollo de la DM2. Sin embargo, sus variantes tienen un efecto reducido sobre el riesgo de DM2 y solo pueden explicar un 10% de la herencia de DM2. Ello es así porque las interacciones epigenéticas también influyen en la asociación estadística y real de un SNP con una enfermedad y también con la respuesta a la dieta.<br />
Entramos directamente dentro de una disciplina en auge como es la Nutrigenómica (*). Pero profundizar en sus dominios nos llevaría muy lejos y nos saldríamos de los límites que este artículo, ya suficientemente profuso, puede incluir. Posiblemente es un tema que merecería una consideración a parte. Sin embargo, los conceptos generales nutrigenómicos pueden servirnos para aproximarnos a al trinomio: dieta, genética y diabetes.</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) La genómica nutricional, o Nutrigenómica, es el estudio de cómo los alimentos afectan a la expresión de la información genética en los individuos y de cómo la composición genética de un individuo responde a nutrientes y sustancias bioactivas. No todos los individuos responden de la misma manera al alimento. Los individuos heredan una respuesta única a los alimentos y, dado que los alimentos influyen en la salud, una susceptibilidad única a las enfermedades crónicas. Las diferencias en susceptibilidad a los nutrientes son causadas por los mismos cambios genéticos que impulsan la evolución. La Nutrigenómica busca proporcionar una comprensión genética molecular de cómo los sustancias químicas dietéticas comunes (es decir, la nutrición) afectan la salud al alterar la expresión y / o la estructura de la composición genética de un individuo. La progresión de un fenotipo sano a un fenotipo de enfermedad crónica sería el resultado de una acción de los componentes químicos de la dieta, capaz de dar lugar a cambios en la expresión génica o a diferencias en las actividades de proteínas y enzimas.</span></blockquote>
El concepto central de la Nutrigenómica es que el alimento altera la expresión de la información genética y que las diferencias genotípicas dan lugar a diferentes perfiles metabólicos. Y ello, de hecho, proporciona el vínculo crítico entre dieta y salud. <br />
La base conceptual para esta nueva rama de la investigación genómica se centra en los principios de la genómica nutricional:<br />
<blockquote class="tr_bq">
1) Las sustancias químicas presentes en los alimentos comunes actúan sobre el genoma humano, directa o indirectamente, para alterar la expresión o estructura génica.<br />
<br />
2) Bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta puede ser un factor de riesgo grave para una serie de enfermedades.<br />
<br />
3) Es probable que algunos genes regulados por la dieta (y sus variantes normales y comunes) desempeñen un papel en la aparición, incidencia, progresión y/o gravedad de enfermedades crónicas.<br />
<br />
4) El grado en que la dieta influye en el equilibrio entre los estados de salud y enfermedad puede depender de la composición genética de un individuo.<br />
<br />
5) la intervención dietética basada en el conocimiento de los requerimientos nutricionales, el estado nutricional y el genotipo (es decir, "nutrición individualizada") puede usarse para prevenir, mitigar o curar enfermedades crónicas.</blockquote>
Estos principios se basan en datos procedentes de estudios genéticos, epidemiológicos, nutricionales, moleculares, fisiológicos y de otras fuentes científicas relacionadas con la investigación en salud (61).<br />
No se puede descartar que la expresión de algunos de los genes implicados en la DM2 esté regulada por factores dietéticos. La susceptibilidad a padecer DM2 podría variar, dependiendo del tipo de alimentación, y ello podría modular la expresión de ciertos genes. Ejemplos de factores epigenéticos, ambientales y nutricionales, capaces de afectar al fenotipo de la DM2 son el contenido y el equilibrio energético de la ingesta, los patrones cronobiológicos, especialmente los referidos a los periodos sueño-vigilia, la actividad física, el nivel de hidratación y otros factores como el estrés (62).<br />
Los nutrientes alteran los mecanismos epigenéticos a través de diferentes vías. En mamíferos (concretamente en ratones) se ha demostrado que una dieta rica en suplementos metilados aumentan la metilación de ADN y, lo que parece mas importante, cambian el fenotipo de la descendencia. El incremento del nivel de metilación se observó en los ratones sobre el locus del gen agouti (*) (63).<br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) El locus del <b>gen agouti</b> que controla la cantidad y distribución de pigmentación de eumelanina (marrón/negro) y feomelanina (amarillo/rojo) en el pelaje de los mamíferos. La mutación amarilla letal en el locus agouti fue la primera mutación letal embrionaria murina y el primer síndrome de obesidad murina que se caracterizó. El ratón agutí amarillo letal heterocigoto se caracteriza por un color de pelaje amarillo, obesidad de inicio tardío asociada con hiperfagia, hiperinsulinemia e hiperglucemia, aumento del crecimiento lineal y susceptibilidad a una amplia variedad de tumores epiteliales y mesenquimales. El gen agouti humano, que es 85% idéntico al gen del ratón, se expresa mucho más ampliamente, incluso en tejido adiposo, testículo, ovario y corazón, y en niveles más bajos en hígado, riñón y prepucio.</span></blockquote>
<span style="font-family: inherit;">Deficiencias dietéticas de colina, metionina, ácido fólico, vitamina B12, vitamina B6 y riboflavina alteran el metabolismo de un carbono (metabolismo de metilo) (*) y la concentración de uno de sus productos finales, S-adenosilmetionina (S-AM). S-AM es el precursor inmediato de las reacciones de metilación del ADN (Figura 23).</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgc8FcZjR4OG_f7zxSMkq6WQM7J7l25lgnX7S0hkT40tMJMBvi7qYnpMI7S68NSmnR1_Nd-Cc10a35q1j1FC_nu7Hk6lSfMd6IJq-ihdxqmZgHQpQs_ExRelTLreRyKjJf-iWwO_7_tOouT/s1600/ciclo+metabolismo+metilo.jpeg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="788" data-original-width="1600" height="314" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgc8FcZjR4OG_f7zxSMkq6WQM7J7l25lgnX7S0hkT40tMJMBvi7qYnpMI7S68NSmnR1_Nd-Cc10a35q1j1FC_nu7Hk6lSfMd6IJq-ihdxqmZgHQpQs_ExRelTLreRyKjJf-iWwO_7_tOouT/s640/ciclo+metabolismo+metilo.jpeg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 23: Versión simplificada del metabolismo de un carbono, enfatizando las interconversiones de las diferentes formas coenzimáticas de folato. La enzima 1 es metionina sintasa y la enzima 2 es metilenetetrahidrofolato reductasa. El tetrahidrofolato de metileno se encuentra en la intersección metabólica por lo que el folato se dirige hacia la síntesis de nucleótidos (purinas y timidilato) o hacia reacciones de metilación biológica. Mason JB. Biomarkers of nutrient exposure and status in one-carbon (methyl) metabolism. J Nutr. 2003; 133 Suppl 3(3):941S-947S (64).</span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote>
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;">(*)
</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #2a2a2a;">El
</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #2a2a2a;"><b>metabolismo
de un carbono</b></span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #2a2a2a;">
es una red de reacciones bioquímicas interrelacionadas que implican
la transferencia de grupos de un carbono de un sitio a otro</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;">
(</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;">Fig.
23</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;">).
</span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #2a2a2a;"><span lang="es-ES">Hay</span></span></span><span style="font-family: inherit; font-size: x-small; font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: #2a2a2a;">
un renovado interés en los componentes de la dieta que median, o de
alguna manera facilitan, el metabolismo de un carbono. Los
componentes dietéticos de interés son las vitaminas del grupo B, el
folato y la vitamina B-12, así como la colina y la metionina.
Colectivamente, estos nutrientes a veces se denominan “lipótropos
dietéticos”, un término que surgió de la observación de que una
dieta deficiente en colina sola, o colina en combinación con otros
lipótropos, conduce a una acumulación excesiva de triglicéridos en
el hígado de los roedores de laboratorio.</span></span></blockquote>
<span style="font-family: inherit;">La remodelación de la cromatina contribuye al control de la expresión génica. La estructura de la <table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhVarwxOnJc1ldR3t6G206DnezL1AmTiVny0msKSjN_6glzMTk5QRPPNZmpzCIEHSD9uIA9eX-4vVdfBYMCQzxIMrfDP_viIPF28x_negYFaRg2Fyuqy7qloxJ909oYBFehUilEJsS0r_OM/s1600/Plasticidad_ventanas.jpeg" imageanchor="1" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="1600" data-original-width="631" height="640" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhVarwxOnJc1ldR3t6G206DnezL1AmTiVny0msKSjN_6glzMTk5QRPPNZmpzCIEHSD9uIA9eX-4vVdfBYMCQzxIMrfDP_viIPF28x_negYFaRg2Fyuqy7qloxJ909oYBFehUilEJsS0r_OM/s640/Plasticidad_ventanas.jpeg" width="251" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><br /><div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 24: Ventanas críticas y mecanismos de iniciación </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">subyacentes a la programación de la enfermedad en adultos. </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the</span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">metabolic syndrome: prediction, plasticity, and </span></div>
<div style="text-align: center;">
<span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">programming. Physiol.Rev. 2005; 85 (2): 571-633</span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span></td></tr>
</tbody></table>
cromatina está regulada en parte por el balance de energía en una célula: los cambios en la ingesta de calorías alteran la relación NADH/NAD + (dinucleótido reducido de nicotinamida y adenina: nucleótido de nicotinamida y adenina) y la actividad de SIRT1 (sirtuina 1) (histona desacetilasa dependiente de NAD+). El péptido derivado de la soja, lunasina, también puede influir en la remodelación de la cromatina al afectar el equilibrio acetilación-desacetilación en la cromatina. No se sabe si otros péptidos pueden alterar las reacciones de acetilación/desacetilación, pero ello es posible. El cambio de los perfiles transcripcionales por estos métodos alteraría el fenotipo independientemente de la presencia de variantes genéticas (65,66).</span><br />
<div>
<span style="font-family: inherit;">La exposición a largo plazo a las dietas que influyen en la remodelación de la cromatina (p. ej., dietas hipercalóricas y la proteína de soja) y la metilación del ADN (metabolitos de un carbono) podrían inducir cambios epigenéticos permanentes en el genoma. Los cambios epigenéticos también pueden explicar la existencia de momentos clave durante el desarrollo. Es el caso de la vida intrauterina, en que las influencias ambientales a corto plazo pueden producir cambios duraderos en la expresión génica y el potencial metabólico.</span><br />
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
</div>
<b>
11. Influencia epigenética de la vida intrauterina</b><br />
<div>
<b><br /></b></div>
<span style="font-family: inherit;">Se han propuesto una serie de mecanismos para explicar la base biológica de las asociaciones observadas entre el peso al nacer y los resultados de salud en los estudios epidemiológicos. La hipótesis del “fenotipo ahorrativo” (*) sugiere que, cuando el ambiente fetal es pobre, hay una respuesta adaptativa, que optimiza el crecimiento de los órganos corporales clave, en detrimento de los demás y conduce a un metabolismo postnatal alterado, diseñado para mejorar la supervivencia postnatal en condiciones de nutrición intermitente o deficiente. Paradójicamente, estas adaptaciones solo se volverían perjudiciales cuando la nutrición fuera más abundante en el ambiente postnatal que en el prenatal.</span><br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) En 1992, Hales y Barker acuñaron el término hipótesis del "fenotipo ahorrativo", derivado de la hipótesis previa del "genotipo ahorrativo". Neel propuso que los genes "ahorrativos" se seleccionaron durante la evolución en un momento en que los recursos alimentarios eran escasos y ello daba como resultado un "desencadenante rápido de insulina" y, por lo tanto, una mayor capacidad para almacenar grasa, lo que ponía al individuo en riesgo de resistencia a la insulina y a diabetes tipo 2 (67,68).</span></blockquote>
<div>
El concepto de que existen respuestas adaptativas embrionarias y fetales a un entorno intrauterino subóptimo que resultan en consecuencias adversas permanentes es consistente con la definición de "programación" de Lucas en 1991 como inducción, deleción o desarrollo deteriorado de un permanente estructura somática o el "ajuste" de un sistema fisiológico por un estímulo o insulto temprano que opera en un período "sensible", lo que resulta en consecuencias a largo plazo para la función (Figura 24). En el trabajo de Lucas se señala que, en la rata el período sensible para la programación nutricional del metabolismo del colesterol y el triacilglicerol es pre y postnatal (pre-destete) y que las ratas pueden programarse 'indirectamente' al alterarse el medio nutricional materno durante la gestación o la lactancia (69).<br />
Se ha propuesto el término “plasticidad” en lugar de el de “programación” como más apropiado, para definir “la capacidad de un genotipo único para producir más de una forma alternativa de estructura, o dar lugar a un estado fisiológico o comportamiento, en respuesta a factores ambientales”. También se ha considerado que el concepto original de la hipótesis del fenotipo económico, que se aplica específicamente a las condiciones de privación intrauterina, puede ser demasiado limitado, como hipótesis, para explicar el desarrollo de la enfermedad en adultos y las respuestas adaptativas del embrión o el feto a una variedad de entornos prenatales. Por ello, debería considerarse un contexto evolutivo más amplio, para explicarlo (34,70).<br />
Los cambios epigenéticos en respuesta a señales ambientales pueden comenzar incluso antes del nacimiento. El estado metabólico de los progenitores y el entorno intrauterino tienen una gran importancia en la conformación del epigenoma del sujeto adulto. La restricción del crecimiento intrauterino se produce por mala nutrición materna o por un déficit en intercambio de nutrientes a nivel de la placenta. En situación de IUGR los descendientes tienen mayor predisposición a la obesidad y a padecer DM2 en edad adulta. Se supone que los cambios epigenéticos desempeñan un papel destacado en estos trastornos metabólicos de susceptibilidad observados. <br />
Mas arriba nos hemos referido a la influencia de la IUGR, a través de la acetilación de histonas. En ratones, se ha observado un mecanismo epigenético, mediado por una alteración en la acetilación de histonas de nucleosomas relacionados con el gen Pdx1, que lleva a la represión de la expresión de dicho gen (Figura 19). <br />
Los efectos específicos sobre las células β, en situación de IUGR se han estudiado utilizando modelos en roedores, mediante ligadura bilateral de arterias uterinas. Ello reduce el flujo sanguíneo placentario en cerca de un 50%. Como consecuencia se produjo una descendencia con bajo peso al nacer. A las 7 semanas, la descendencia de las madres tratadas con ligadura bilateral de arterias uterinas presentaban hiperglucemia leve, hiperinsulinemia y reducción de la masa de células β. A las 26 semanas de edad, los cachorros de IUGR presentaban obesidad franca e hiperglucemia severa, con alteraciones aún más significativas en la masa de células β. Además, los islotes de descendientes de IUGR tenían una expresión reducida de Pdx-1, asociada a la desacetilación de H3 y H4, la desmetilación de H3K4 y el aumento de la metilación de H3K9 en el promotor Pdx-1 (46, 71, 72)<br />
La persistencia de la disminución de la función pancreática en la vida postnatal, cuando el entorno nutricional postnatal se corresponde con el entorno nutricional prenatal, sugiere que la mala nutrición materna tiene un efecto adverso sobre la capacidad funcional pancreática como consecuencia de la aparición de un déficit irreversible del desarrollo (Figura 25). </div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKut1BWdHDs0ZjUFpSSy9mBF-qmg1QVXvbmhtdtq_7IH9B3EtwSpEWcWsJSHsO5tYmCKm_qejiI6C3D6coPMW7qo2RzJi3_z6-LUlQEtG7Pa6tFBgB_cP-TV2-h9BpZgV3Lf1g1uggpNAq/s1600/Programacion_perinatal_DM2.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="694" data-original-width="1011" height="438" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiKut1BWdHDs0ZjUFpSSy9mBF-qmg1QVXvbmhtdtq_7IH9B3EtwSpEWcWsJSHsO5tYmCKm_qejiI6C3D6coPMW7qo2RzJi3_z6-LUlQEtG7Pa6tFBgB_cP-TV2-h9BpZgV3Lf1g1uggpNAq/s640/Programacion_perinatal_DM2.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="line-height: 100%; margin-bottom: 0.21cm; margin-top: 0.21cm;">
Figura 25: Diferentes vías subyacentes a la programación perinatal de la diabetes tipo 2. McMillen IC, Robinson JS. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming. Physiol.Rev. 2005; 85 (2): 571-633 (34) </div>
</td></tr>
</tbody></table>
En cuanto a la influencia del estado metabólico de los progenitores (tanto materna como materna), ahora sabemos que tiene una gran importancia en la salud metabólica de la descendencia, además de las condiciones intrauterinas. Se ha demostrado que, la exposición a una dieta alta en grasas en los padres de roedores, conduce a disfunción de las células β y a alteración de la masa de las células β en las crías. Una dieta paterna alta en grasas también dio lugar en una expresión alterada de casi 650 genes en los islotes de la descendencia femenina. Se descubrió que IL13rα2 (estrechamente relacionado con IL-13Rα1, subunidad del complejo receptor de interleucina-13), que funciona como un componente de la vía de señalización Jak-Stat (*) (Figura 26), tiene la mayor proporción de cambio en la expresión génica y se regula positivamente unas 6 veces mas, en comparación con los controles. Como confirmación de que este cambio fue de origen epigenético, se evaluó el estado de metilación del promotor del gen IL13ra2 y se descubrió que estaba hipometilado (73). <br />
<blockquote class="tr_bq">
<div>
<span style="font-size: x-small;">(*) La vía de señalización JAK/STAT involucra tres elementos: 1. Receptor de ligando, la mayoría son receptores de citoquinas, de ahí la función de esta vía en la respuesta inmunológica. 2. Proteínas JAK asociadas al receptor en el interior de la célula y 3.-Proteínas STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), cuya función es la de actuar como factores de transcripción una vez activadas por fosforilación.</span></div>
</blockquote>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj37zMZNihAL8QrwAKg1ySQ2fn7XMW5GBMYj-xEFEkymPghX6q_7i7zGnFGIGvVLnioqVcowCytHQQm_7g9fpyQjbfOM8WFnrKHbKZ08tIzNW7CWrZi8h11xg0fTOkz0Wiai9RArBxU9CK0/s1600/Jakstat_pathway.png" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="502" data-original-width="1280" height="249" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj37zMZNihAL8QrwAKg1ySQ2fn7XMW5GBMYj-xEFEkymPghX6q_7i7zGnFGIGvVLnioqVcowCytHQQm_7g9fpyQjbfOM8WFnrKHbKZ08tIzNW7CWrZi8h11xg0fTOkz0Wiai9RArBxU9CK0/s640/Jakstat_pathway.png" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit;">Figura 26: Vía de señalización JAK/STAT. Autor: Peter Znamenkiy (2006). Wikipedia. Public domain</span></td></tr>
</tbody></table>
<h1 align="left" class="western" style="font-style: normal; font-variant: normal; letter-spacing: normal; orphans: 2; widows: 2;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-size: small;"><b>
12.
Herencia epigenética transgeneracional en DM2</b></span></span></h1>
<div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjs6IycoOc5dnjfLOLFUX3yRu5OIV5BPizHjPBXxyWQkgdsZuFhGfUloXHX1efBXhwaAS7AatwF-zfkgjhK47GRdrJNggyDVbjxGsYxyS7CjZ7Iz8m4bVIMCAshrEh9MZFqaFYfA2j-lcHA/s1600/transgen_intergen.JPG" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="743" data-original-width="616" height="320" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjs6IycoOc5dnjfLOLFUX3yRu5OIV5BPizHjPBXxyWQkgdsZuFhGfUloXHX1efBXhwaAS7AatwF-zfkgjhK47GRdrJNggyDVbjxGsYxyS7CjZ7Iz8m4bVIMCAshrEh9MZFqaFYfA2j-lcHA/s320/transgen_intergen.JPG" width="265" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-size: x-small; text-align: left;">Figura 27: Efectos epigenéticos transgeneracionales e </span><br />
<span style="font-size: x-small; text-align: left;">intergeneracionales. Heard E, Martienssen RA. Transgenerational </span><br />
<span style="font-size: x-small; text-align: left;">epigenetic inheritance: myths and mechanisms. Cell 2014; 157:95-109</span></td></tr>
</tbody></table>
La transferencia de marcas epigenéticas puede afectar a varias generaciones. Las firmas epigenéticas pueden ser heredadas por las células hijas durante la mitosis y también cuando se forman los gametos, durante la meiosis. En el primer caso subyace a la herencia epigenética, y en el segundo se define la epigenética transgeneracional (74). </div>
<br />
En mamíferos, los cambios epigenéticos pueden ser inducidos por el medio ambiente (toxinas, nutrición, estrés). En roedores, en el caso de una hembra preñada expuesta a una influencia ambiental, el feto puede verse afectado en el útero (F1), al igual que la línea germinal del feto (el futuro F2). Son efectos parentales, con herencia epigenética intergeneracional (figura 27). Como se expone en la figura, solamente los individuos F3 podrían considerarse para una herencia transgeneracional verdadera, en ausencia de exposición a factores ambientales. El caso del varón es diferente: ante un cambio epigenético, el individuo (F0) y su línea germinal (futura F1) están expuestos. El F1 se considera así como intergeneracional, mientras que solo F2 y generaciones posteriores podrían considerarse como herencia transgeneracional. <br />
Herencia epigenética y reprogramación de la línea germinal son dos mecanismos complementarios y encontrados. La reprogramación de la línea germinal es un fenómeno importante en la biología del desarrollo. Es un mecanismo que permite eliminar firmas epigenéticas adquiridas durante el desarrollo o relacionadas con el medio ambiente. El objetivo es que el embrión refleje adecuadamente el patrón genético característico de cada especie. Si no funcionara el mecanismo de reprogramación, las marcas epigenéticas pueden mantenerse y transmitirse de una generación a la siguiente. <br />
En ratones hay al menos dos ventanas de reprogramación de metilación de ADN en todo el genoma. La primera tiene lugar después de la fertilización, en las etapas de cigoto y división temprana del mismo, para borrar las marcas epigenómicas de los gametos (espermatozoides y ovocitos). Sin embargo, durante esta fase, se mantienen las huellas genómicas. La otra ventana importante de reprogramación ocurre en la línea germinal, para borrar programas somáticos paternos y maternos, además de las huellas genómicas y tiene lugar la reactivación del segundo cromosoma X (*). Mas tarde, las huellas específicas de los padres se establecen en la línea germinal. En cada ventana de reprogramación, un conjunto específico de mecanismos regula el borrado y el restablecimiento de la metilación del ADN (Figura 27) (75).<br />
<div>
<br /></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbkaBrs-4DwuMwMlSetIM0-eQdqRl8comoZQ4eTmScWh6Zmmpn96u9Bjhn6BDsIDA30E2UPIxB_JiYldirzXVgD1eFk2eKooU-O3bCitIUu95vZBN_IZv87U-OxU28sjomMpq-uOQII16M/s1600/reprogram.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-size: x-small;"><img border="0" data-original-height="577" data-original-width="661" height="556" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjbkaBrs-4DwuMwMlSetIM0-eQdqRl8comoZQ4eTmScWh6Zmmpn96u9Bjhn6BDsIDA30E2UPIxB_JiYldirzXVgD1eFk2eKooU-O3bCitIUu95vZBN_IZv87U-OxU28sjomMpq-uOQII16M/s640/reprogram.JPG" width="640" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 28: Reprogramación de la línea germinal de la metilación del ADN en ratones. Heard E, Martienssen RA. Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms. Cell 2014; 157:95-109</span></td></tr>
</tbody></table>
<blockquote>
<span style="font-size: x-small;">(*) Para compensar la carga genómica de los genes localizados en el cromosoma X entre ambos sexos biológicos (las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres un único cromosoma X) cada célula femenina inactiva aleatoriamente uno de sus cromosomas X. El proceso de inactivación se inicia durante el desarrollo temprano, momento en el que las células toman la decisión de qué cromosoma X se inactiva, si el paterno o el materno. Posteriormente, esta decisión se mantiene mediante mecanismos epigenéticos en las células hijas y a través de las sucesivas divisiones.<br /> Por ejemplo, se ha observado que la presencia de copias adicionales del cromosoma X está asociada a un mayor riesgo a desarrollar lupus eritematoso en aquellas personas portadoras, mientras que en las personas con síndrome de Turner (que tienen un único cromosoma X) hay un menor riesgo a de padecerla. En este sentido, se ha estudiado la inactivación del cromosoma X en los linfocitos T (con un papel relevante en enfermedades autoinmunes como el lupus), tanto en ratones y como en células de pacientes con lupus. Los investigadores observaron la localización del ARN Xist (ncARN con un papel esencial en la inactivación del cromosoma X), que tras ser expresado por el cromosoma que será inactivado, recluta diferentes proteínas hacia este cromosoma, que intervienen en su silenciamiento. Durante el desarrollo el ARN Xist se localiza más alejado del cromosoma X, mientras que cuando los linfocitos T son activados, este ARN se localiza concentrado en el cromosoma X inactivado. Está en estudio si la alteración de los complejos proteicos, que interaccionan con ARN Xist, aumentan la predisposición al lupus u otras enfermedades autoinmunes (76).</span></blockquote>
<span style="font-family: inherit;">Como ocurre con las mutaciones de la secuencia de ADN, la mayoría de las "mutaciones" epigenéticas, también denominadas “epialelos”, pueden no tener repercusión funcional o tener efectos deletéreos en la expresión genética. Además, estos epialelos pueden dar lugar a la liberación de elementos transponibles y a la liberación de elementos que se han denominado “parásitos genómicos”. <br /> En cualquier caso, la herencia epigenética transgeneracional también tiene el potencial de ser adaptativa e incluso podría responder a desafíos ambientales, con importantes implicaciones para la herencia, la reproducción y la evolución. <br /> Se han documentado ejemplos potenciales de herencia epigenética; sin embargo, los estudios que consideran esta posibilidad suelen referirse a efectos intergeneracionales en lugar de transgeneracionales, pero no excluyen cambios genómicos en la secuencia de ADN como causa de la transcendencia hereditaria. <br /> En mamíferos existen dos fases importantes de reprogramación: en la fase embrionaria y en la línea germinal. Estos mecanismos de “borrado” de marcas epigenéticas dejan pocas posibilidades para la herencia de marcas epigenéticas, sean del tipo que sean (programadas, accidentales o inducidas por factores ambientales). Es cierto que la herencia de un “estado adquirido” puede darse en invertebrados (nematodos), pero en mamíferos está por demostrar (77).</span><br />
<div>
Sin embargo, existe una creciente evidencia, en diferentes modelos, que demuestran que la herencia transgeneracional de riesgo de enfermedad puede tener efectos fenotípicos paralelos a los factores de riesgo heredados de manera clásica o mendeliana. Ello, además de una evidencia sugestiva de herencia transgeneracional en humanos, sugiere que este modo de herencia puede contribuir más, de lo hasta ahora aceptado, a la susceptibilidad a las enfermedades metabólicas (74).</div>
Por ejemplo, la exposición de ratones preñados a una dieta baja en proteínas perjudica el desarrollo del páncreas endocrino en sus crías. Y hay evidencia de que este fenómeno puede persistir en generaciones posteriores. Algunos estudios han observado que la restricción de proteínas en ratones durante el embarazo produce cambios morfológicos en los islotes pancreáticos, lo que sugiere que la homeostasis de la glucosa se mantiene por una mayor sensibilidad a la insulina durante las primeras etapas de la vida en la descendencia durante tres generaciones consecutivas (78).<br />
Existen otros estudios que indican que la prediabetes paterna aumenta la susceptibilidad a la diabetes en la descendencia a través de alteraciones epigenéticas de los gametos. En estas investigaciones, la prediabetes paterna condujo a intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en la descendencia. En relación con los controles, la descendencia de los padres prediabéticos mostraba patrones de expresión génica alterados en islotes pancreáticos, con baja regulación de varios genes implicados en el metabolismo de la glucosa y las vías de señalización de la insulina. El perfil epigenómico de los islotes pancreáticos de descendientes reveló numerosos cambios en la metilación de citosina dependientes de la prediabetes paterna, incluidos cambios reproducibles en la metilación en varios genes de señalización de insulina. Estos estudios parecen revelar que la prediabetes se puede heredar transgeneracionalmente a través de la línea germinal de los mamíferos, mediante un mecanismo epigenético, incluyendo cambios reproducibles en la metilación sobre varios genes de señalización de insulina (79).<br />
<div>
Un interesante estudio epidemiológico realizado sobre población sueca en 2002 se plantea cuestiones como que la disponibilidad de alimentos podría conducir a la sobrealimentación y, a su vez, a adaptaciones metabólicas. Pero lo mas interesante de su planteamiento es la pregunta: “Además de la selección, ¿podrían estas adaptaciones al entorno social tener efectos transgeneracionales?“. Concretamente, los investigadores, se cuestionan si comer en exceso, durante el período de crecimiento lento (PCL) de un niño, antes del pico prepuberal, puede influir en el riesgo de muerte de los descendientes por enfermedad cardiovascular y diabetes. <br />
En este estudio (cuyos datos se recopilaron siguiendo a tres cohortes nacidas en 1890, 1905 y 1920 en la parroquia de Överkalix en el norte de Suecia hasta la muerte o hasta el año 1995), el acceso de padres o abuelos a los alimentos durante su PCL se determinó mediante datos históricos sobre cosechas y precios de los mismos, registros de la comunidad local y hechos históricos generales. Si la comida no estaba fácilmente disponible durante el PCL del padre, la mortalidad por enfermedad cardiovascular del de los descendientes era baja. La mortalidad por diabetes aumentó si el abuelo paterno estuvo expuesto a un exceso de alimentos durante su PCL (Odds Ratio 4.1, IC del 95% 1.33–12.93, P= 0,01). Por tanto, un mecanismo relacionado con la nutrición, a través de la línea masculina parece haber influido en el riesgo de mortalidad cardiovascular y diabetes mellitus.El resultado más llamativo es que, las circunstancias relacionadas con la nutrición del entorno social, tenían repercusiones transgeneracionales, con muertes cardiovasculares y relacionadas con la diabetes y que, estas repercusiones en la herencia, se circunscribieron a la línea masculina: <br />
Cuando el padre (P = 0.05) y tal vez la abuela paterna (P = 0.11) estuvieron expuestos a una hambruna durante su PCL, el descendiente estaba protegido contra las causas cardiovasculares de muerte. Además, si el abuelo paterno vivió una hambruna durante su PCL, tendió a proteger al paciente de la diabetes (P = 0.09). Sin embargo, lo más interesante fue el hallazgo de que si los abuelos paternos tenían acceso a un exceso de alimentos durante su PEC, sus nietos tenían un riesgo cuatro veces mayor de muerte por diabetes mellitus según la estimación puntual (P = 0.01). <br />
Los autores especulan sobre el origen del aumento de riesgo en relación con mortalidad y diabetes, atribuyéndola a la variación en el minisatélite de repetición en tándem de número variable (VNTR) 5' (*) del gen de insulina que está asociado con la DM1. La variación, más plausible en el VNTR, influye también en la susceptibilidad a la diabetes tipo 2.</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) En Genética molecular, el número variable de repeticiones en tándem (del inglés Variable Number of Tandem Repeats y más conocidas por el acrónimo VNTR) o minisatélites, son repeticiones de secuencias de 9 a 100 pares de bases que se utilizan como marcador molecular. El número de repeticiones es variable pero en general es menor a 1000.</span></blockquote>
Este efecto está mediado exclusivamente por el alelo derivado de la madre, que implica un gen impreso (posiblemente IGF2) en la patogénesis de la diabetes tipo 2.<a href="https://www.nature.com/articles/5200859#ref-CR22">22</a> Ins2 en ratones e IGF2 (Ver mas arriba en Apartado 5. Genes de riesgo para la diabetes: IGF2BP2, proteína 2 de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2, que codifica una proteína que se une a la 5'-UTR) en el saco vitelino también se expresan únicamente a partir del alelo paterno que insinúa más tarde la insulina y las enfermedades relacionadas con el crecimiento.<br />
Se plantea la cuestión de si el efecto transgeneracional relacionado con la nutrición en la línea masculina implica la modificación epigenética directa del ADN y/o las histonas asociadas. Se ha argumentado que los genes impresos (*) son buenos candidatos para mediar tales efectos transgeneracionales.<br />
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-size: x-small;">(*) La impronta genómica puede definirse como la expresión selectiva de un gen según el origen parental del alelo (paterno o materno). En los organismos diploides (como los humanos), las células somáticas poseen dos copias del genoma, una heredada del padre y otra de la madre. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias, o alelos, con una copia heredada de cada padre en la fertilización. Para la gran mayoría de los genes autosómicos, la expresión se produce en ambos alelos simultáneamente. Sin embargo, en los mamíferos, una pequeña proporción (<1%) de los genes están impresos, lo que significa que la expresión génica se produce a partir de un solo alelo. El alelo expresado depende de su origen parental. Por ejemplo, el gen que codifica el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) solo se expresa a partir del alelo heredado del padre.</span></blockquote>
En este sentido se ha propuesto que la modulación transgeneracional de la expresión génica sería posible, si la respuesta metabólica de los padres a algún estrés fisiológico o social modificara la situación de impronta. Los reguladores de la transcripción podrían teóricamente mediar en este proceso. La naturaleza funcional de los genes impresos, entre un estado transcripcionalmente activo y silencioso, los hace buenos candidatos para su incorporación a la evolución de los sistemas de adaptación transgeneracional, donde los cambios coordinados en la expresión génica a lo largo de las generaciones es una ventaja selectiva (80,81). <br />
<br />
REFERENCIAS:<br />
<ol style="text-align: left;">
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Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-14965172488385556952020-03-20T15:33:00.002+01:002020-03-20T15:33:35.707+01:00Algunos consejos para prevenir la infección por coronavirus (COVID-19)<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<h2 style="text-align: left;">
¡QUÉDATE EN CASA!</h2>
<div>
... Eso y las medidas higiénicas personales y en el grupo familiar y laboral, es la estrategia más eficaz para luchar contra la pandemia...</div>
<h3 style="text-align: left;">
Algunos consejos e informaciones útiles:</h3>
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<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiFt1ggWEGMryPb8i-RioiDE3M1jZAPsGWeR_iwXKa_pJvWkXS7jCYNz-uVtEPUdpsA3Y1qVRwwGFX6B7DtglWhsYBmEu-8yxRylcsN4FY0MIVYtQrBM5WV_zRxSXqgRPdi_NkL4yP6J9uL/s1600/consulta-telefc3b3nica.-llame-a-su-centro-de-salud.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" data-original-height="723" data-original-width="1024" height="280" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiFt1ggWEGMryPb8i-RioiDE3M1jZAPsGWeR_iwXKa_pJvWkXS7jCYNz-uVtEPUdpsA3Y1qVRwwGFX6B7DtglWhsYBmEu-8yxRylcsN4FY0MIVYtQrBM5WV_zRxSXqgRPdi_NkL4yP6J9uL/s400/consulta-telefc3b3nica.-llame-a-su-centro-de-salud.jpg" width="400" /></a></div>
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<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
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<div>
<br /></div>
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<h3 style="clear: both; text-align: center;">
¡ÁNIMO A TODOS!<br />ESTA ES UNA BATALLA INDIVIDUAL Y COLECTIVA<br />Y LA VAMOS A GANAR</h3>
<br /></div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-76294333377782223792020-03-03T23:33:00.004+01:002020-03-03T23:36:28.338+01:00Guía de Práctica Clínica en Obesidad (Sociedad Europea de Endocrinología)<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div style="text-align: justify;">
La obesidad es un problema emergente, que se relaciona con el desarrollo de enfermedades como la diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular y el cáncer. La frecuente y estrecha relación con la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2), da lugar a que se hable de "diabesidad" y, por tanto, debe ser un problema de salud considerado y tratado en consecuencia. </div>
<div style="text-align: justify;">
La prevalencia de obesidad en Europa es de aproximadamente el 20%, lo que supone triplicar la prevalencia de este problema de salud en los años 80. Existe una clara heterogenicidad en la prevalencia, anque no existen diferencias entre sexos. </div>
<div style="text-align: justify;">
En enero de 2020 la Sociedad Europea de Endocrinología (ESE) ha publicado una Guía de Practica Clínica para la valoración endocrinológica del paciente con obesidad. Los autores de esta Guía señalan que la utilización del indice de masa corporal (IMC), como única medida de la obesidad, es un medio simplista para estimar en su conjunto este problema de salud. En este sentido, señalan que el IMC no tiene en cuenta aspectos como la grasa visceral patológica que están presentes en personas con peso normal o con sobrepeso (Grado 1 con IMC en un rango entre 25 y 29,9 kg/m2). Sin embargo, los propios autores dan como razón, para el uso del IMC en la definición de la obesidad (IMC> 30 kg/m2) en esta guía, el que se trate de un índice fácil de calcular en la práctica clínica. Además de la falta de datos sobre una mayor eficacia de sistemáticas más sofisticadas para estimar los grados de obesidad.</div>
<div style="text-align: justify;">
El aumento de la grasa corporal se asocia a una serie de cambios hormonales y metabólicos, de los cuales, el mas trascendente es la resistencia a la insulina. </div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgaVoFNmmaUepPTaPS30FL4WQYOTP69FM20xdQRARYAPstkBBcKNYXvSgI8c65X0Qgwe8ZNnN4e7DWThj9LTJ1vPbVXmrX2GcQ4WAP3K9LcjV4u_fuz8KG9t9j2864RdYy41nGDBtxII9W4/s1600/Obesidad_enfermendocrina.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="352" data-original-width="1009" height="220" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgaVoFNmmaUepPTaPS30FL4WQYOTP69FM20xdQRARYAPstkBBcKNYXvSgI8c65X0Qgwe8ZNnN4e7DWThj9LTJ1vPbVXmrX2GcQ4WAP3K9LcjV4u_fuz8KG9t9j2864RdYy41nGDBtxII9W4/s640/Obesidad_enfermendocrina.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 1. Causas y consecuencias hormonales de la obesidad. Interacciones entre obesidad y enfermedades endocrinológicas y su potencial influencia en el tratamiento (Pasquali R. et al.. Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity.<span style="font-size: 12.8px;"> </span><i>European Journal of Endocrinology</i> 2020; 182:G1–G32)</td></tr>
</tbody></table>
<span style="text-align: justify;"></span><br />
<a name='more'></a><br />
<div>
<span style="text-align: justify;">La posible presencia de enfermedades hormonales concomitantes hacen mas difícil un diagnóstico adecuado y, por lo tanto, un tratamiento correcto. La Figura 1 muestra la relación bidireccional entre obesidad y factores hormonales. La guía aborda pormenorizadamente estas posibles relaciones, que se muestran en la siguiente Tabla.</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjWMbhdvodYXMlbsclbMLGkNje1A408gLbpR9i8A7EelaVhBUr_wpl7o9qNUHffwcd7P-32nC1BmhHmSu0cYqrsm7KtgT19awJG6-xryvqUOrOM0YtXV1tzL79gEXeJgMQE-hWdCLJ4hUZK/s1600/Obesidad_Hormonas_Tabla.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="624" data-original-width="966" height="412" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjWMbhdvodYXMlbsclbMLGkNje1A408gLbpR9i8A7EelaVhBUr_wpl7o9qNUHffwcd7P-32nC1BmhHmSu0cYqrsm7KtgT19awJG6-xryvqUOrOM0YtXV1tzL79gEXeJgMQE-hWdCLJ4hUZK/s640/Obesidad_Hormonas_Tabla.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Tabla 1. Alteraciones hormonales en la obesidad (Pasquali R. et al.. Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity.<span style="font-size: 12.8px;"> </span><i>European Journal of Endocrinology</i> 2020; 182:G1–G32)</td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
Las diferentes enfermedades, que pueden causan obesidad se enumeran en la Tabla 2.</div>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgP_Wrs5R3uAVrk-R_Aqi058VwFDitnHJsEZRn8J7aXG7uC0cLeU7vooyv4mv7LlmSvpQ-TimXu9_FNlWWo4_sIFFjCg1-fMuL5tX1rBsOW1dfs2A9et8fZAOv4MZjkFJTekJvA21LKNPsk/s1600/Obesidad_enfermedades_contribuyen.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="875" data-original-width="696" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgP_Wrs5R3uAVrk-R_Aqi058VwFDitnHJsEZRn8J7aXG7uC0cLeU7vooyv4mv7LlmSvpQ-TimXu9_FNlWWo4_sIFFjCg1-fMuL5tX1rBsOW1dfs2A9et8fZAOv4MZjkFJTekJvA21LKNPsk/s1600/Obesidad_enfermedades_contribuyen.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Tabla 2. Enfermedades endocrinas que causan o contribuyen a la obesidad (Pasquali R. et al.. Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity.<span style="font-size: 12.8px;"> </span><i>European Journal of Endocrinology</i> 2020; 182:G1–G32)</td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
<br />
<b>RECOMENDACIONES</b></div>
<div style="text-align: justify;">
<br /></div>
<div style="text-align: justify;">
Las recomendaciones incluidas en la Guía son de dos tipos. Unas van precedidas de la frase <i>we recommend </i>(<b>recomendamos</b>), en el caso de una recomendación fuerte, o de<span style="font-family: inherit;"> <i>we suggest </i>(<b>sugerimos</b>), </span>en el caso de una recomendación débil. Las resumimos a continuación y se encuentran desarrolladas en el texto completo de la Guía:</div>
<div style="text-align: justify;">
<br /></div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.1.1.</b> Sugerimos que para todos los pacientes es valioso mida el peso y la estatura para calcular el IMC, ya que la obesidad es una condición importante que a menudo permanece sin diagnosticar.</div>
<div style="text-align: justify;">
Para la atención de rutina, la definición de obesidad como IMC>30 kg/m2 es suficiente como primera medida de diagnóstico. La medición de circunferencia de cintura puede proporcionar información adicional, especialmente si el IMC <30 kg/m2.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.1.2. </b>Recomendamos que no todos los pacientes con obesidad sean referidos rutinariamente a un endocrinólogo.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.1.3.</b> Recomendamos que la pérdida de peso en la obesidad sea enfatizado como clave para la restauración de los desequilibrios hormonales.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.1.4.</b> Recomendamos tener en cuenta los medicamentos y suplementos dietéticos que puedan interferir con determinaciones hormonales, como parte de la evaluación hormonal en obesidad.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.1.</b> Recomendamos que en todos los pacientes con obesidad sea estudiada la función tiroidea (+++ 0).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.2.</b> Recomendamos que las pruebas de hipotiroidismo se basen en los niveles de TSH; si la TSH está elevada deben determinarse T4 libre y anticuerpos (anti-TPO) (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.3.</b> No recomendamos la medición de rutina de FT3 en pacientes con TSH elevada.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.4.</b> Sugerimos que para pacientes obesos se apliquen los mismos niveles de valores hormonales que para no obesos (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.5.</b> Recomendamos que el hipotiroidismo manifiesto (TSH elevada y FT4 disminuida) se trate en obesos independientemente de los anticuerpos (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.6.</b> Recomendamos que no se use hormonas tiroideas para tratar la obesidad con función tiroidea normal (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.7.</b> Recomendamos que la hipertirotropinemia (TSH elevada y FT4 normal) no deben tratarse en</div>
<div style="text-align: justify;">
obesidad con el objetivo de reducir el peso corporal (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.8.</b> Sugerimos que para decidir tratar o no la hipertirotropinemia, se tengan en cuenta niveles de TSH, anticuerpos antiutiroideos y edad del paciente.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.2.9.</b> Sugerimos queno es adecuado el uso de ecografía de rutina de la glándula tiroides independientemente de la función tiroidea.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.1.</b> Recomendamos que las pruebas de hipercortisolismo no se apliquen rutinariamente en estudio de obesidad (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.2.</b> En pacientes con sospecha clínica de hipercortisolismo se deben realizar pruebas bioquímicas para demostrarlo (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.3.</b> Recomendamos que en pacientes candidatos a cirugía bariátrica debe ser estudiado un posible hipercortisolismo.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.4.</b> Sugerimos que para pacientes con obesidad deben considerarse los mismo valores normales que se aplican en no obesos (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.5.</b> Recomendamos no realizar pruebas de hipercortisolismo en pacientes que usan corticosteroides.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.6.</b> Si se considera la prueba de hipercortisolismo, recomendamos una supresión nocturna con 1 mg de dexametasona, como primera herramienta de detección.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.7.</b> Si la supresión de 1 mg de dexametasona durante la noche es positiva, recomendamos una segunda prueba bioquímica que podría ser cortisol en orina de 24 h o en saliva nocturna.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.8.</b> En todos los pacientes con hipercortisolismo confirmado, se debe medir una ACTH y realizar estudio de imágenes para encontrar la causa / fuente del hipercortisolismo.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.3.9.</b> El<b> t</b>ratamiento del hipercortisolismo endógeno probado no normaliza el IMC en la mayoría de los casos.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.1.</b> Recomendamos que las pruebas bioquímicas para el hipogonadismo no se aplica rutinariamente en hombres obesos; nosotros recomendamos investigar los aspectos clínicos (síntomas/signos) de hipogonadismo (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.2.</b> En pacientes varones con obesidad, con características clínicas de hipogonadismo, sugerimos medir testosterona total y libre, SHBG, FSH y LH.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.3.</b> En obesidad, sugerimos aplicar una edad específica en rangos de referencia para testosterona (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.4.</b> Recomendamos enfatizar la importancia de la pérdida de peso para restaurar el eugonadismo en pacientes obesos con hipogonadismo bioquímico y clínico.</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.5. </b>Sugerimos que, si no se puede lograr la pérdida de peso y persiste el hipogonadismo clínico y bioquímico, el tratamiento con testosterona puede considerarse en casos individuales; se deben considerar contraindicaciones y deberian descartarse otras causas de hipogonadismo. La sola presencia de obesidad no es razón suficiente para iniciar un tratamiento con testosterona (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.6.</b> Sugerimos el tratamiento con testosterona con el objetivo de alcanzar niveles de testosterona en el rango normal (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.7.</b> Sugerimos suspender el tratamiento con testosterona si las características clínicas no mejoran a pesar de la restauracion de niveles bioquímicos al cabo de 6-12 meses (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.4.8.</b> No recomendamos el tratamiento con testosterona como primera medida terapéutica en pacientes masculinos hipogonadales con obesidad, con el objetivo de fertilidad (+000).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.5.1.</b> Recomendamos que las pruebas para detectar disfunción gonadal no se aplique rutinariamente en pacientes femeninas con obesidad (++ 00).</div>
<div style="text-align: justify;">
<b>R.5.2.</b> Sugerimos evaluar la función gonadal en mujeres con obesidad con irregularidades menstruales y anovulación/infertilidad crónica.</div>
<b>R.5.3.</b> Para evaluar la irregularidad menstrual, sugerimos evaluar la función gonadal midiendo LH, FSH, testosterona total, SHBG, Δ 4 androstenediona, estradiol, 17-hidroxiprogesterona y prolactina. Si el ciclo menstrual es irregular pero algo predecible, sugerimos que la evaluación debe llevarse a cabo durante el inicio de la fase folicular.<br />
<b>R.5.4.</b> Para la evaluación de la anovulación, sugerimos evaluar la función gonadal midiendo LH, FSH, estradiol, progesterona y prolactina.<br />
<b>R.5.5.</b> Recomendamos evaluar el exceso de andrógenos cuando se considera la posibilidad de síndrome de ovarios poliquisticos (PCOS) en función de las características clínicas. Sugerimos medir la testosterona total y libre, Δ4androstenediona y SHBG. Recomendamos, además evaluar la morfología ovárica y la glucemia.<br />
<b>R.5.6.</b> Sugerimos iniciar tratamiento con metformina en mujeres con PCOS que, además, presenten metabolismo con características clínicas del síndrome (++ 00).<br />
<b>R.5.7.</b> Recomendamos no comenzar metformina con el único objetivo de reducir el peso corporal (<b>+000).</b><br />
<b>R.5.8.</b> Recomendamos no comenzar la sustitución de estrógenos en mujeres obesas posmenopáusicas con el único objetivo de reducir el peso corporal (+000).<br />
<b>R.6.1.</b> Recomendamos que las pruebas para IGF1/GH no sean aplicadas rutinariamente en obesidad (+000).<br />
<b>R.6.2.</b> Sugerimos realizar pruebas de IGF1/GH solo en pacientes con sospecha de hipopituitarismo; si se de muestra debe realizarse como mínimo una prueba dinámica (+000).<br />
<b>R.6.3.</b> Recomendamos no usar GH para tratar la obesidad en pacientes con niveles normales de GH (+000).<br />
<b>R.6.4.</b> Sugerimos no realizar pruebas de rutina para la deficiencia de vitamina D en pacientes con obesidad (+000).<br />
<b>R.6.5.</b> Sugerimos no realizar pruebas de hiperparatiroidismo rutinariamente en pacientes con obesidad (+000).<br />
<b>R.6.6.</b> Recomendamos estudias rutinariamente niveles de otras hormonas, como leptina y grelina, a menos que haya sospecha de obesidad sindrómica.<br />
<b>R.6.7.</b> Sugerimos considerar causas secundarias de hipertensión en la hipetension resistente al tratamiento en obesos.<br />
<br />
REFERENCIAS<br />
<br />
Leitner D.R. et al.. Obesity and Type 2 Diabetes: Two Diseases with a Need for Combined Treatment Strategies - EASO Can Lead the Way. Facts 2017; 10:483-492.<br />
<br />
Pasquali R. et al.. Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. <a href="https://eje.bioscientifica.com/downloadpdf/journals/eje/182/1/EJE-19-0893.xml" target="_blank"><i>European Journal of Endocrinology</i> 2020; 182:G1–G32.</a><br />
<br /></div>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-63665400806353693532020-02-27T19:41:00.003+01:002020-02-27T19:41:49.612+01:00Consenso AACE/ACE 2020<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<span style="font-family: inherit;">Recientemente se ha publicado el Documento de Consenso que representa la posición oficial de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y del Colegio Americano de Endocrinología (ACE) (1). En su inicio se señala que este tipo de declaraciónes de posición están destinadas a proporcionar orientación, pero no deben considerarse prescriptivas para ningún paciente individual y no pueden reemplazar el juicio de un médico. <br />Según propia declaración de intenciones, los autores señalan que el algoritmo para el manejo integral de personas con diabetes tipo 2 (DM2) se ha desarrollado para proporcionar a los médicos una guía práctica, que considere al paciente en su conjunto, con todo su espectro de riesgos y complicaciones, y siguiendo enfoques de tratamiento basados en la evidencia. Continua señalando, la introducción del documento, que hay que tener en cuenta los nuevos conocimientos, que indican claramente que, "el defecto progresivo de células beta pancreáticas, que impulsa el deterioro del control metabólico con el tiempo, comienza temprano y puede estar presente antes del diagnóstico de la DM2". El documento hace especial hincapié en el control no puramente glucocéntrico del problema, dirigido meramente a la reducción de las complicaciones microvasculares, sino que considera a la obesidad y la prediabetes como factores de riesgo para el desarrollo de DM2 y sus complicaciones macrovasculares. El algoritmo proporciona recomendaciones para controlar otros factores de comorbilidad asociados como la HTA y el control de los niveles lipídicos, como los dos factores de riesgo más importantes para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).<br />Es muy intresante detenerse en los "Principios" que el documento expone resumidos en las primeras páginas del mismo y que nos hemos permitido exponer traducidos a continuación. Estos principios constituyen el espíritu conceptual de este documento de consenso, que es desarrollado a lo largo de toda la extensión del mismo.<br /><a name='more'></a><br /><b>Principios de la Declaración de Consenso AACE/ACE 2020</b><br /><ol style="text-align: left;">
<li><span style="font-family: inherit;">La optimización del estilo de vida es esencial para todos los pacientes con diabetes. La optimización del estilo de vida es multifacética, continua y debe involucrar a todo el equipo de diabetes. Sin embargo, tales esfuerzos no deberían retrasar la farmacoterapia necesaria en individuos de mayor riesgo, que pueden iniciarse y continuarse simultáneamente y ajustarse según la respuesta del paciente a los esfuerzos de estilo de vida. La necesidad de una terapia médica concurrente no debe interpretarse como un fracaso en el manejo del estilo de vida, sino como una intervención complementaria.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Minimizar el riesgo de hipoglucemia severa y no severa es una prioridad.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Minimizar el riesgo de aumento de peso y adiposidad anormal y promover la pérdida de peso en aquellos pacientes con enfermedad crónica basada en adiposidad (ABCD; el término de diagnóstico médico para sobrepeso/obesidad), son las principales prioridades para la salud a largo plazo. Dada su capacidad para prevenir la progresión a la diabetes y promover un perfil terapéutico favorable en la diabetes, la pérdida de peso debe considerarse seriamente en todos los pacientes con prediabetes y diabetes tipo 2 (DM2) que también tienen ABCD. La terapia para bajar de peso debe consistir en una prescripción específica de estilo de vida, que incluya un plan de alimentación saludable bajo en calorías, actividad física e intervenciones conductuales. Los medicamentos para bajar de peso aprobados para el tratamiento crónico de la obesidad también deben considerarse, si es necesario para obtener el grado de pérdida de peso requerido para alcanzar los objetivos terapéuticos en la prediabetes y la DM2. ABCD es una enfermedad crónica, y es necesario un compromiso a largo plazo con la terapia. La intervención temprana para prevenir la progresión a DM2 en personas con prediabetes y/o adiposidad anormal, con resistencia a la insulina, es importante porque la intervención posterior para controlar la DM2 y sus complicaciones generalmente es más costosa y conlleva mayores riesgos.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">El objetivo de hemoglobina A1c (A1C) debe individualizarse en función de numerosos factores, como la edad, la esperanza de vida, las condiciones de comorbilidad, la duración de las diabetes, el riesgo de hipoglucemia o las consecuencias adversas de la hipoglucemia, la motivación del paciente y la adherencia. Los objetivos de control glucémico incluyen glucosa en ayunas y posprandial según lo determinado por el autocontrol de la glucosa en sangre (SMBG). En los últimos años, la monitorización continua de glucemia (MCG) es más accesible para las personas con DM2 y ha agregado una claridad considerable a la comprensión de los patrones glucémicos por parte de los pacientes y los médicos.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Un nivel de A1C de ≤6.5% (48 mmol / mol) se considera óptimo, si se puede lograr de manera segura y asequible, pero los objetivos más altos pueden ser apropiados para ciertas personas y pueden cambiar para un individuo determinado con el tiempo.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">La elección de las terapias para la diabetes debe ser individualizada en función de los atributos específicos, tanto de los pacientes, como de los medicamentos mismos. Los atributos de medicación que afectan esta elección incluyen A1C inicial, duración de la DM2 y estado de obesidad. Otras consideraciones incluyen la eficacia antihiperglucémica; mecanismo de acción; riesgo de inducir hipoglucemia; riesgo de aumento de peso; otros efectos adversos; tolerabilidad; facilidad de uso; probable adherencia; costo y seguridad o reducción del riesgo de enfermedades cardíacas, renales o hepáticas.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">La elección de la terapia depende del estado cardíaco, cerebrovascular y renal del paciente. Generalmente se requiere terapia combinada, que debe incluir agentes con mecanismos de acción complementarios.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Las comorbilidades deben gestionarse para una atención integral, incluido el tratamiento de las anormalidades de lípidos e hipertensión arterial, con terapias apropiadas y el tratamiento de otras afecciones relacionadas.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Los objetivos deben lograrse lo antes posible. La terapia debe evaluarse con frecuencia (p. Ej., Cada 3 meses) hasta que sea estable utilizando múltiples criterios, incluidos los registros de A1C, SMBG (en ayunas y posprandiales) o trazados de MCG, eventos de hipoglucemia documentados y sospechosos, valores de lípidos y PA, eventos adversos ( aumento de peso, retención de líquidos, insuficiencia hepática o renal, o ASCVD), comorbilidades, otros datos relevantes de laboratorio, administración concomitante de medicamentos, complicaciones de la diabetes y factores psicosociales que afectan la atención del paciente. Con CGM, los ajustes iniciales de la terapia se pueden hacer con mucha más frecuencia hasta que se estabilicen. Un monitoreo menos frecuente es aceptable una vez que se alcanzan los objetivos.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">La elección de la terapia incluye la facilidad de uso y la capacidad económica del paciente (en España todos los tratamientos indicados en el tratamiento de la diabetes están financiados por el Servicio Nacional de Salud). El régimen terapéutico debe ser lo más simple posible para optimizar la adherencia. El costo de adquisición inicial de los medicamentos es solo una parte del costo total de la atención, que incluye los requisitos de monitoreo, los riesgos de hipoglucemia y aumento de peso, y el manejo de complicaciones futuras. La seguridad y la eficacia deben tener una prioridad más alta que el costo de adquisición de medicamentos.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">AACE/ACE recomienda usar MCG siempre que esté indicado para ayudar a los pacientes a alcanzar sus objetivos glucémicos de manera segura. La MCG profesional es útil para los médicos que desean personalizar los planes de manejo de los pacientes o evaluar la efectividad de la terapia.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Este algoritmo incluye todas las clases de medicamentos aprobados por la FDA para la diabetes tipo 2 (a partir de diciembre de 2019).</span></li>
</ol>
</span><div style="text-align: left;">
<b>Algoritmos del documento de consenso AACE/ACE</b></div>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhzMBxjCoo1FovV0UvojQjoDHMLJGKrzvl75czX6lb-DIxW8-4qanE4Ro-OqKfTwrrKOxdzLU95w9TuZO7LuWdVBR9TQBZMKO4El_VrxLL5HyvV_78a9JHtWQJy2cn8raBpiTiHSDP-DqDA/s1600/AACE_ACE_estilovida.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="776" data-original-width="1036" height="478" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhzMBxjCoo1FovV0UvojQjoDHMLJGKrzvl75czX6lb-DIxW8-4qanE4Ro-OqKfTwrrKOxdzLU95w9TuZO7LuWdVBR9TQBZMKO4El_VrxLL5HyvV_78a9JHtWQJy2cn8raBpiTiHSDP-DqDA/s640/AACE_ACE_estilovida.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Terapias dirigidas a mejorar hábitos y estilo de vida saludables</td></tr>
</tbody></table>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-qmrJoket8XgIfibBb0RmJqRmwXL_7rCgTn7_eyINtRUkskbdL2zpW4NypZDaT_R3JRMNz2f0a-lDPUlVytgXlKwDU3ZEshc2Ki5ZfeA-v3HohV2vR_alyMStFCke3CSef6ewYElkcoAn/s1600/AACE_ACE_Prediabetes.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="786" data-original-width="1031" height="486" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-qmrJoket8XgIfibBb0RmJqRmwXL_7rCgTn7_eyINtRUkskbdL2zpW4NypZDaT_R3JRMNz2f0a-lDPUlVytgXlKwDU3ZEshc2Ki5ZfeA-v3HohV2vR_alyMStFCke3CSef6ewYElkcoAn/s640/AACE_ACE_Prediabetes.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Algoritmo de manejo de prediabetes</td></tr>
</tbody></table>
<br /><table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7EhCo9zUmt1s7kr-5BOjZflAPu3qDLTYVtz4Fi6jqAmvy3uJ1EJtWbVpGLw5_OFFCHoEKSDaa6ysgco0q33zohY_CF4G_MDpoqhVncihvpkRkZQTkJWB9NU0XktGUe7h-w0Cd62g0n6LJ/s1600/Algoritmo_AACE_ACE02.JPG" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="791" data-original-width="1069" height="472" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi7EhCo9zUmt1s7kr-5BOjZflAPu3qDLTYVtz4Fi6jqAmvy3uJ1EJtWbVpGLw5_OFFCHoEKSDaa6ysgco0q33zohY_CF4G_MDpoqhVncihvpkRkZQTkJWB9NU0XktGUe7h-w0Cd62g0n6LJ/s640/Algoritmo_AACE_ACE02.JPG" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Algoritmo de control glucémico</td></tr>
</tbody></table>
REFERENCIA<br />
<br />
<span style="font-size: x-small;">Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bush MA, DeFronzo RA, Garber JR, Garvey WT, Hirsch IB, Jellinger PS, McGill JB, Mechanick JI, Perreault L, Rosenblit PD, Samson S, Umpierrez GE. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL
ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE
COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - <i><span class="highlight">2020</span> EXECUTIVE SUMMARY</i>. <a href="https://www.aace.com/pdfs/diabetes/algorithm-exec-summary.pdf" target="_blank"><span role="menubar"><i>Endocr Pract</i>.</span> <span class="highlight">2020</span> Jan;<span class="highlight">26</span>(1):107-139</a>.</span></div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-90450169421514901812020-02-15T22:19:00.004+01:002020-02-16T23:29:49.111+01:00Nuevos horizontes en el tratamiento de la DM2<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Los nuevos algoritmos de tratamiento de la DM2 tienen muy en cuenta los objetivos cardio-vasculares y renales. Lo que empezó por demostrar la inocuidad o neutralidad de los fármacos antidiabéticos, desde el punto de vista de la seguridad cardiovascular, en la actualidad se ha convertido en una necesidad de elegir, entre todos los antidiabéticos disponibles, aquellos que aportan, no solo mayor seguridad, sino también ventajas en la prevención de eventos cardiovasculares y de la enfermedad renal del diabético. En este sentido,</span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"> las sociedades científicas, en sus últimas recomendaciones, apuestan por primar la protección cardio-vascular, teniendo siempre presente, </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">en los objetivos del tratamiento, </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">la interconexión entre enfermedad cardiovascular (ECV) y renal en la DM2. Dicha protección implica la prevención de eventos, en prevención primaria, y la disminución del riesgo de los mismos y de mortalidad en prevención secundaria.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><br /></span>
<a name='more'></a><b style="font-family: arial, sans-serif; text-align: left;">Introducción</b></div>
<b style="font-family: arial, sans-serif;"><br /></b>
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"></span>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Los trastornos primarios del corazón o los riñones, a menudo, resultan en disfunción secundaria o lesión del otro, lo que representa la base fisiopatológica de una entidad clínica llamada <b>síndrome cardiorrenal</b>. Aunque generalmente este se define como una afección caracterizada por el inicio y/o progresión de la insuficiencia renal secundaria a insuficiencia cardíaca, el término síndrome cardiorrenal también se usa para describir los efectos negativos de la función renal reducida en el corazón y la circulación.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">La disfunción renal no solo puede determinar el riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal, sino también identificar pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Como se muestra en la Figura 1, la diabetes conduce a retención de sodio, hipervolemia, activación del Sistema Renina-Angiotensina (RAAS), activación neurohormonal, inflamación, isquemia y alerta energética, lo que a su vez puede conducir a un deterioro renal progresivo y un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">El ciclo cardiorrenal a menudo es difícil de romper, con efectos recalcitrantes sobre la regulación del volumen, la homeostasis del sodio, la inflamación y el metabolismo que generalmente resultan en una disminución rápida y en una mortalidad temprana.</span></div>
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">
</span>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjGlK1eKjEOA094zJTRJ20-MIp6K9IGI_fibXQgpQPKUynTCLm29OGJI56vIvPm9njtZWLtkSbt-9FhdkFnTwFyYb0HBG5TysAHFU1JDMkAYHC1Y1mCnEpPECWzx-C9d-KXiUGluTXoz-1H/s1600/Cardiorrenal02.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><img border="0" data-original-height="436" data-original-width="610" height="285" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjGlK1eKjEOA094zJTRJ20-MIp6K9IGI_fibXQgpQPKUynTCLm29OGJI56vIvPm9njtZWLtkSbt-9FhdkFnTwFyYb0HBG5TysAHFU1JDMkAYHC1Y1mCnEpPECWzx-C9d-KXiUGluTXoz-1H/s400/Cardiorrenal02.jpg" width="400" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 1. La enfermedad CV y renal están muy interconectadas en DM2. CV = cardiovascular; Na = sodio; SRAA = sistema renina-angiotensina-aldosterona; DM2 = diabetes mellitus tipo 2; iSGLT2: inhibidor cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (Connelly K, et al. Cell Metab. 2018;28:813-815).</span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Hoy sabemos que en el desarrollo de la diabetes, a lo largo de su historia natural, los cambios renales son precoces y sutiles. Sin embargo, existe una fase preclínica, asintomática u oligosintomática, durante la cual la tasa de glomerular (TFGe) puede estar en niveles superiores a los normales: se trata de una fase de hiperfiltración y de proliferación celular</span>.</div>
</div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhJByiClg_PLQNYnr2GPGbmDu6ssxjcfaeuE74-foJxmvqhs-f5L_AUDdIxTMhOheF88O4qkJCQhbPifZEeUUQT6YVVlBc3-FVUBRRRZqoZCFLfG1DMnfnLuFb3kQJO3U_zxsyMeyxdVve4/s1600/hiperfiltracion.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="646" data-original-width="1280" height="322" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhJByiClg_PLQNYnr2GPGbmDu6ssxjcfaeuE74-foJxmvqhs-f5L_AUDdIxTMhOheF88O4qkJCQhbPifZEeUUQT6YVVlBc3-FVUBRRRZqoZCFLfG1DMnfnLuFb3kQJO3U_zxsyMeyxdVve4/s640/hiperfiltracion.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Figura 2. Factores implicados en la patogénesis de la hiperfiltración glomerular en la diabetes. Se sugiere que varios factores vasculares y tubulares dan como resultado una reducción neta en la resistencia arteriolar aferente, aumentando así la TFG (nefrona simple). Los efectos de la insulina <i>per se</i> parecen depender de la sensibilidad a la insulina. Se propone un aumento neto de la resistencia arteriolar eferente, que conduce a un aumento de la TFG, para otros factores vasculares. La hormona de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 probablemente aumenten la filtración al aumentar el flujo sanguíneo renal total, sin preferencia <span style="font-size: x-small;">arteriolar específica. El glucagón y la vasopresina parecen actuar (principalmente) a través de TGFe (</span></span><span style="font-size: x-small;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; text-align: left;">Tonnejick L, et al.. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. </span><i style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; text-align: left;">J Am Soc Nephrol</i><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; text-align: left;">. 2017; 28(4):1023-1039).</span></span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Con el inicio de la hiperglucemia, los primeros cambios incluyen un aumento en la TFGe. Esta hiperfiltración se observa en el 25-50% de los pacientes con DM tipo 1 y en una proporción más baja de pacientes con DM tipo 2. Este aumento en la filtración es paralelo a un aumento en el tamaño renal que resulta en hipertrofia renal, aumento de la proliferación celular del túbulo intersticial y, en menor medida, de las células glomerulares. </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Se cree que la hiperfiltración es una respuesta desadaptativa </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">incipiente </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">a los trastornos hemodinámicos glomerulares. </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Y a medida que pasa el tiempo, c</span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">on el desarrollo de la nefropatía manifiesta, la TFGe disminuye a una velocidad de 2 a 20 ml/minuto/año y la enfermedad renal terminal (</span><span style="background-color: white;"><i><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">end-stage renal disease</span></i></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"> o ESRD) se desarrolla en un 50% en 10 años y en un 75% en 20 años.</span></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: justify;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiLq_6nzksYA8urmEUq3D9laV1zb8wO6QHYYbkZgEH_O7sY8vPLvU9sEL5kxyZjPCgUt2apsS0-r4p1sAA8fwzU66lCeSOZM-gQzft0QOF6B00odgsK7o7e1-aMPG23epxw9hRaFRPwpUAa/s1600/Historia+natural+RD.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="476" data-original-width="936" height="324" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiLq_6nzksYA8urmEUq3D9laV1zb8wO6QHYYbkZgEH_O7sY8vPLvU9sEL5kxyZjPCgUt2apsS0-r4p1sAA8fwzU66lCeSOZM-gQzft0QOF6B00odgsK7o7e1-aMPG23epxw9hRaFRPwpUAa/s640/Historia+natural+RD.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 3. Historia natural de la nefropatía diabética (ND) (Cooper ME, Gilbert RE. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. <i>Comprehensive Clinical Nephrology</i>. New York: Mosby; 2000).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif; text-align: justify;"></span><br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif; text-align: justify;">Es cierto que las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética (ND) tardan en aparecer. Por regla general, la enfermedad renal diabética progresa a lo largo de unos 15 años, periodo durante el cual progresan los cambios en la ND incipiente: engrosamiento de la membrana basal glomerular y expansión mesangial. Durante este tiempo se mantiene elevada la TFGe (en un rango de 90 - 95%).</span></div>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif; text-align: justify;">
</span>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Posteriormente progresan las alteraciones tisulares, dando lugar a glomeruloesclerosis, difusa o nodular, así como necrosis tubulo-intersticial. Como no podría ser de otra manera, estos cambios se acompañan de cambios funcionales propios de una ND instaurada: microalbuminuria e hipertension arterial (HTA). Clásicamente, en esta fase se recurre a tratamientos de nefroprotección, basados principalmente en el bloqueo del eje renina-angiotensina (RAS). Los fármacos inhibidores de la enzima angiotensina-convertasa (IECA) y los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARAII), constituyen el arsenal más importante para conseguir ese bloqueo y, en algunos casos, poder revertir la microalbuminuria.</span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">La enfermedad cardiovascular progresa de forma paralela a la enfermedad renal y las primeras manifestaciones de lesiones microvasculares se relacionan con la detección de microalbuminuria, prolegómeno además de la macroangiopatía: enfermedad arterial periférica, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca. </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">La enfermedad renal, en su etapa terminal, se caracteriza por la aparición de proteinuria, caída significativa de TFGe y síndrome nefrótico.</span></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhEuuPP2WGavIXF7e2ulITAdY2_nknWXuGz82dUNLdWx_v0oLyeK9-904dS5y4fcezDLw_vousgjUIAIDMHtwHxMNv0zGvC6GxOWAhrTlFwRE1xwI9hp5pPeJJ2dJEHGyTPTnnovrTFnSj0/s1600/Cardiorrenal03.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="378" data-original-width="653" height="370" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhEuuPP2WGavIXF7e2ulITAdY2_nknWXuGz82dUNLdWx_v0oLyeK9-904dS5y4fcezDLw_vousgjUIAIDMHtwHxMNv0zGvC6GxOWAhrTlFwRE1xwI9hp5pPeJJ2dJEHGyTPTnnovrTFnSj0/s640/Cardiorrenal03.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 4. La insuficiencia renal como factor de riesgo cardiovascular (Go AS, et al. <i>N Engl J Med</i>. 2004;351(13):1296-305).</span></div>
</td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-variant-ligatures: common-ligatures; touch-action: inherit; vertical-align: inherit;">Se ha observado una asociación independiente y gradual entre una TFGe estimada reducida y el riesgo de muerte, eventos cardiovasculares y hospitalización en una gran población basada en la comunidad. </span><span style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-variant-ligatures: common-ligatures; touch-action: inherit; vertical-align: inherit;">Estos hallazgos resaltan la importancia clínica y de salud pública de la insuficiencia renal crónica.</span></span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En un metanálisis de estudios seleccionados, según los criterios del <i>Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium</i> (CKD-PC), utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, para estimar la relación de riesgo de mortalidad y ESRD asociadas con TFGe y albuminuria en individuos con y sin diabetes. Se analizaron los datos de 1024977 participantes (de los cualea 128505 eran diabéticos) de 30 poblaciones generales y cohortes cardiovasculares de alto riesgo y 13 cohortes de enfermedad renal crónica.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En los 23 estudios con datos de mortalidad cardiovascular, se produjeron 21237 muertes por enfermedad cardiovascular durante un seguimiento medio de 9,2 años. En las cohortes generales y de alto riesgo, los riesgos de mortalidad fueron 1,2–1,9 veces más altos para los participantes con diabetes que para aquellos sin diabetes en los rangos de eGFR y relación de albúmina a creatinina (ACR).</span></div>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjmbD5z9CIlLCiOPD1-nQQKUnm2IG4GnHpGN8Y5useg6tEPoDEz2BAJqdOl8llsh-Ar8wMFXacSlAvCQEetKdqgwm95Cg6CXT7up1SF6aIaoGIisT1SPZzDZQwsV1SFqbYzxpz-QDuOb88e/s1600/Cardiorrenal04.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><img border="0" data-original-height="384" data-original-width="981" height="250" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjmbD5z9CIlLCiOPD1-nQQKUnm2IG4GnHpGN8Y5useg6tEPoDEz2BAJqdOl8llsh-Ar8wMFXacSlAvCQEetKdqgwm95Cg6CXT7up1SF6aIaoGIisT1SPZzDZQwsV1SFqbYzxpz-QDuOb88e/s640/Cardiorrenal04.jpg" width="640" /></span></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 5. En la diabetes, tanto la TFGe disminuida como el desarrollo de albuminuria se asocian con un incremento del riesgo de mortalidad CV. CAC = cociente albúmina creatinina); ERC = enfermedad renal crónica; CV = cardiovascular; ND = nefropatía diabética; TFGe = tasa de filtración glomerular estimada (Fox CS, et al. <i>Lancet</i>. 2012;380:1662-1673).</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; text-align: justify;">A pesar de los mayores riesgos de mortalidad y ESRD en diabetes, los riesgos relativos de estos resultados por TFGe y ACR son muy similares independientemente de la presencia o ausencia de diabetes, enfatizando la importancia de la enfermedad renal como predictor de resultados clínicos.</span><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"></span><br />
<div style="text-align: justify;">
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhaMdkx8-ax2xWpnOtJpDBoZeeYp8neUzaCG8eJx2ImINo3gpb9GjJAZA2JgGfs6NOuac5des4bRZJ8SjK3O4J9p6FnTe3RziTvJcgGl1Ew8Grba-sCOuUtl_sPkM27XdGXUnB7XgKPx1Ms/s1600/Cardiorrenal06.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="445" data-original-width="1124" height="252" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhaMdkx8-ax2xWpnOtJpDBoZeeYp8neUzaCG8eJx2ImINo3gpb9GjJAZA2JgGfs6NOuac5des4bRZJ8SjK3O4J9p6FnTe3RziTvJcgGl1Ew8Grba-sCOuUtl_sPkM27XdGXUnB7XgKPx1Ms/s640/Cardiorrenal06.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 6. La albuminuria es un claro factor de riesgo de ECV. (<span style="font-family: "arial" , sans-serif; font-size: x-small; text-align: left;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><span style="color: black;">Scirica BM, et al.. Cardiovascular Outcomes According to Urinary Albumin and Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Cardiovascular Risk: Observations From the SAVOR-TIMI 53 Trial.</span></span><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;"><i>JAMA Cardiol. </i></span></span><span style="font-family: "arial" , sans-serif; font-size: x-small; text-align: left; text-indent: -0.6cm;"><span style="font-variant-east-asian: normal; font-variant-numeric: normal;">2018; 3(2):155-163)</span></span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , "clean" , sans-serif;">Un
nivel elevado de proporción de albúmina/creatinina
(UACR) es un marcador de disfunción renal y predictor de
insuficiencia renal/muerte en pacientes con DM2. Aunque el
uso pronóstico de UACR en biomarcadores cardíacos establecidos no
está bien descrito.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , "clean" , sans-serif;"><br /></span></div>
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">
</span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><b>Datos a tener en cuenta</b></span></span></span></span><br />
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><b><br /></b></span></span></span></span>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="background-color: white; box-sizing: inherit; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="box-sizing: inherit; vertical-align: inherit;"><span style="background-color: transparent; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En DM2 se reabsorbe más GLUCOSA de lo debido vía SGLT2. Este exceso de glucosa aumenta la demanda de insulina y causa resistencia progresiva y rebote en la acción de cualquier fármaco antidiabético. Como consecuencia, el exceso de glucosa trasportada lesiona a la célula tubular y activa el inflamasoma renal.</span></span></span></span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">La DM2 es un trastorno metabólico proinflamatorio con algunos mecanismos desconocidos. Los inflamasomas inducen inflamación a través de la activación de pro-IL-1β y Pro-IL-18, que han mostrado tener un papel importante en las complicaciones de la DM2. En este sentido, los inflamasomas pueden considerarse como objetivos para la inmunoterapia en la DM2. El inflamasoma activado es detectable en sangre periférica, en el hígado y en el corazón, donde produce fibrosis progresiva.</span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Además de la cascada inflamatoria, que supone la activación del inflamasoma, el exceso de glucosa trasportada impide el </span><i style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif;">feedback</i><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"> túbulo-glomerular. Ello supone el inicio del proceso de hiperfiltración que tiene lugar y que solamente el tratamiento con IECAs/ARA II puede limitar.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><br /></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><b>Nuevos conceptos, nuevos algoritmos</b></span></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj4ZR05gdVzNC8kBNoS5C-Q5CjQnRQsvN7sai0Mz2bWsVWcny2WCh7sBeC8k7jC6_K_jKeOg6BEsG7bw7Ign5-NRm3GCTKrkGzuuNxALVZmfpC9RXCqPLxry8mWYb1R0hic2fYOQi9yfNiM/s1600/algoritmo-semfyc19.png" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="999" data-original-width="1600" height="399" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj4ZR05gdVzNC8kBNoS5C-Q5CjQnRQsvN7sai0Mz2bWsVWcny2WCh7sBeC8k7jC6_K_jKeOg6BEsG7bw7Ign5-NRm3GCTKrkGzuuNxALVZmfpC9RXCqPLxry8mWYb1R0hic2fYOQi9yfNiM/s640/algoritmo-semfyc19.png" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 7. Algoritmo para la combinación de fármacos no insulínicos (<i style="text-align: left;">Atención Primaria</i><span style="text-align: left;">, 2019; 51:442-451.</span>)</span></td></tr>
</tbody></table>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
</div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En el algoritmo para la combinación de los fármacos no insulínicos, publicado en 2019 por el Grupo de Trabajo de Diabetes de SEMFyC, destacan los objetivos relacionados con la prevención de ECV. Estos objetivos, a la luz de nuevos conceptos en el manejo individualizado del paciente con DM2, se alejan de la visión exclusivamente glucocéntrica de problema. </span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En dicho algoritmo, en el tratamiento inicial, que debe incluir la generación de hábitos saludables en relación con la alimentación y el ejercicio físico, además de las actividades de educación diabetológica, dirigidas a la capacitación del paciente, se confirma a la metformina como el fármaco básico en el inicio de cualquier tratamiento en la DM2.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Tras esas consideraciones iniciales del tratamiento, el algoritmo plantea dos grandes grupos de pacientes en función de si estos están, respectivamente, en prevención primaria o secundaria de ECV.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">La excepción serían aquellos pacientes con HbA1c igual o mayor de 9% en los que se aconseja iniciar terapia combinada con metformina mas otro fármaco hipoglucemiante. En este caso, si además el paciente presenta síntomas cardinales (como pérdida de peso y cetonuria), estaría indicado iniciar insulinización.</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En el primer grupo, pacientes en prevención secundaria de ECV se incluyen, además, a aquellos pacientes con albuminuria (> 30 mg/g). En estos pacientes el algoritmo sugiere utilizar alguno de los fármacos del grupo de los iSGLT2 o de los arGLP1. Se trata de fármacos que han demostrado en</span><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"> sus </span></span><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><i>Cardiovascular Outcome Trials</i> (CVOTs) capacidad para disminuir y/o prevenir la aparición de MACE (eventos cardiovasculares mayores: ictus, infarto de miocardio, muerte cardiovascular).</span><br />
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">El segundo grupo contemplado es el de los pacientes en prevención primaria, que se divide a su vez en dos subgrupos basados en el IMC. En el caso de un IMC<30 (normopeso/sobrepeso), a los iSGLT2, se pueden asociar iDPP4 y/o Gliclazida (esta en el caso de un IMC en rangos mas bajos). El otro subgrupo es el de los pacientes obesos (IMC>30), en el cual se prescinde de la sulfonilurea gliclazida y se propone el uso de iSGLT2 y/o iDPP4, como una posible opción de tratamiento, o la asociación de iSGLT2 y/o arGLP1. Se excluye, sin embargo, el uso de la asociación de iDPP4 y arGLp1, ya que utilizan la misma vía metabólica. </span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">En cualquier caso, a los 3 meses de iniciar el tratamiento, se debe valorar el objetivo glucémico mediante la determinación de HbA1c. </span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">A la hora de elegir segundos o terceros fármacos, tras la metformina, SEMFyC propone tener en cuenta las ventajas e inconvenientes (efectos adversos) de los grupos farmacológicos considerados en el primer algoritmo (Figura 8).</span><br />
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><br /></span>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEidorf5F20Qd438YS7FVBVsa8VpLemmouLAqUfIUgvFllXPPvj2qVyNyZ9093gTLrPtfrwIfwkN6n94-5IIt5J9y24jcUCIX5vXE1R6iE7WUI8KQqyA1EMQQFXahooBGIEXrC_wmMkQgf-N/s1600/SEMFyC_adversos+_farmacos+DM.jpeg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="707" data-original-width="1024" height="440" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEidorf5F20Qd438YS7FVBVsa8VpLemmouLAqUfIUgvFllXPPvj2qVyNyZ9093gTLrPtfrwIfwkN6n94-5IIt5J9y24jcUCIX5vXE1R6iE7WUI8KQqyA1EMQQFXahooBGIEXrC_wmMkQgf-N/s640/SEMFyC_adversos+_farmacos+DM.jpeg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;">Figura 8</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><b>ADA y EASD, un año mas la DM2</b></span><br />
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><b><br /></b></span></div>
<div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">El informe de consenso de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes "Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018" y la actualización de 2019, </span></span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">recomiendan un enfoque centrado en el paciente para elegir el tratamiento farmacológico apropiado de la glucosa en sangre</span></span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">. </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Esto incluye la consideración de la eficacia y los factores clave del paciente: </span></span></span></div>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">1</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Comorbilidades como la ECVe aterosclerótica e indicadores de alto riesgo de ECV, enfermedad renal crónica (CKD) e insuficiencia cardíaca (HF)</span></span></span> </div>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">2</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Riesgo de hipoglucemia</span></span></span> </div>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">3</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Efectos sobre el peso corporal</span></span></span> </div>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">4</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Efectos adversos</span></span></span> </div>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">5</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Costo</span></span></span> </div>
</blockquote>
<blockquote class="tr_bq">
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><em style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">6</span></span></em><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">) Preferencias del paciente. </span></span></span> </div>
</blockquote>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Las modificaciones del estilo de vida para mejorar la salud deben enfatizarse, además de cualquier terapia farmacológica, con recomendaciones específicas para adultos mayores y para niños y adolescentes con DM2.</span></div>
</div>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "open sans"; font-size: 14px; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><br /></span></span></span>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEha9H1MuqwDOBN_fZ09fYWJQLK08vCaCwL4gpTnBZjFIMrSYXxYaerKzYHF8kuejaPo38Blgm_Rfj3D727V6DbLRRbMFe1yIOvq-Mx1WVHmFD2HMKGZGn-JKGvw6HvogccbtiLnd1XgwIFw/s1600/ADA_2020_01.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="928" data-original-width="1280" height="464" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEha9H1MuqwDOBN_fZ09fYWJQLK08vCaCwL4gpTnBZjFIMrSYXxYaerKzYHF8kuejaPo38Blgm_Rfj3D727V6DbLRRbMFe1yIOvq-Mx1WVHmFD2HMKGZGn-JKGvw6HvogccbtiLnd1XgwIFw/s640/ADA_2020_01.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: justify;"><span style="background-color: white;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-size: x-small;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: start; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Figura 9. Medicamentos reductores de la glucosa en la DM2: enfoque general.</span></span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; text-align: start; vertical-align: inherit;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">ERC, enfermedad renal crónica; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">CV cardiovascular; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">ECV, enfermedad cardiovascular; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">CVOT, ensayos de resultados cardiovasculares; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">DPP-4i, inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">TFGe, tasa de filtración glomerular estimada; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">HF, insuficiencia cardíaca; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">SGLT2i, inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">SU, sulfonilurea; </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">TZD, tiazolidinediona. </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; border: 0px; font-stretch: inherit; font-style: inherit; font-variant: inherit; font-weight: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Adaptado de Davies et al (13,14).</span></span></span></span></td></tr>
</tbody></table>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Además de esas consideraciones previas se consagra la idea de que, el tratamiento con <span style="background-color: white;">metformina, debe iniciarse en el momento en que se diagnostica la DM2, a menos que haya contraindicaciones para su uso. Este tratamiento será <b>monoterapia</b> para muchos pacientes, junto con las modificaciones en el estilo de vida.</span></span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">En los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse en aspectos individualizados, en función de las necesidades y limitaciones del paciente, eligiendo</span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> un medicamento de otra clase de los propuestos para segunda línea en la Figura 9: iDPP4, arGLP1, iSGLT2, TZD.</span></span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">Muchos pacientes necesitarán <b>terapia combinada</b>, para alcanzar los objetivos de control glucémico, con cualquiera de los farmacos citados. En algunos casos, en los que la hiperglucemia puede ser grave, la Guía propone que la insulina podrá considerarse asociada a uno de los fármacos citados. Especialmente si existen datos de características catabólicas (pérdida de peso, hipertrigliceridemia o cetosis). En este sentido, es una práctica común iniciar tratamiento con insulina en pacientes con glucemia superior a 300 mg/dl o si el paciente presenta síntomas cardinales. Y cuando se resuelve el estado de glucotoxicidad se puede simplificar el tratamiento o cambiar la insulinoterapia por alguno de los tratamientos orales considerados. También existen evidencias de que una sulfonilurea puede ser eficaz para tratar una hiperglucemia no controlada asociada a DM2.</span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">En cualquier caso, dada la evolutividad de la enfermedad, muchos pacientes necesitaran terapia combinada pocos años después de iniciarse el tratamiento. Hasta ahora la estrategia del tratamiento se basaba en añadir secuencialmente nuevos fármacos para ir alcanzando los objetivos glucémicos, basándonos en los niveles de HbA1c. Sin embargo existen datos que apoyan un uso inicial de la terapia combinada, como más eficaz que la estrategia de inicio con monoterapia y adición secuencial de otros fármacos. Además, es bien sabido que la mayoria de las terapias orales, rara vez tienen una efectividad superior al 1% (en el descenso de la HbA1c), por lo que la terapia combinada, desde el inicio, debería ser considerada en pacientes con niveles de HbA1c de 1,5 a 2% por encima de los objetivos de control glucémico.</span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">La elección de un segundo fármaco, para añadir al tratamiento con metformina, dependerá de las características de cada paciente y, muy especialmente, de la presencia o no de ECV arteriosclerótica establecida (ECVe) o indicadores de alto riesgo de ECV arterioesclerótica. Otras comorbilidades también han de ser tenidas en cuenta en la elección de fármaco, así como cuestiones de seguridad, tolerabilidad y coste económico. </span></span></div>
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Si no se alcanza el objetivo de HbA1c después de aproximadamente 3 meses, la metformina se puede combinar con cualquiera de las seis opciones de tratamiento preferidas: sulfonilurea, TZD, iDPP-4, iSGLT2, arGLP-1 o insulina basal. </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">La elección de qué agente agregar se basa en los efectos específicos del fármaco y los factores del paciente.</span></span></span></div>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Para pacientes con ECVe establecida o indicadores de alto riesgo de ECV (por ejemplo, pacientes ≥55 años de edad con estenosis coronaria, carotídea o de las extremidades inferiores >50% o hipertrofia ventricular izquierda), enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca, se recomienda un iSGLT2</span><span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"> o un arGLP-1, con beneficio CV demostrado.</span></div>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"></span><br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Para los pacientes sin ECVe, sin indicadores de alto riesgo de ASCVD, IC o ERC, la elección de un segundo agente aún no está guiada por evidencia empírica. </span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">La elección se basa en evitar efectos secundarios, particularmente la hipoglucemia y el aumento de peso, el costo y las preferencias del paciente. </span></span></span><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="background-color: white;">Varios grandes ensayos controlados aleatorios informan reducciones, estadísticamente significativas, de los eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 tratados con un iSGLT2 (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) o un arGLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida). </span></span><span style="-webkit-font-smoothing: antialiased; background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; font-variant-east-asian: inherit; font-variant-numeric: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Los sujetos incluidos en los ensayos </span></span><span style="background-color: white; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">CVOT, </span><span style="background-color: white; border: 0px; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">con empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida tenían una </span><span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;">HbA1c≥7%</span><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">, y más del 70% estaban tomando metformina al inicio del estudio. </span></span><span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Una extensión práctica de estos resultados es utilizar estos medicamentos preferentemente en pacientes con DM2 y ECVe o con indicadores de alto riesgo de ECV. </span><span style="background-color: white; border: 0px; font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif; font-stretch: inherit; line-height: inherit; margin: 0px; outline: 0px; padding: 0px; vertical-align: inherit;">Para estos pacientes, se recomienda incorporar uno de los iSGLT2 o arGLP-1, que hayan demostrado tener un beneficio para la enfermedad cardiovascular.</span></span></div>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">
</span>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , "helvetica" , sans-serif;"><span style="font-family: "arial" , sans-serif;">Por otra parte, e</span><span style="background-color: white;">n los </span><span style="background-color: white;">CVOTs</span><span style="background-color: white;">, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, liraglutida, semaglutida y dulaglutida, también tuvieron efectos beneficiosos sobre los índices de ERC. </span></span></div>
<br />
<div style="text-align: justify;">
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;"><br /></span></div>
<span style="font-family: "arial" , sans-serif;">BIBLIOGRAFIA</span><br />
<ol style="text-align: left;">
<li>Ronco C, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008; 52:1527-1539.</li>
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<li>Buse JB, et al. 2019 update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 19 December 2019 [Epub ahead of print].DOI: 10.2337/dci19-0066.</li>
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</ol>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-62346882515976861702019-07-23T21:22:00.001+02:002020-05-17T21:38:11.994+02:00Patologías Crónicas y Ejercicio Físico<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<b style="background-color: white; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif;">CANAL DE YOUTUBE DE LA DRA. ELENA SARABIA CACHADIÑA</b><br />
<b style="background-color: white; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif;">Patologías Crónicas y Ejercicio Físico</b><br />
<b style="background-color: white; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; font-size: 11.88px;"><br /></b><span style="background-color: white; font-family: "arial" , "tahoma" , "helvetica" , "freesans" , sans-serif; font-size: 11.88px;"></span>
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="background-color: white; color: black; float: left; font-family: Arial, Tahoma, Helvetica, FreeSans, sans-serif; font-size: 11.88px; margin-right: 1em; padding: 4px; position: relative;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><span style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><span style="color: #d8d8ec;"><span style="border-color: initial; border-image: initial; border-width: initial;"><a href="https://www.youtube.com/channel/UCUmYvi1Tri98RCU7EA1FnQw" target="_blank"><img border="0" data-original-height="91" data-original-width="423" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjpJhqShvYGDzACVkAp77TqoQlb6y8Mibj9JK6BE0VP8CoWvjPcDzrpGhGxn0GOnWT3dvVMbJZeUGxl7XbZLAaY95BGLyGr1eCPHdICDFm7QZhNS2Hs0ZWErneZ1ubOxKZSNgJepNi5wQ6O/s1600/youtube_elena+Sarabia.JPG" style="border: none; position: relative;" /></a></span></span></span></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="font-size: 9.504px; text-align: center;"><span style="color: black; text-decoration-line: none;"><a href="https://youtu.be/La9VUjLGO6o" target="_blank">Canal de Youtube: Patologías Crónicas y Ejercicio Físico</a></span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="background-color: white; font-family: inherit; font-size: 11.88px;">En este Canal de Youtube podrá aprovechar los consejos de una experta como la Dra. Elena Sarabia, Profesora de Fisiología del Ejercicio y Jefa de Departamento de Actividad Física y Ciencias del Deporte de la Fundación San Pablo CEU.</span><br />
<span style="background-color: white; font-family: inherit; font-size: 11.88px;"><br /></span><span style="background-color: white; font-family: "arial" , "tahoma" , "helvetica" , "freesans" , sans-serif; font-size: 11.88px;"></span><span style="background-color: white; font-family: inherit; font-size: 11.88px;">Los temas se desarrollan en exposiciones muy didácticas, de unos tres minutos de duración, en las que se abordan temas como "</span><span style="background-color: white; font-family: inherit; font-size: 11.88px;">La importancia del entrenamiento de resistencia en Crohn y Colitis Ulcerosa", "Ejercicio físico y presión arterial", "Glucemia, Diabetes Tipo 1 y entrenamiento", etcétera.</span><br />
<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<iframe allowfullscreen="" class="YOUTUBE-iframe-video" data-thumbnail-src="https://i.ytimg.com/vi/La9VUjLGO6o/0.jpg" frameborder="0" height="240" src="https://www.youtube.com/embed/La9VUjLGO6o?feature=player_embedded" style="clear: left; float: left;" width="427"></iframe></div>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-47824443885077507842019-04-30T23:41:00.000+02:002019-05-22T21:55:26.286+02:00Cronobiología, síndrome metabólico y diabetes<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE5aVl3IdJEo51wkXGvrWMJCLzS_7OZ-Uv3Qe0hkMklhNiq7YoQ0wqkjh2xmVMWK3GqX2Ry9rOse0IF6VD2mElBK-oqQ15LIyJhFlUs_w7yH4BE-wsKO_D6_jn4WG71BiJJS8tCiyfo77v/s1600/Ritmos+naturaleza+01.jpg" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE5aVl3IdJEo51wkXGvrWMJCLzS_7OZ-Uv3Qe0hkMklhNiq7YoQ0wqkjh2xmVMWK3GqX2Ry9rOse0IF6VD2mElBK-oqQ15LIyJhFlUs_w7yH4BE-wsKO_D6_jn4WG71BiJJS8tCiyfo77v/s400/Ritmos+naturaleza+01.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 1. Fenómenos biológicos con ritmicidad: <br style="text-align: start;" /><span style="text-align: start;">Floración, migración e hibernación</span></span></td></tr>
</tbody></table>
<br />
<span style="font-family: inherit;"><b>Parte I: ¿Quien me da la hora? </b><br /><br /><b>Los ritmos biológicos</b> </span><br />
<span style="font-family: inherit;"><br /></span>
<span style="font-family: inherit;">La Cronobiología, es una disciplina que estudia los fenómenos biológicos desde el punto de vista temporal. Se ocupa del estudio de los ritmos biológicos, de su origen y de sus consecuencias en la actividad de los seres vivos.</span><br />
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br />Se define como <b>Ritmo biológico</b> a toda oscilación, regular en el tiempo, de una variable biológica, cualquiera que sea el nivel de organización que consideremos. Ello atañe a una gran variedad de fenómenos, como actividades y conductas de los seres vivos (desde las de los seres unicelulares a las de los mamíferos superiores, incluidos los humanos). Así que, fenómenos como la floración, las migraciones de las aves, la hibernación, etcétera, siguen una ritmicidad (Figura 1). Pero estos, a su vez, responden a procesos fisiológicos, mucho mas sutiles y menos evidentes, también rítmicos, repetitivos y con una periodicidad concreta, que tienen lugar a nivel humoral y molecular. En el siglo XIX, se consideraba que los ritmos biológicos eran respuestas pasivas de los organismos vivos a estímulos ambientales. Era la teoría predominante entre los científicos, encabezados por Claude Bernard. Sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales, se sabe que, si bien muchos de estos ritmos responden a los cambios ambientales y forman parte de los mecanismos de adaptación de los seres vivos a su entorno, los ritmos biológicos son endógenos, predeterminados genéticamente. </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<a name='more'></a><span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span>
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjxl9Z6HxjdeITa2_4MH1rNaFASPr4TdQpEzNWNf01bKoryY3djZrUEbNegw2MZ1Vep1lz3uU2poCR6SeCS6UraoTLVrM8LA0x9CqrnF2lk0x6ZvJtez9LHL-xizL3HDySXgAgU7Xs8hHFe/s1600/ritmos02x.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjxl9Z6HxjdeITa2_4MH1rNaFASPr4TdQpEzNWNf01bKoryY3djZrUEbNegw2MZ1Vep1lz3uU2poCR6SeCS6UraoTLVrM8LA0x9CqrnF2lk0x6ZvJtez9LHL-xizL3HDySXgAgU7Xs8hHFe/s320/ritmos02x.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><span style="font-family: inherit; font-size: x-small;">Figura 2. Relación temporal entre los periodos <br style="text-align: start;" /><span style="text-align: start;">sueño/vigilia con la temperatura corporal y </span><br style="text-align: start;" /><span style="text-align: start;">los niveles de hormona del crecimiento, cortisol y K.</span></span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><br />En el organismo humano muchos procesos fisiológicos específicos, como la secreción hormonal, la temperatura corporal y el estado de alerta, entre otros, siguen ritmos concretos (Figura 2). </span><br />
<span style="font-family: inherit;"><br /></span>
<span style="font-family: inherit;">Los parámetros característicos de un ritmo biológico son:</span><br />
<ul style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">
<li><span style="font-family: inherit;">Periodo: intervalo entre dos episodios idénticos.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Frecuencia: número de ciclos por unidad de tiempo</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Nivel medio (MESOR: Midline Estimating Statistic Of Rhythm ): Valor medio de la variable.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Amplitud: diferencia entre mesor y valor máximo.</span></li>
<li><span style="font-family: inherit;">Fase: relación entre dos o más ritmos</span></li>
</span></ul>
<span style="font-family: inherit;">
En el siguiente ejemplo (Figura 3) se representan los diferentes parámetros, de un ritmo biológico, en el gráfico de ajuste de la secreción plasmática de cortisol en muestras seriadas a lo largo del día.</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi2lWrQIWGXp_Rr-wkZ5PHU3MtoltmxtKtVP44UlsMH__ZqXfxYB4WFXjRE_kB3UdwM4Qs1dKzRMqefIpuab1SeT17aEZmF63VhBqmzRk8IA_0GzMLsagPMKUzo_A8PpILgZMQ3cnfUapC1/s1600/ritmobiologico_cortisol.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi2lWrQIWGXp_Rr-wkZ5PHU3MtoltmxtKtVP44UlsMH__ZqXfxYB4WFXjRE_kB3UdwM4Qs1dKzRMqefIpuab1SeT17aEZmF63VhBqmzRk8IA_0GzMLsagPMKUzo_A8PpILgZMQ3cnfUapC1/s400/ritmobiologico_cortisol.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 3. Gráfico de la secreción plasmática de cortisol en muestras seriadas a lo largo del día.</td></tr>
</tbody></table>
</div>
<div>
<span style="font-family: inherit;">Los ritmos biológicos pueden ser de frecuencia alta, media o baja, lo que se relaciona con la duración del periodo. El ritmo más conocido, por ser el más importante, es el ritmo circadiano (con una duración aproximada de 24 horas). El origen es el ritmo de la rotación terrestre, que genera la secuencia día/noche y, por tanto, la secuencia luz/oscuridad, así como los periodos de actividad/descanso (vigilia/sueño). Existen muchos otros ritmos, de periodos mas pequeños o mas grandes, que marcan los procesos biológicos. En la Tabla I se muestran los tipos de ritmos más frecuentes y los fenómenos biológicos relacionados con ellos.<br /><br /> </span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi_eiTlIvMO0SZIguUca_lvt47T9_v3YgbMM6dCtuyVzF7F7cFeqvp_55u1xU9D_bzB9SHNiLLfVc8iDtT72a4NNRdnZ7n3uXu7v52-v9iJFALIszCI_AoFrQW8Z7UkgSJj1HR-srtkzKSF/s1600/ritmos03.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi_eiTlIvMO0SZIguUca_lvt47T9_v3YgbMM6dCtuyVzF7F7cFeqvp_55u1xU9D_bzB9SHNiLLfVc8iDtT72a4NNRdnZ7n3uXu7v52-v9iJFALIszCI_AoFrQW8Z7UkgSJj1HR-srtkzKSF/s400/ritmos03.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Tabla I. Frecuencias de los ritmos biológicos</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><b>2. Sincronización de ritmos </b><br /><br /> Una de las propiedades mas importantes de los ritmos biológicos es su plasticidad. Ello significa que, en presencia de un sincronizador externo ("zeitgeber" o "dador de tiempos", según el término introducido por Aschoff, que, si utilizáramos un término de origen latino, quizás deberíamos sustituir por el de hortator*), un ritmo biológico puede cambiar y adaptarse. El periodo de un ritmo endógeno, en ausencia de un sincronizador, se representa por la letra griega tau (τ), que se transforma en T (periodo del oscilador) por acción del zeitgeber.</span><br />
<div style="text-align: left;">
</div>
<blockquote class="tr_bq">
<span style="font-family: inherit;">* <i>Hortator</i> es el término latino que define al tripulante de las galeras que vigilaba, animaba a los remeros y les marcaba la señal de remar. Equivalente al cómitre o nostromo en las galeras de la Edad Media y aproximadamente al contramaestre en los barcos modernos.</span></blockquote>
<span style="font-family: inherit;"> Cuando hablamos de ritmo circadiano, circamareal, circanual, etc., asumimos que estamos hablando de ritmos endógenos. Las variaciones de τ revelan la variabilidad genética interespecies y entre individuos de una misma especie, aunque permanece constante para los diferentes ritmos de un mismo individuo. <br /><br /> El ciclo luz-oscuridad es el sincronizador más poderoso, tanto en animales como en plantas. En este sentido, los zeigebers ambientales o secundarios (por ejemplo la temperatura, la disponibilidad de alimentos o los factores sociales) pueden actuar manteniendo la sincronización de ritmos circadianos con periodos τ que difieran de las 24 horas, y afectar significativamente a los ritmos circadianos en muchas circunstancias. <br /><br /> El periodo τ, de un ritmo endógeno, es relativamente estable, en un mismo individuo, en la medida en que se mantengan estables las condiciones del zeitgeber. Sin embargo hay que tener en cuenta el llamado "post-efecto" del zeitgeber, que se refiere a modificaciones de τ, que dependen de una exposición continuada al sincronizador. <br /><br /> La intensidad del zeitgeber es un factor importante que Aschoff enunció, en relación con la luz, en sus "Leyes": </span><br />
<ul style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">
<li><span style="font-family: inherit;"> 1ª Ley: El aumento de la intensidad luminosa prolonga el tiempo de actividad y acorta el tiempo de reposo en especies diurnas, mientras que disminuye el tiempo de actividad y aumenta el tiempo de reposo en las nocturnas.</span></li>
<li>2ª Ley: Al aumentar la intensidad luminosa aumenta la actividad de las especies diurnas y disminuye la de las nocturnas. </li>
<li>3ª Ley: τ es mayor de 24 horas en las especies diurnas y menor de 24 horas en las nocturnas. </li>
</span></ul>
<span style="font-family: inherit;">
Estas leyes, relacionadas con el efecto sincronizador de la luz (como zeitgeber principal), son también aplicables, en general, a los zeitgebers secundarios o ambientales (temperatura, disponibilidad de alimento, aspectos sociales, etc.), cuyos efectos se manifiestan en ausencia o amortiguamiento del zeitgeber principal. <br /><br /> Los zeigebers ambientales actúan mediante el acoplamiento o relación de fase (φ), que representa la diferencia entre las acrofases del ritmo endógeno y su sincronizador ambiental. La acción del zeitgeber puede provocar el avance o el retraso de la fase del ritmo endógeno: avance de fase (φ positivo) o retraso de fase (φ negativo) (Figura 4).</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjTX3fVKBsJKIpMscYvBqkCh8Z80cgdkItp4OOWNsNUcuPtnTCBnAEZlm5i-Nrz7XLzjOKAizQ4fjT43d_bH1a-laIZ8a811xKvySOKdPfhIoDZ9Yf9nRgdLlD7xA40gTHNaJCBjR1ru_Ns/s1600/relacion_fase.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjTX3fVKBsJKIpMscYvBqkCh8Z80cgdkItp4OOWNsNUcuPtnTCBnAEZlm5i-Nrz7XLzjOKAizQ4fjT43d_bH1a-laIZ8a811xKvySOKdPfhIoDZ9Yf9nRgdLlD7xA40gTHNaJCBjR1ru_Ns/s400/relacion_fase.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 4. Acoplamiento de fase tras activación del zeitgeber</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><br />La sincronización de un ritmo por el zeitgeber consiste en la modificación del periodo del ritmo (τ). Ello implica una corrección equivalente a la diferencia o relación de fase entre los dos periodos (φ). En relación con la luz, como sincronizador sobre un ritmo endógeno, hay que señalar que existen periodos de sensibilidad y de refractariedad, por lo que los efectos dependerán del momento del ciclo circadiano en que se aplique.<br /><br /><b> 3. Sistema circadiano: Reloj central y relojes periféricos</b><br /><br /> El sistema circadiano se encuentra formado por las siguientes estructuras (Figura 5): <br /><br /> 1) Un reloj biológico que en los mamíferos se sitúa en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (NSQ). <br /><br /> 2) Las vías de sincronización, encargadas de proporcionar al reloj la información de las señales externas. Principalmente el tracto retino-hipotalámico (TRH) transmite la información luminosa de la retina hacia el NSQ para mantener una congruencia entre el reloj y el medio ambiente. <br /><br /> 3) Las vías eferentes que transmiten las señales a los sistemas efectores que expresan los diferentes ritmos fisiológicos y conductuales órganos y sistemas orgánicos periféricos.<br /><br /><br /> </span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiNm78XRh7q0W8rQgde3cdQtIPELHmhMQEXzIK1q6SV-RnMl7AQVCRN8WnkNwmQ0le-OFaiPl2egwiwnR4I9-T2tmVrSHJV0BI4fXp3B7q84CeKsE7q-r5OV2KXLlc1a7mJKwQ_ivb1-Vc6/s1600/nature00965-f1_01.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiNm78XRh7q0W8rQgde3cdQtIPELHmhMQEXzIK1q6SV-RnMl7AQVCRN8WnkNwmQ0le-OFaiPl2egwiwnR4I9-T2tmVrSHJV0BI4fXp3B7q84CeKsE7q-r5OV2KXLlc1a7mJKwQ_ivb1-Vc6/s400/nature00965-f1_01.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 5. Representación esquemática del NSQ, unido a la retina por el TRH, y de los osciladores esclavos en el cortex cerebral y en órganos perifericos</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">Ejemplos de sistemas efectores son: el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, el sistema cardiovascular, páncreas, hígado, intestino, sistema inmunitario y hematopoyético, el ciclo celular, la glándula pineal, etc. Todos estos sistemas se sincronizan con el NSQ a través de señales neuronales o sustancias que interaccionan con ellos, que pueden ser hormonas y neurotransmisores. </span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjvDuXYAx8guKWrwMFW23potLkZOftl-crOWDU2GSy0Q2oGyrCpFDdDFswT9mg3Gys31Yd3DSM4QYK-p0HYrD5CGGK83tjVnmr7rSuXlzHNdcyDxlCgYBnjK8p697To_x0Qe1PvFKiSg_vg/s1600/organizacion_jerarquica_circadiano.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjvDuXYAx8guKWrwMFW23potLkZOftl-crOWDU2GSy0Q2oGyrCpFDdDFswT9mg3Gys31Yd3DSM4QYK-p0HYrD5CGGK83tjVnmr7rSuXlzHNdcyDxlCgYBnjK8p697To_x0Qe1PvFKiSg_vg/s400/organizacion_jerarquica_circadiano.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 6. Organización jerárquica del mecanismo<br />
<span style="font-size: small; text-align: start;">circadiano. Relación entre el NSQ y los relojes </span><br />
<span style="font-size: small; text-align: start;">circadianos periféricos</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">La secuencia de transiciones entre los tres estados fisiológicos principales de nuestra vida, la vigilia, el sueño lento o no-REM (NREM) y el sueño de movimientos oculares rápidos (REM), está organizado siguiendo un estricto orden temporal bajo el control del marcapasos central hipotalámico: el NSQ. En organismos complejos, como los mamíferos o las aves, se ha observado la expresión de una proteína (fos), que sigue un ritmo circadiano, en áreas del NSQ, con una curva de respuesta de fase coincidente con la curva de respuesta de fase a la luz. La expresión de esta proteína se relaciona con el oncogén de expresión temprana c-fos, cuya actividad parece formar parte de una cadena de eventos que traduce el efecto del zeitgeber luminoso. Otros genes de expresión temprana han sido estudiados en relación con la expresión de proteínas en el NSQ de mamíferos, como c-jun, jun-B, jun-D, NGFI-A y NGFI-B.</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh48OBt4fLnFbdihYuiCL0_mljdELr_A12jDcwiWm6dLZzYvpX7DyBdkaRf5jB4odRwFK7I6MrvAleW5aehsSslwahYgE5WTEIKngShYHoWSeYCebOVVz_JhFlaynHcTF6Rxq5fYKChhi-6/s1600/NSQ_sistem.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh48OBt4fLnFbdihYuiCL0_mljdELr_A12jDcwiWm6dLZzYvpX7DyBdkaRf5jB4odRwFK7I6MrvAleW5aehsSslwahYgE5WTEIKngShYHoWSeYCebOVVz_JhFlaynHcTF6Rxq5fYKChhi-6/s640/NSQ_sistem.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 7. Diagrama esquemático del sistema NSQ y de vías aferentes y eferentes</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">El reloj maestro en el NSQ se compone de numerosas células que actúan como osciladores individuales. El NSQ recibe información de la luz por el tracto TRH que coordina el reloj las 24 horas del día. El NSQ, a su vez, coordina a osciladores esclavos (periféricos) en otras áreas del cerebro (por ejemplo, la corteza) y en los órganos periféricos (por ejemplo, riñón, hígado, intestino). </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;">En situación de estabilidad ambiental, es decir, sin condicionantes externos (por ejemplo alimentarios, meteorológicos o sociales), los ritmos circadianos tienen un periodo aproximadamente de 24 h.. El control de reloj ejercido por el NSQ, es "reseteado" diariamente por la alternancia luz-oscuridad a través del TRH. Sin embargo, otras señalizaciones rítmicas, como los periodos de alimentación y los relacionados con la motilidad o el ejercicio físico, pueden moderar o alterar el ritmo circadiano.<br /><br /><b> 4. Bases moleculares de los ritmos biológicos </b><br /><br /><b> Determinación genética </b><br /><br /> Se sabe que los ritmos biológicos están determinados genéticamente. Investigaciones realizadas inicialmente en organismos unicelulares, como algas y metazoos, pusieron de manifiesto los efectos de la inhibición de síntesis de determinadas proteínas y de ARN sobre el sistema circadiano. En las algas unicelulares se ha observado que, en elementos enucleados, persiste el ritmo de fotosíntesis durante semanas. Por otra parte el trasplante de núcleo de un ejemplar a otro enucleado, hace que el receptor adopte el ritmo del donante. La aplicación de inhibidores de la ARN-polimerasa (como la actinomicina D) suprime el ritmo circadiano en el elemento celular intacto, pero no en el enucleado. Ello hace pensar que el ARN sintetizado, que codifica el ritmo de fotosíntesis, persiste durante mucho tiempo en el citoplasma, mientras que la continuidad de la transcripción con síntesis de ARNm no parece ser estrictamente necesaria para el funcionamiento de un oscilador interno. Diversas experiencias han demostrado que las proteínas implicadas en la expresión de los ritmos circadianos son citoplasmáticas. <br /><br /> Los estudios de individuos con ritmos mutantes, tanto en hongos (Neurospora crasa), invertebrados (Drosophila melanogaster), como en vertebrados (Hamsters), ha permitido detectar genes relacionados con la ritmicidad, que mantienen una gran homología entre especies de diferentes reinos vivos. En Drosophila melanogaster se aislaron cepas mutantes con periodos alterados de los ritmos circadianos (eclosión y actividad motora). Las consecuencias de la mutación fueron, en unos casos, cambios arrítmicos y en otros con τ menores o mayores de 24 horas. A estos genes mutantes se les denominó perS (short period) y perL (long period). Mediante técnicas de biología molecular fue posible clonar y secuenciar el gen per, que consiste en un fragmento de ADN de 7,7 Kb. La proteína resultante de la transcripción del gen per se ha identificado como un proteoglicano (proteínas altamente glicosiladas) de 1227 aminoácidos. Técnicas de inmunofluorescencia han puesto de manifiesto la amplia distribución de la proteína per en órganos y tejidos de la Drosophila y su vinculación a las uniones intercelulares. También se ha identificado un grupo de 15 neuronas cerebrales, situadas a cada lado del cerebro de la Drosophila, con una expresión de per muy elevada, por lo que se supone que constituyen el mecanismo oscilador primario. La proteína per tiene un mecanismo de retroalimentación sobre su propia síntesis. <br /><br /> Por tanto, el ritmo circadiano está presente, de forma universal. Desde la vida unicelular a organismos complejos y juega un papel importante en procesos fisiológicos como el ciclo sueño-vigilia en mamíferos. En los mamíferos, un gran número de genes experimentan una oscilación circadiana en sus niveles de expresión. Por integración de todos los experimentos de microensayos disponibles en ritmo circadiano en diferentes tejidos y especies en mamíferos, se han identificado un conjunto de genes circadianos comunes que se encuentran en el centro del reloj circadiano. En las diferencias significativas en la expresión génica de la oscilación circadiana entre ratón, rata, macaco y humano subyacen sus diferencias fisiológicas y de comportamiento.<br /><br />El análisis de la red de genes reguladores circadianos en ratones, ha puesto de manifiesto, no sólo lazos de retroalimentación adicionales en red, que contribuyen a la robustez de los relojes circadianos, sino también cómo los factores ambientales como la luz, la comida y el calor pueden modificar el ritmo circadiano como zeitgeber. </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgftPEbLA1vrrJNw32oXOlrKqnNev1feV7pig6CJuuC5r3NwzD30F4ILAF1LM-11lO4YvkklOVK_S09k1Nmy8UNFsYRkNSdfxg-HN7jxLykfKwXBxpZfThW6z-p-GhUO3gxMG53JjmMxD-n/s1600/journal_pcbi_red_genes_circadianos02x.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgftPEbLA1vrrJNw32oXOlrKqnNev1feV7pig6CJuuC5r3NwzD30F4ILAF1LM-11lO4YvkklOVK_S09k1Nmy8UNFsYRkNSdfxg-HN7jxLykfKwXBxpZfThW6z-p-GhUO3gxMG53JjmMxD-n/s400/journal_pcbi_red_genes_circadianos02x.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 8. Red de genes circadianos en el ratón y los puntos de interacción en dicha red de zeitgebers externos (luz, alimento y calor). Yun Yan et al. </td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><b>Mecanismos moleculares de reloj </b><br /><br /> El reloj molecular en los mamíferos implica varios genes del reloj con patrones temporales específicos de expresión. La sincronización del reloj circadiano situado en el NSQ se lleva a cabo, principalmente, a través de la reposición diaria de la fase del reloj en respuesta a los estímulos luminosos. El desplazamiento de fase en respuesta a la luz se correlaciona con la inducción de Per1 (PerS) y Per2 (PerL) dentro de las células supraquiasmáticas. <br /><br /> El mecanismo íntimo del reloj comprende bucles interactivos positivos (CLOCK y BMAL1) y negativos (PER y CRY) de retroalimentación. Las proteínas CLOCK y BMAL1 forman heterodímeros y activan la transcripción del Per, Cry y genes Rev-Erbα a través de potenciadores E-box. A medida que los niveles de proteínas PER aumentan, forman complejos con las proteínas Cry y CKIεCKIδ, y son fosforiladas. En el núcleo, el complejo CRY–PER–CKIεCKIδ se asocia con los heterodímeros CLOCK-BMAL1 para detener la transcripción, mientras el heterodímero permanece unido al ADN, formando así el bucle de retroalimentación negativa. Para el circuito de retroalimentación positiva, el aumento de los niveles de Rev-Erbα actúa a través de los elementos de respuesta Rev-Erb/ROR en el promotor Bmal1 para reprimir la transcripción de Bmal1. La inhibición mediada por CRY de la transcripción mediada por CLOCK-BMAL1 de-reprime (es decir activa) la transcripción Bmal1, porque la represión mediada por Rev-Erbα se inhibe. Un activador podría regular positivamente la transcripción BMAL1, solo o mediante la interacción con mPER2. Probablemente hay otras quinasas, diferentes de CKIε y CKIδ, que participan en la fosforilación de proteínas despertador (Figura 9).</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj3A8AqEKDoVQcpzLF0r5Dwu8k8UtCCkXFCqkR40aBvPM9VMelFVlquvIiCvbyyxME3r4k8sF8wP6P22S5YX7jx72uBFok6NpDbQq6zO_s_lOznWDyLruEsf0U9R92Q3AdHSdJQa9sarSDX/s1600/Ritmo+circadiano+celular.jpg" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj3A8AqEKDoVQcpzLF0r5Dwu8k8UtCCkXFCqkR40aBvPM9VMelFVlquvIiCvbyyxME3r4k8sF8wP6P22S5YX7jx72uBFok6NpDbQq6zO_s_lOznWDyLruEsf0U9R92Q3AdHSdJQa9sarSDX/s400/Ritmo+circadiano+celular.jpg" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 9. Representación de los mecanismos moleculares del reloj circadiano celular (Albrecht, U)</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><br />El mecanismo del reloj consta de dos partes: </span><br />
<ol style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">
<li><span style="font-family: inherit;">Un bucle de retroalimentación transcripcional-traduccional (TTL), que consiste en un mecanismo positivo (verde en la figura 9) y otro negativo (rojo en la figura anterior). </span></li>
<li>Un proceso post-oscilación. Modificación traslacional de productos genéticos en la TTL (círculo amarillo marcado con P en la figura anterior), que regula degradación y/o localización nuclear de estas proteínas (flechas naranjas en la figura 9).</li>
</span></ol>
<span style="font-family: inherit;">
Los extremos positivos y negativos se entrelazan a través de receptores nucleares impulsados por proteínas de reloj (líneas azules, figura 9) y sus interacciones con PER2, un componente de la extremidad negativa (flecha morada., figura 9). Un oscilador metabólico (marrón M, en la figura) es accionado por el TTL y se retroalimenta a través de SIRT1 (Figura 9). <br /> <br /><b>Mecanismos efectores </b><br /><br /><b> Mediadores humorales </b><br /><br /> Determinadas vías de salida o eferentes son responsables de la coordinación del ritmo circadiano entre diferentes funciones y la mayoría de los tejidos periféricos y órganos. Estos mecanismos de coordinación se atribuyen a la intervención de mediadores humorales, entre los que se proponen la prokineticina-2 (PK2), el factor de crecimiento tumoral α (TGFα), o la cardiotrophin-like cytokine (CLCF1) y de vías neurales, a través de cambios rítmicos en el balance entre los impulsos simpáticos y parasimpáticos. Pero también interviene la liberación de melatonina por la glándula pineal durante la noche.</span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-EWhHEngTZedg42yeAcL5uqiDJN6JIm6T7e2cyjLKv6KeE30PBTvcslRLJ57m6C0zO14VgyYcJRxNrudgC5accv-UUQSHJXwYkD1mkbzkOTxUst38_A-tj4bBL4FFyRf1qtWoyQonFkyX/s1600/Funciones+NSQ.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg-EWhHEngTZedg42yeAcL5uqiDJN6JIm6T7e2cyjLKv6KeE30PBTvcslRLJ57m6C0zO14VgyYcJRxNrudgC5accv-UUQSHJXwYkD1mkbzkOTxUst38_A-tj4bBL4FFyRf1qtWoyQonFkyX/s640/Funciones+NSQ.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Tabla II. Resultado funcional neuroendocrino de las proyecciones del NSQ.</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><br /><b>Factor de crecimiento tumoral α (TGFα)</b><br /><br />El factor de crecimiento tumoral alfa (TGF-alfa) es un probable inhibidor de actividad de locomoción del NSQ. TGF-alfa se expresa rítmicamente en el NSQ, y cuando se infunde en el tercer ventrículo inhibe reversiblemente la actividad locomotora y altera los ciclos circadianos del sueño y vigilia. Estas acciones están mediadas por los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en las neuronas en la zona subparaventricular hipotalámica. <br /><br /> Los ratones con una mutación del receptor de EGF hipomórfico exhibieron actividad locomotora diurna excesiva y no suprimieron la actividad cuando se expusieron a la luz. Estos resultados implican la señalización del receptor de EGF en el control diario de la actividad locomotora e identifican un circuito neuronal en el hipotálamo que, probablemente, media la regulación del comportamiento tanto por el NSQ como por la retina. <br /><br /><b>Cardiotrophin-like cytokine (CLC) </b><br /><br /> La CLC satisface también múltiples criterios como regulador circadiano de la actividad locomotora. En el ratón, la CLC se expresa en una subpoblación de neuronas de vasopresina del NSQ, con un ritmo circadiano que alcanza su punto máximo durante el período diario de inactividad del aparato locomotor. Los receptores de CLC flanquean el tercer ventrículo, y la infusión aguda de CLC en el tercer ventrículo produce un bloqueo transitorio de la actividad locomotora sin afectar el reloj circadiano. La infusión hipotalámica de anticuerpos neutralizantes para el receptor de CLC produjo actividad locomotora diaria adicional en el momento en que la CLC se expresa al máximo. Estos resultados sugieren que CLC es probablemente una señal de salida SCN importante para dar forma a los ritmos diarios de comportamiento; además, indican un papel inesperado para una citoquina en la función cerebral del adulto. <br /><br /><b>Prokineticina-2 </b><br /><br /> En mamíferos el gen PROK2 codifica la expresión de una proteína en el NSQ (la prokineticina-2), que podría funcionar como una de las vías de salida del reloj circadiano. La forma secretada de la proteína también actua como quimioatractor para células precursoras neuronales en el bulbo olfativo. Basándose en estudios de homologías, en otros vertebrados, se han aislado proteínas similares que tienen efectos diversos. Una mutación en el gen PROK2 está relacionado con el síndrome de Kallman 4, caracterizado por hipogonadismo y anosmia. <br /><br /> Sin embargo, los resultados de algunos estudios recientes sugieren que, en humanos, la señalización mediada por la proteína PK2 no parece necesaria para el funcionamiento normal del marcapasos central del NSQ. Aunque sí parece relacionarse con la ritmicidad de tipo psicomotora, basándose en el daño de tareas de vigilancia psicomotora, que se produce en sujetos con nula expresión de la proteína PK2. Ello indicaría que PK2 podría transmitir datos de sincronización a determinadas redes neuronales relacionales con comportamientos motores. <br /><br /><b> Melatonina </b><br /><br /> La melatonina, originariamente descubierta como hormona de la glándula pineal (Figura 10), es producida por bacterias, protozoos, plantas, hongos, invertebrados, y en los vertebrados, en varios tejidos además de la pineal. Esta sorprendente conservación filogenética sugiere que sus funciones son relevantes para el funcionamiento celular. Las acciones de la melatonina son múltiples y están mediadas por la interacción con receptores de membrana (receptores MT 1 y MT 2) y nucleares (receptores RZR/RORα y RZRβ), por interacción con proteínas intracelulares y por interacciones químicas, como las vinculadas con la actividad antioxidante del compuesto y sus metabolitos (Figura 11). Más recientemente, se ha prestado atención a los efectos mitocondriales de la melatonina, incluida la salvaguarda del flujo de electrones en la cadena de oxidación intermedia, la reducción de la formación de ROS (reactive oxygen species) mediante la reducción de la fuga de electrones, y la inhibición de la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial.<br /><br /> </span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhlKO618WP_YyYPtZPVWFtdGNQA6Wg9YCLRxBjeSt0LERebAfSoLUmSZS_cXfGC_FpfyPVd2JK9I3R_mcd_ZX-pu4DaniUk7pMul0nmQAzK3j6zLrESRK4W5xvIadVXNc8iq6FbrWZLz7eO/s1600/control_neural_melatonina.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhlKO618WP_YyYPtZPVWFtdGNQA6Wg9YCLRxBjeSt0LERebAfSoLUmSZS_cXfGC_FpfyPVd2JK9I3R_mcd_ZX-pu4DaniUk7pMul0nmQAzK3j6zLrESRK4W5xvIadVXNc8iq6FbrWZLz7eO/s400/control_neural_melatonina.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 10. Vía de control neural de la síntesis de melatonina pineal. Comprende el circuito neuronal siguiente: retina - tractoretinohipotalámico - núcleo supraquiasmático NSQ) - hipotálamo periventricular - columna intermediolateral torácica de la médula espinal - ganglio cervical superior - nervios carotídeos internos - glándula pineal. La melatonina</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;"><b>Pleiotropia de la melatonina </b><br /><br /> La melatonina muestra una multiplicidad excepcional de acciones (pleiotropía), como se describirá a continuación. Éstas son entendidas sobre la base del papel integrador que distingue a la melatonina de muchas otras moléculas importantes. La pleiotropía de la melatonina puede ser analizada desde diferentes niveles: </span><br />
<ul style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">
<li><span style="font-family: inherit;">Multiplicidad y distribución de receptores. </span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"><br /></span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"> Multiplicidad de sitios de síntesis y órganos efectores. </span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"><br /></span></li>
<li><span style="font-family: inherit;"> Multiplicidad de efectos intracelulares –con un enfoque particular sobre sus acciones mitocondriales–. </span></li>
</span></ul>
<span style="font-family: inherit;">
</span></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh6fO_jjpc1qLuwEkpGAJE-lnDSeKPODzL-utrPSJBYACZ9EaCixwPJAAQRCOWSRmnYXcn2XRWjs6oGTkPgxnu5YPzlg_LWonHl4dxvKq5jIQ7h07Sc4rsgXdqFKtsanuYgJGBOvIw3yPra/s1600/efectos_celulares_melatonina.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" height="301" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEh6fO_jjpc1qLuwEkpGAJE-lnDSeKPODzL-utrPSJBYACZ9EaCixwPJAAQRCOWSRmnYXcn2XRWjs6oGTkPgxnu5YPzlg_LWonHl4dxvKq5jIQ7h07Sc4rsgXdqFKtsanuYgJGBOvIw3yPra/s400/efectos_celulares_melatonina.JPG" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 11. Efectos celulares de la melatonina mediados y no mediados por receptores</td></tr>
</tbody></table>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><b>Implicaciones metabólicas de la melatonina </b><br /><br /> La hormona pineal melatonina ejerce su influencia en la periferia a través de la activación de dos receptores de membrana específicos: MT1 y MT2, que transmiten sus señales a través de la unión de proteínas al trifosfato de guanosina (GTP) (G-proteínas). La melatonina ejerce una acción inhibitoria sobre la secreción de insulina mediante la activación de la cascada de señalización de la proteína Gi que involucra monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) (señalización dependiente de MT1) o cAMP y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) como segundos mensajeros (MT2). Ambas isoformas se expresan en los islotes de Langerhans y están implicadas en la modulación de la secreción de insulina por las células β y en la secreción de glucagón por las células α. <br /><br /> La melatonina regula a la baja la actividad de adenilato o guanilato ciclasa, lo que lleva a una reducción de los niveles de segundo mensajero y una actividad atenuada de la proteína quinasa A (pKA) o proteína quinasa G (pKG). Consecutivamente se reduce la secreción de insulina. <br /><br /> Como efecto secundario de la fosforilación y activación del factor de transcripción modulado por cAMP, la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) se regula a la baja. Además, también se sabe que el receptor MT1 se acopla a proteínas Gq y, por lo tanto, modula los niveles de IP3 y Ca2 + internos de las células. La señalización de melatonina incide en el ritmo de un reloj circadiano autónomo, ubicado en un islote, como un sincronizador. Este ritmo se genera por la acción antifásica de los genes del reloj Per y Cry (que codifican un heterodímero con acción inhibitoria) o Bmal y Clock (que producen proteínas heterodiméricas con acción de mejora transcripcional). </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /> </span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhOFKJZDSjoL4JAHffEP8IoBEuFnwBqjorL1q6tUrY3MmnPrPmatOm5vtz9EGY_XFFrZMflDZK7U3Qp-dTnsrr3Wr56lcRT8Q02FmxpNPK9WDhnnTPQvaix2K_2UkjV28kE2HMiLTTny1n4/s1600/melatonina_insulina02.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" height="290" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhOFKJZDSjoL4JAHffEP8IoBEuFnwBqjorL1q6tUrY3MmnPrPmatOm5vtz9EGY_XFFrZMflDZK7U3Qp-dTnsrr3Wr56lcRT8Q02FmxpNPK9WDhnnTPQvaix2K_2UkjV28kE2HMiLTTny1n4/s400/melatonina_insulina02.JPG" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 12. Señalización de melatonina sobre la célula β</td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">La falta de sincronía en la señalización del receptor puede conducir al desarrollo de diabetes tipo 2 (DM2). Esta noción ha sido apoyada recientemente por estudios de asociación de genoma que identifican particularmente el MT2 como un factor de riesgo para esta alteración metabólica. Dado que la melatonina se secreta de manera claramente diurna, se puede asumir que también tiene un impacto diurno en la función de regulación de glucosa en la sangre del islote. Este factor hasta ahora ha sido subestimado. La interrupción de la señalización diurna dentro del islote puede ser uno de los mecanismos más importantes que conducen a trastornos metabólicos. El estudio de las interacciones melatonina-insulina en modelos de rata diabética ha revelado una relación inversa: un aumento en los niveles de melatonina conduce a una regulación negativa de la secreción de insulina y viceversa (Figura 13). El esclarecimiento de esta posible interrelación inversa en humanos puede abrir nuevas vías en la terapia de la diabetes. </span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"></span><br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg2Usy2DbUhnJVMYVMCNyh-3-1v27JiSPXdro9ZvSW9dr43pUYpSs05Yi6oGFBNo2etoLfGjuu4vOHxSrGmGcEkQfd9ezGiRXnmUbfL1Vat3hErlPmx1h9y3Zx-w8OBF9wKnaN8RgABGDLX/s1600/melatonina_insulina01.JPG" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEg2Usy2DbUhnJVMYVMCNyh-3-1v27JiSPXdro9ZvSW9dr43pUYpSs05Yi6oGFBNo2etoLfGjuu4vOHxSrGmGcEkQfd9ezGiRXnmUbfL1Vat3hErlPmx1h9y3Zx-w8OBF9wKnaN8RgABGDLX/s400/melatonina_insulina01.JPG" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Figura 13. Representación del antagonismo insulina-melatonina, en<br />
<span style="font-size: small; text-align: start;">relación con la importancia de la melatonina en la DM1 y DM2. </span><br />
<span style="font-size: small; text-align: start;">Incluyendo las interaciones con glucagón y catecolaminas.</span></td></tr>
</tbody></table>
<span style="font-family: inherit;">En una etapa relativamente temprana de la DM2 (lado izquierdo de la figura anterior), la secreción de insulina aumenta mientras que la síntesis de melatonina disminuye (esta fase de hiperinsulinismo se corresponde, por lo general en sujetos obesos, con el aumento de resistencia a la insulina). Estas reacciones se observaron en ratas Goto Kakizaki (GK) de tipo 2 y en humanos. Por el contrario, en el caso de la Diabetes tipo 1 (DM1) (lado derecho de la figura 13), la insulina se reduce considerablemente y, posteriormente, la melatonina aumenta significativamente. Estas reacciones se observaron en ratas Wistar (WR) tratadas con estreptozotocina (STZ), así como en ratas LEW.1AR1-iddm, un modelo animal espontáneo de la DM1 humana. <br /><br /> Por lo tanto, la influencia de la insulina en los pinealocitos está mediada por los receptores de insulina en la glándula pineal (figura 13), y la influencia de la melatonina en las células β pancreáticas está mediada por los receptores de melatonina MT1 y MT2. <br /><br /> Por otra parte, la relación insulina-catecolamina, puede ser una clave para comprender el antagonismo insulina-melatonina. El aumento de catecolaminas estimula el adrenoceptor β1 y, en consecuencia, la cascada de cAMP, mientras que el adrenoceptor α1 activa la cascada de IP3 en la glándula pineal, que estimula la síntesis y secreción de melatonina. <br /><br /> Las catecolaminas (al contrario que la acetilcolina), tienen un efecto inhibitorio sobre la secreción de insulina. En este sentido, el modelo de rata GK de DM2, muestra catecolaminas plasmáticas disminuidas, mientras que los modelos de rata de DM1 (STZ y LEW.1AR1-iddm) exhiben catecolaminas incrementadas. Ello respalda la convicción de que la DM1 está asociada con el estrés y una mayor secreción de melatonina. Una explicación del aumento de los niveles de melatonina en ratas STZ DM1 y posiblemente también en ratas LEW.1AR1-iddm podría ser que la melatonina protege el organismo al atenuar el daño de las células β inducido por el estrés oxidativo en la DM1. <br /><br /><b>Vías neurales</b></span></div>
<div>
<span style="font-family: inherit;"><b><br /></b>Los cambios rítmicos del balance simpático/parasimpático pueden representar una vía de control autonómico. Las señales parasimpáticas y simpáticas opuestas determinan la salida autonómica del cerebro al cuerpo y el cambio en el equilibrio durante el ciclo sueño-vigilia. El NSQ organiza el ciclo de actividad/inactividad y los comportamientos que lo acompañan, pero no está claro cómo el hipotálamo, y en particular el NSQ, con su alta actividad eléctrica diurna, influye en este equilibrio autonómico diferenciado. En una primera serie de experimentos, visualizamos las neuronas pre-simpáticas hipotalámicas inyectando el trazador retrógrado Fluoro-Gold en los núcleos simpáticos torácicos de la médula espinal.<br /> Las neuronas pre-parasimpáticas se revelaron mediante la inyección del virus retrógrado trans-sináptico pseudorabies (PRV) en el hígado y por la denervación simpática del hígado, lo que obligó al virus a infectarse a través del nervio vago solamente. Este enfoque reveló neuronas pre-simpáticas y pre-parasimpáticas separadas en el tronco encefálico y el hipotálamo. A continuación, el rastreo retrógrado selectivo con dos cepas PRV reportero únicas, una inyectada en la suprarrenal y la otra en el hígado denervado simpático, demostró que hay dos poblaciones separadas de neuronas pre-simpáticas y pre-parasimpáticas dentro del núcleo paraventricular del hipotálamo. Curiosamente, esta segregación persiste en el NSQ, donde, como resultado, el equilibrio entre el día y la noche en la función autonómica de los órganos se ve afectado por neuronas NSQ especializadas pre-simpáticas o pre-parasimpáticas. Estas neuronas NSQ preautonómicas separadas proporcionan la base anatómica para la regulación dirigida circadiana de la producción autonómica parasimpática y simpática.<br /><br /><br />BIBLIOGRAFÍA: </span><br />
<ul style="text-align: left;"><span style="font-family: inherit;">
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<li style="font-family: inherit;"><span style="font-family: inherit;"> Cardinali, D. P. y Golombek, D.A.. Naturaleza y propiedades de los ritmos biológicos. En: "Introducción a la Cronobiología: fisiología de los ritmos biológicos". Editores: Daniel P. Cardinali, Juan J. Jordá Catalá y Emilio J. Sánchez Barceló. Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cantabria. ISBN: 84-8102-52-4. Santander 1994.</span></li>
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<li><span style="font-family: inherit;">Radomir M. Slominskia,b, Russel J. Reiterc, Natalia Schlabritz-Loutsevitchd, Rennolds S. Ostroma, and Andrzej T. Slominskib. </span>Melatonin membrane receptors in peripheral tissues: Distribution and functions. <i>Mol Cell Endocrinol</i>. 2012 April 4; 351(2): 152–166</li>
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</span></ul>
<span style="font-family: inherit;">
</span></div>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-9358932178732294162019-04-06T10:11:00.003+02:002019-04-06T22:09:52.003+02:00Complicaciones de la Diabetes Mellitus tipo 2<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
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<div class="separator" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em; text-align: center;">
<a href="https://drive.google.com/file/d/1WUzqvEzj29_Xj2ZuoKcRvI3xK_LXVb3-/view?usp=sharing"><img alt=" Complicaciones de la DM" border="0" data-original-height="652" data-original-width="871" height="298" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi2FRXTKWpSZlWlcOZUVd9DbMa8XFUrFfLVnCt90SzMYdwJ11h6ue7SpJCCKvzd2LT4R80YOdnTij6oZD0OJL-7QSWLHmdFsYgMxRZZ4XhyphenhyphendphzETwsdrb_puKgOW054NvikQmym1Mfpobd/s400/Compl_DM.JPG" width="400" /></a></div>
<br />
<br />
<span style="background-color: white; font-family: "arial" , "tahoma" , "helvetica" , "freesans" , sans-serif; font-size: 11.88px;"><br /></span>
<span style="background-color: white; font-family: "arial" , "tahoma" , "helvetica" , "freesans" , sans-serif; font-size: 11.88px;">Presentación: Complicaciones de la Diabetes. Correspondiente al 6º Módulo de Educación Diabetológica Grupal</span><br />
<span style="background-color: white; font-family: "arial" , "tahoma" , "helvetica" , "freesans" , sans-serif; font-size: 11.88px;">C.S. Mallén -Huerta del Rey. Sevilla, 2019</span></div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-54950882136767880932019-02-18T13:06:00.001+01:002019-02-18T13:06:39.874+01:00¿Que es la diabetes? Hiper e hipoglucemia<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<br />
<div class="separator" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em; text-align: center;">
<a href="https://drive.google.com/open?id=1gMALCAsZas3FPOGr8J66j8nb0WLqbzG8" target="_blank"><img border="0" data-original-height="669" data-original-width="889" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjSULeNbvKV6XjyHNN5ArC3ZrpivBGoIYkzVNBJBhAx8T-0a-ZoyuUFKh2VIYduxbdxXA1wE-2LYhTFhZdLwLARjrowUJ5jXxIREYmYsxGo8AS7vgKY7NdP2_3KTn2C3FmdA1wlN0WvdMf8/s400/Que+es+dm.JPG" width="400" /></a></div>
<br />
Presentación correspondiente al primer Módulo de Educación Diabetológica Grupal<br />
C.S. Mallén -Huerta del Rey. Sevilla, 2019<br />
<br />
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Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-58026207507087536662018-11-26T20:43:00.000+01:002018-11-26T21:00:07.263+01:00Pirámide la Alimentación Saludable de la SENC<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
El 22 de noviembre se presentó en Madrid, en una sesión científica especial en la Real Academia Nacional de Medicina, la <strong>Guía de la Alimentación Saludable para Atención Primaria y colectivos ciudadanos. </strong>El<strong> </strong>Prof. Javier Aranceta, Presidente del Comité Científico de la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria (SENC) y Coordinador de la Guía de la Alimentación Saludable de la SENC, intervino para dar a conocer esta interesante herramienta, dirigida a los profesionales de la salud interesados y concernidos por la alimentación saludable de la población: médicos de atención primaria, profesionales de enfermería, farmacéuticos y nutricionistas, especialmente, que podrían utilizarla como herramienta terapéutica. Pero con esta Guía también se pretende acercar al público, en general, las cualidades y beneficios de la alimentación y los hábitos saludables. Con todo ello se quiere alcanzar el objetivo de llevar el consejo nutricional a la práctica diaria.<br />
<br />
Esta Guía ha sido elaborada con fondos propios de la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria (SENC) mediante un convenio de edición con Editorial Planeta. Y los posibles beneficios de la edición comercial, que se pondrá a la venta en librerías por parte de la Editorial Planeta, irán destinados íntegramente a la ONG “Nutrición sin Fronteras”. El documento se distribuirá a los profesionales de Atención Primaria.<br />
<br />
La Guía incluye, como parte importante de dicha herramienta terapéutica, una nueva interpretación de la Pirámide de la Alimentación Saludable, que pretende ajustar, de forma más práctica, los diversos escalones de la Pirámide.<br />
<br />
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<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiQzZWBch6i4LlBHPgIdLCSpCVN3-ru1b7p02kqlTFo45F5WPr5KKu7SYfiDJdAOBhWDIKK_Yd7zK3p4601Ss2LSnFFOcsyIjWLbAAVDueqjW2WePWAAIsTmyoCxXNKb00cxNcIbIDmcatB/s1600/piramide-alimentacion-saludable.jpg" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="720" data-original-width="1280" height="360" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiQzZWBch6i4LlBHPgIdLCSpCVN3-ru1b7p02kqlTFo45F5WPr5KKu7SYfiDJdAOBhWDIKK_Yd7zK3p4601Ss2LSnFFOcsyIjWLbAAVDueqjW2WePWAAIsTmyoCxXNKb00cxNcIbIDmcatB/s640/piramide-alimentacion-saludable.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Pirámide de la Alimentación Saludable de la SENC</td></tr>
</tbody></table>
<div>
<br />
La base de la pirámide incluye la recomendación esencial de mantener hábitos y estilos de vida saludables. En este sentido, recomienda el ejercicio físico diario de al menos 60 minutos. A efectos prácticos eso serian unos 10.000 pasos diarios. Se refiere, además, al equilibrio emocional, como una meta deseable, que colabora con los objetivos saludables de la alimentación. Da gran importancia al balance energético, es decir, el equilibrio entre la energía que ingerimos con los alimentos y la que gastamos en las actividades diarias. Por otra parte estimula a cocinar con técnicas culinarias saludables y al necesario nivel de hidratación.<br />
<br />
PDF: <a href="http://www.nutricioncomunitaria.org/es/noticia-documento/74">Diptico presentacion Guía Alimenacion Saludable AP</a></div>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-16844294674525683162018-01-04T21:14:00.004+01:002018-01-05T01:34:15.165+01:00RECOMENDACIONES PARA LA REALIZACIÓN DE EJERCICIO FÍSICO EN LA DM2<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgf-T8En6Gfq90gzM06JN6bFEi054GTDOrx4gHAER7C10NRTNor8MzWXByktHnvYHWbmhgIsKkFDqJtm0Z0qq_uVQ5Jm3zkWiIUHJX-Y420fqE9mVh3YM1ID53tF_KTwTWbBSsMBzv3Hbw8/s1600/ESarabia+01x.jpg" imageanchor="1" style="clear: right; float: right; margin-bottom: 1em; margin-left: 1em;"><img border="0" data-original-height="570" data-original-width="1000" height="182" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgf-T8En6Gfq90gzM06JN6bFEi054GTDOrx4gHAER7C10NRTNor8MzWXByktHnvYHWbmhgIsKkFDqJtm0Z0qq_uVQ5Jm3zkWiIUHJX-Y420fqE9mVh3YM1ID53tF_KTwTWbBSsMBzv3Hbw8/s320/ESarabia+01x.jpg" width="320" /></a></div>
En el mes de Junio de 2017, durante la reunión "Recorri2: Acompañando al paciente con DM2", celebrada en Madrid y auspiciada por la Alianza Boehringer-Lilly, se abordaron diversos aspectos de interés y actualidad, en el ámbito de la DM2, y tuve la oportunidad de asistir a la exposición, sobre ejercicio físico en la DM2, de la Dra. Elena Sarabia Cachadiña, Profesora de Fisiología del Ejercicio y Jefa de Departamento de Actividad Física y Ciencias del Deporte de la Fundación San Pablo CEU. Mas recientemente he tenido la suerte de conocerla personalmente y participar en otra reunión, también auspiciada por la Alianza Boehringer-Lilly, celebrada en Sevilla, donde la Dra. Sarabia abordó el tema "Pautar Ejercicio Físico en el Paciente Diabético", dirigido a profesionales de Medicina y Enfermería de Atención Primaria. La Dra. Sarabia, tiene un interés especial por la diabetes mellitus y es una gran experta en la repercusión metabólica del ejercicio físico en los pacientes. Con el permiso de ella, expongo aquí algunos de los conceptos y algoritmos que desarrolló en estas dos reuniones (1). <br />
<a name='more'></a><br />
<b>INTRODUCCIÓN: FUNCIÓN METABÓLICA DEL MUSCULO ESQUELÉTICO </b><br />
<br />
El músculo esquelético es el órgano más importante en el control de la sensibilidad a la insulina Los cambios adaptativos del músculo esquelético en respuesta a la actividad física incluyen ajustes en la producción y secreción de factores bioactivos derivados de los músculos, conocidos como miokinas. Por ejemplo: miostatina, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-15, myonectina, factor inhibidor de la leucemia o similar a la folistatina 1. Estas mioquinas no solo actúan localmente en el músculo de una manera autocrina/paracrina, sino que también se liberan al torrente sanguíneo como factores endocrinos que regulan los procesos fisiológicos en otros tejidos. La Irisina, derivada de la escisión de la proteína FNDC5 (Una proteína cuya producción aumenta mediante el ejercicio físico de resistencia) constituye una miokina que induce la miogénesis y la transformación de grasa blanca a parda, junto con un aumento concomitante en el gasto de energía. Además de objetivo para las acciones de la irisina, el tejido adiposo constituye un lugar de producción de FNDC5. Paradojicamente, la secreción de irisina, de los depósitos de grasa subcutánea y visceral, se ve disminuida por el entrenamiento a largo plazo y el ayuno, lo que sugiere una regulación discordante de FNDC5/irisina en el músculo esquelético y el tejido adiposo. Recientemente se ha observado que la adipokina leptina regula diferencialmente la expresión de FNDC5/irisina en el músculo esquelético y la grasa. Además, la secreción y función de irisina están reguladas por otras miokinas, como la folistatina o la miostatina, así como por otras adipokinas, incluido el factor de crecimiento de fibroblastos 21 y la leptina. Las miokinas son pues mediadores moleculares del oscurecimiento de la grasa y su actividad puede ser modulada por adipokinas, lo que confirma la interferencia entre el músculo esquelético y el tejido adiposo para regular la termogénesis y el gasto de energía (2).<br />
<br />
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: left; margin-right: 1em; text-align: left;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEikGVU7IHxew23V6xQP6PorJSFgmb15jTrl8jJ8cC5INGWKgeLLF3lq-wJzW5pBT5PVlOw5alfeODNVcKJcvYycDJC7CqU__2LRunCn-9ZX83V3hFQk2_r4iKzm_1NfqkXdkJr4WUe281Yo/s1600/Irisina_y_ejercicio.png" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="485" data-original-width="756" height="255" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEikGVU7IHxew23V6xQP6PorJSFgmb15jTrl8jJ8cC5INGWKgeLLF3lq-wJzW5pBT5PVlOw5alfeODNVcKJcvYycDJC7CqU__2LRunCn-9ZX83V3hFQk2_r4iKzm_1NfqkXdkJr4WUe281Yo/s400/Irisina_y_ejercicio.png" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Irisina y ejercicio físico (Autora: Ana Maria Anaya. <br />
This file is licensed under the <a class="extiw" href="https://en.wikipedia.org/wiki/en:Creative_Commons" title="w:en:Creative Commons">Creative Commons</a> <a class="external text" href="https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/deed.en" rel="nofollow"><br />Attribution-Share Alike 3.0 Unported</a> license.)</td></tr>
</tbody></table>
La obesidad induce un desequilibrio en la expresión y secreción de varias citokinas, lo que contribuye al desarrollo de trastornos metabólicos y cardiovasculares. Por el contrario, se sabe que el músculo esquelético tiene un papel importante en revertir el impacto perjudicial de la obesidad. Se ha establecido que el tejido adiposo actúa como un órgano endocrino que secreta adipokinas proinflamatorias y antiinflamatorias. El músculo esquelético produce miokinas, que contraen las fibras musculares. Las miokinas fueron recientemente reconocidas como moduladoras beneficiosas de la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Además, las adipokinas y las miokinas juegan un papel crucial en la comunicación entre el tejido adiposo, el músculo esquelético y otros órganos (3). <br />
La contracción del músculo, actúa como un órgano secretor, estimulando la producción, secreción y expresión de citokinas y otros péptidos derivados de fibras musculares, es decir, miokinas. Las miokinas inducidas por el ejercicio influyen en la diafonía metabólica (interferencia y acople en las señalizaciones) entre diferentes órganos de forma autocrina, endocrina o paracrina. Recientemente, las miokinas, han sido reconocidas como posibles candidatas para el tratamiento de enfermedades metabólicas, gracias a su capacidad para estimular la señalización de la proteinkinasa activada por AMP, y aumentar así la captación de glucosa y la lipólisis. Tendrían, por tanto, efectos positivos sobre trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2 o la obesidad.<br />
<br />
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi28mykSv0oN9gBevTlYYFL4r016m5FiYCdjA_dMd8ZPtnMfCn5PnNoGjRK_zJ3n6A6MdkqaGnAck7QdOnYatoav4qEHJ36Ry-lAOHMbUivbg9faeVxj57GA42UbBNjJfTieM_bI6h5bcRh/s1600/ejercicio+fisico+y+miokinas.JPG" imageanchor="1" style="clear: left; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="778" data-original-width="1347" height="230" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEi28mykSv0oN9gBevTlYYFL4r016m5FiYCdjA_dMd8ZPtnMfCn5PnNoGjRK_zJ3n6A6MdkqaGnAck7QdOnYatoav4qEHJ36Ry-lAOHMbUivbg9faeVxj57GA42UbBNjJfTieM_bI6h5bcRh/s400/ejercicio+fisico+y+miokinas.JPG" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Papel potencial de las miokinas inducidas por el ejercicio. El músculo<br />
esquelético expresa y libera miokinas en la circulación (4)<br />
Open access article under the CC BY-NC-DN license<br />
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)</td></tr>
</tbody></table>
<br />
Pequeños cambios inducidos por el ejercicio pueden crear un efecto dominó de beneficios para todo el cuerpo. La actividad física regular o el ejercicio pueden prevenir enfermedades crónicas, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas y trastornos cognitivos (4).
Miokinas y adipokinas tienen funciones contrapuestas y complementarias. Mientras las miokinas disminuyen la resistencia a la insulina y la lipolisis, las adipokinas (citokinas producidas por el tejido grado blanco) inducen un aumento de la resistencia a la insulina (1).<br />
<br />
<br />
<b>CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE EL EJERCICIO FÍSICO </b><br />
<br />
En primer lugar deberíamos reflexionar para distinguir dos conceptos básicos: Actividad Física y Ejercicio Físico. Se considera Actividad Física cualquier movimiento del cuerpo, producido por los músculos esqueléticos, que dé como resultado un gasto de energía. Por ejemplo la actividad laboral o las actividades domésticas (como cocinar o limpiar la casa); así como otros movimientos como sentarse, permanecer en bipedestación o caminar ocasionalmente y en trayectos cortos de forma no reglada; tocar un instrumento musical, lavar el coche, cuidar el jardín, etcétera.<br />
<br />
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) Se ha observado que la inactividad física es el cuarto factor de riesgo en lo que respecta a la mortalidad mundial (6% de las muertes registradas en todo el mundo). Además, se estima que la inactividad física es la causa principal de aproximadamente un 21%-25% de los cánceres de mama y de colon, el 27% de los casos de diabetes y aproximadamente el 30% de la carga de cardiopatía isquémica (5). <br />
<br />
De modo que la actividad física tiene que ver con la idea de “mantenerse activos”. Un nivel adecuado de actividad física regular en los adultos consigue importantes objetivos de salud según la OMS: <br />
<ul style="text-align: left;">
<li> Reduce el riesgo de hipertensión, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, diabetes, cáncer de mama y de colon, depresión y caídas; </li>
<li> Mejora la salud ósea y funcional. </li>
<li>Es un determinante clave del gasto energético y fundamental para el equilibrio calórico y el control del peso.</li>
</ul>
El concepto de actividad física incluye al Ejercicio Físico, que se define como una actividad física planeada, estructurada, repetitiva y dirigida a mejorar o mantener uno o varios de los componentes del estado o aptitud física. Ejemplos de ejercicio físico son: gimnasia, carrera, ciclismo, natación, ejercicios de resistencia de diferentes tipos, etcétera. <br />
<br />
El Ejercicio Físico es, básicamente de dos tipos: <br />
<ul style="text-align: left;">
<li><b>Aeróbico</b>: necesita oxígeno para la producción de energía. Es el caso de andar, correr al trote o a ritmo suave, pedalear por una superficie llana, nadar, etcétera. Se realiza por debajo del umbral anaeróbico. Lo que significa, a efectos prácticos, que esa persona en un régimen de ejercicio aeróbico, podría mantener una conversación. </li>
<li><b>Anaeróbico</b>: no precisa oxígeno para obtener la energía sino que utiliza sustratos de reserva del músculo. Son ejemplo de ejercicio anaeróbico levantar pesas, carreras cortas y muy rápidas de atletísmo, natación o ciclismo, etcétera. Sensu contrario al ejercicio aeróbico, la persona en régimen de ejercicio anaeróbico no podría mantener una conversación, debido al aumento de la frecuencia ventilatoria de la respiración.</li>
</ul>
<div style="text-align: left;">
</div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">El
ejercicio aeróbico puede transformarse en anaeróbico si aumenta de
intensidad. En cualquier caso, el objetivo del ejercicio físico es
alcanzar unas metas realistas para mejorar la salud general. </span></span>
</div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Los
componentes del ejercicio físico son:</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<ul>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>Intensidad
o potencia</b></span><span style="font-size: small;">:
se evalúa mediante fórmulas que calculan el consumo máximo de
oxigeno y la frecuencia cardiaca máxima. Según estos parámetros,
la intensidad se clasifica en muy leve, leve, moderada, alta y muy
alta.</span></span></div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>Duración</b></span><span style="font-size: small;">:
es el tiempo que dura el ejercicio y puede ser corto (30 minutos),
medio (30-60 minutos) y largo (más de 60 minutos).</span></span></div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>Frecuencia</b></span><span style="font-size: small;">:
Periodo de tiempo de repetición de la actividad física (dos veces
a la semana, por ejemplo)</span></span></div>
</li>
</ul>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>Calentamiento</b></span><span style="font-size: small;">:
Es la activación del cuerpo, previa a la realización del ejercicio
físico. Se basa principalmente en ejercicios de activación
muscular, movilidad articular y activación cardio-respiratoria. La
intensidad debe ser baja, haciendo hincapié, especialmente, en
aquellas zonas que se vayan a trabajar.</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>Ejercicio
de fuerza</b></span><span style="font-size: small;">:
Son aquello destinados a mejorar la capacidad del músculo para
realizar esfuerzo. De manera que la resistencia a vencer cada vez sea
menos costosa para el sujeto y además pueda prolongarla más en el
tiempo. Ejemplo de ello son: trabajo con pesas, calistenia, TRX,
pilates, crossfit, etcétera. Algunos deportes desarrollan un gran
componente de entrenamiento de fuerza como remo, piragüismo,
natación, deportes de combate, etcétera (1).</span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<br /></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>EJERCICIO
FÍSICO Y DM2</b></span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<br /></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">El
ejercicio físico en la DM2 debe estar basado, principalmente, en el
entrenamiento dirigido a mejorar el estado del músculo. En este
sentido, el trabajo de fuerza produce mejoras metabólicas a nivel
muscular, lo que favorece el incremento de sensibilidad a la
insulina. Además, el trabajo de fuerza favorece, de forma indirecta
la movilización de lípidos y, por tanto, la pérdida de peso y
grasa visceral </span><span style="font-size: small;">(6).</span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<br /></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">El
grado de activación del ejercicio, es decir, la intensidad o
potencia que pueda alcanzar son muy relevantes en cuanto a su efecto
sobre la variabilidad de la glucemia y pueden dar lugar a efectos
sobre la misma aparentemente paradójicos. Por ejemplo en el caso de
una activación de elevada intensidad, que conlleva un incremento del
estado simpático del paciente y, por tanto, implica un estado
adrenérgico, se puede producir un efecto hiperglucémico. En este
sentido, a veces algunos pacientes se sienten contrariados por el
efecto del ejercicio físico sobre sus niveles de glucemia, que se
elevan tras la realización de la actividad. Por el contrario, una
activación de intensidad moderada podría favorecer el control de la
glucemia. Hay que advertir a los pacientes del llamado “efecto
postejercicio”, que implica posibles episodios de hipoglucemia
pocas horas después de terminado el ejercicio físico (1). No son raras
las hipoglucemias nocturnas, después de hacer ejercicio vespertino.
En cuyo caso hay que controlar el aporte calórico para evitar las
hipoglucemias.</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Es
muy importante, dependiendo del paciente, el orden en que han de
realizarse los ejercicios. El paciente insulindependiente tras
realizar el ejercicio de fuerza que tenga indicado debe pasar por una
fase de ejercicio aeróbico y posteriormente pasar a la fase de
estiramientos. Esta estrategia va dirigida a minimizar el riesgo de
hiperglucemias, que en estos pacientes es mas elevado. En el paciente
no-insulindependiente, no necesariamente tendría que incluir un paso
aeróbico (1).</span></span></div>
<table cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="float: right; margin-left: 1em; text-align: right;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgEUd-Vj9gmcaOXaDv8gTLBnTKUwNv5wyLvUF662l-7vcatc042x6SYhOsYEceatI3cxkFM0WHUYyfj8hZs85Rm7rinMUVbVyUV9hyQzZAbM9GLPvKLTEEglvjbV6Zvu7oDAUjN8CpZMvZe/s1600/Orden+ejercicio1X.jpg" imageanchor="1" style="clear: right; margin-bottom: 1em; margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="638" data-original-width="954" height="267" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgEUd-Vj9gmcaOXaDv8gTLBnTKUwNv5wyLvUF662l-7vcatc042x6SYhOsYEceatI3cxkFM0WHUYyfj8hZs85Rm7rinMUVbVyUV9hyQzZAbM9GLPvKLTEEglvjbV6Zvu7oDAUjN8CpZMvZe/s400/Orden+ejercicio1X.jpg" width="400" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">¿En qué orden se deben realizar las actividades) (1)</td></tr>
</tbody></table>
<br />
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;"><b>PRESCRIPCIÓN
DE EJERCICIO FÍSICO EN DM EN ATENCIÓN PRIMARIA</b></span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">He
de referirme aquí a las dificultades que, en Atención Primaria,
tenemos los profesionales, tanto de Medicina como de Enfermería,
para prescribir y pautar un ejercicio físico adecuado a las
necesidades individuales de nuestros pacientes. En el grado de
dificultad a que me refiero influyen factores diversos, entre los que
cabe destacar la escasez de tiempo de que disponemos en nuestras
consultas; pero también el desconocimiento de algunas "reglas"
básicas para la indicación e individualización del ejercicio
físico. Dichas cuestiones no se refieren exclusivamente a los
pacientes con diabetes, si no a todos aquellas patologías que se
benefician de una actividad física saludable y adecuada. En muchos
casos, dichas patologías son concomitantes y complican la evolución
clínica de los pacientes con DM. Entre ellas debemos referirnos ,
especialmente, a la hipertensión arterial, a las patologías
cardiovasculares (tanto en prevención primaria como secundaria), la
patología respiratoria (especialmente en relación con la enfermedad
obstructiva crónica pulmonar), las patologías osteoarticulares y
reumáticas (la osteoporosis y la osteoartrosis), entre otras
(1,6,7).</span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><br /></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">El
ejercicio físico regular aumenta la captación de glucosa, disminuye
el riesgo de DM2 y previene la hipertensión arterial, siendo el
efecto más acusado en hipertensos, con una disminución media de 6-7
mm Hg en la PAS y PAD. Otro de los beneficios del ejercicio es el
aumento del cHDL. Hoy en día se recomienda que los diabéticos
realicen al menos 150 min/semana de actividad física aeróbica de
intensidad moderada (50-70% de la frecuencia cardíaca máxima),
repartidas en al menos 3 días de la semana evitando estar más de 2
días consecutivos sin ejercicio (8-11). Se debe valorar el tipo de
actividad y ejercicio físico, la frecuencia, la duración e
intensidad del ejercicio, especialmente en el anciano (11). </span></span></div>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<br /></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span>
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">En
el siguiente algoritmo, original de la Dra. Sarabia, se recogen la
mayoría de las situaciones clínicas de comorbilidad que acompañan
a nuestros pacientes diabéticos y las estrategias más adecuadas
para la realización de ejercicio físico, teniendo en cuenta las
limitaciones y los riesgos que imponen tales patologías
concomitantes. Las consecuencias de estas observaciones son de
especial interés en la práctica clínica, ya que facilitan el
abordaje individualizado del tratamiento del paciente diabético
desde uno de los aspectos mas importantes del mismo: el ejercicio
físico (1).</span></span></div>
<table align="center" cellpadding="0" cellspacing="0" class="tr-caption-container" style="margin-left: auto; margin-right: auto; text-align: center;"><tbody>
<tr><td style="text-align: center;"><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgf-T8En6Gfq90gzM06JN6bFEi054GTDOrx4gHAER7C10NRTNor8MzWXByktHnvYHWbmhgIsKkFDqJtm0Z0qq_uVQ5Jm3zkWiIUHJX-Y420fqE9mVh3YM1ID53tF_KTwTWbBSsMBzv3Hbw8/s1600/ESarabia+01x.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: auto; margin-right: auto;"><img border="0" data-original-height="570" data-original-width="1000" height="364" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgf-T8En6Gfq90gzM06JN6bFEi054GTDOrx4gHAER7C10NRTNor8MzWXByktHnvYHWbmhgIsKkFDqJtm0Z0qq_uVQ5Jm3zkWiIUHJX-Y420fqE9mVh3YM1ID53tF_KTwTWbBSsMBzv3Hbw8/s640/ESarabia+01x.jpg" width="640" /></a></td></tr>
<tr><td class="tr-caption" style="text-align: center;">Recomendaciones para prescripcion de ejercico físico en DM2 en diferentes situaciones clínicas (1)</td><td class="tr-caption" style="text-align: center;"><br /></td></tr>
</tbody></table>
<br />
<br />
<br />
<div class="western" style="line-height: 150%; margin-bottom: 0cm;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">REFERENCIAS:</span></span></div>
<span style="font-family: inherit;">
</span><br />
<ol>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Elena
Sarabia Cachadiña. </span><span style="font-size: small;">Extractos
de sus presentaciones en las reuniones: “</span><span style="font-size: small;"><i>Recorri2:
Acompañando al paciente con DM2” </i></span><span style="font-size: small;"><span style="font-style: normal;">(</span></span><span style="font-size: small;"><span style="font-style: normal;">Madrid,
junio de 2017)</span></span><span style="font-size: small;"><i>
</i></span><span style="font-size: small;"><span style="font-style: normal;">y
"</span></span><span style="font-size: small;"><i>Pautar
Ejercicio Físico en el Paciente Diabético</i></span><span style="font-size: small;"><span style="font-style: normal;">"
</span></span><span style="font-size: small;"><span style="font-style: normal;">(Sevilla,
noviembre de 2017). Alianza Boehringer- Lilly.</span></span></span></div>
</li>
<li><a href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apha.12686/abstract" target="_blank">Rodríguez A, Becerril S, Ezquerro S, Méndez-Giménez L, Frühbeck G. Crosstalk between adipokines and myokines in fat browning. Acta Physiol (Oxf). 2017 Feb;219(2):362-381.</a></li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29210643" target="_blank">Choi KM, Chung HS. Adipokines and Myokines: A Pivotal Role in Metabolic and Cardiovascular Disorders. Curr Med Chem. 2017 Dec 5. doi: 10.2174/0929867325666171205144627.</a></div>
</li>
<li><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5481763/" target="_blank">Byunghun So, Hee-Jae Kim, Jinsoo Kim, and Wook Song. Exercise-induced myokines in health and metabolic diseases. Integr Med Res. 2014 Dec; 3(4): 172–179.</a></li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="text-decoration: none;">Organización
Mundial de la Salud. Estrategia mundial sobre régimen alimentario,
actividad física y salud.
<a href="http://www.who.int/dietphysicalactivity/pa/es/">http://www.who.int/dietphysicalactivity/pa/es/</a></span></span></span></span></span></span></div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><a href="https://drive.google.com/file/d/1-xcYiokaajy0XPydTgruDcxp-Z__Eh7o/view?usp=sharing" target="_blank"><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="text-decoration: none;">Mikel
Izquierdo. </span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="text-decoration: none;">E</span></span></span></span></span><span style="color: navy;"><span lang="zxx"><span style="color: black;"><span style="font-size: small;"><span style="text-decoration: none;">jercicio
físico </span></span></span></span></span><span style="font-size: small;">es
salud. Prevención y tratamiento de enfermedades mediante la
prescripción de ejercicio. </span><span style="font-size: small;">Libro.
</span><span style="font-size: small;">Ed.
</span><span style="font-size: small;">Gráficas
Ulzama S.L., 2013. </span></a><span style="font-size: small;"><a href="https://drive.google.com/file/d/1-xcYiokaajy0XPydTgruDcxp-Z__Eh7o/view?usp=sharing" target="_blank">ISBN 978-84-695-6935-1.</a> </span></span>
</div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Francisco
Arrieta, Pedro Iglesias, Juan Pedro-Botet, Francisco Javier Tébar,
Emilio Ortega, Andreu Nubiola, Jose Luis Pardo, Gonzálo Fernando
Maldonado, Juan Carlos Obaya, Pablo Matute, Romina Petrecca, Nuria
Alonso, Elena Sarabia, Victor Sánchez-Margalet, José Juan Alemán,
Jorge Navarro, Antonio Becerra, Santiago Duran, Manuel Aguilar,
Fernando Escobar-Jiménez y Grupo de Trabajo Diabetes y Enfermedad
Cardiovascular de la Sociedad Española de Diabetes (SED). </span><span style="font-size: small;">Documento
de Consenso: </span><span style="font-size: small;">Diabetes
mellitus y riesgo cardiovascular: recomendaciones del Grupo de
Trabajo Diabetes y Enfermedad Cardiovascular de la Sociedad Española
de Diabetes (SED, 2015). </span><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25825221?dopt=Abstract" target="_blank"><span style="font-size: small;">Clin Invest Arterioscl. 2015;27(4):181-192. </span></a></span>
</div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<a href="http://care.diabetesjournals.org/content/25/10/1729.long" target="_blank"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Dunstan DW, Daly RM, Owen N. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2-diabetes. Diabetes Care. 2002;25:1729-36.</span></span></a></div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<a href="http://care.diabetesjournals.org/content/33/12/e147.long" target="_blank"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, Regensteiner JG, Blissmer BJ, Rubin RR, et al., American College of Sports Medicine; American Diabetes Association. Exercise and type 2 diabetes: The American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: Joint position statement. Diabetes Care. 2010;33:e147-67.</span></span></a></div>
</li>
<li>
<div class="western" style="line-height: 150%;">
<a href="http://annals.org/aim/fullarticle/736439/effects-aerobic-training-resistance-training-both-glycemic-control-type-2" target="_blank"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Sigal RJ, Kenny GP, Boulé NG, Wells GA, Prud’homme D, Fortier M, et al. Effects of aerobic training, resistance training, or both on glycemic control in type 2 diabetes: A randomized trial. Ann Intern Med. 2007;147:357-69.</span></span></a></div>
</li>
<li><span style="font-family: inherit;"></span><a href="https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/899553" target="_blank"><span style="font-family: inherit;"><span style="font-size: small;">Umpierrez D, Ribeiro PA, Kramer CK, Leitão CB, Zucatti AT, Azevedo MJ, et al. Physical activity advice only or structured exercise training and association with HbA1c levels in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305:1790-9.</span></span></a><br />
</li>
</ol>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-89764436779390410762017-12-29T14:24:00.000+01:002017-12-29T14:24:55.330+01:00Recomendaciones de IDF sobre Pie Diabético<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
En el més de junio de 2017, la International Diabetes Federation (IDF) renovó sus recomendaciones sobre Pie Diabético (PD) con el objetivo de facilitar y simplificar la práctica clinica diaria<br />
<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/diabetic-foot.html" style="clear: left; float: left; margin-bottom: 1em; margin-right: 1em;" target="_blank"><img alt=" IDF Clinical Practice Recomendations on the Diabetic Foot - 2017" border="0" data-original-height="619" data-original-width="800" height="247" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhwzRCt6gnacFV1Kyfmj37UUldKS9821OgIswIADqylWdi6xrk1s_WEfb06IZglaCFxbVANEWHnlAWtWZ94VT_qKZIaoZVvghwLlpDlulXXGsMBQKd55eeKD7Wfobg_eqBeYHrHkTGlajnH/s320/IDF-DF-CPR-2017-cover.png" width="320" /></a></div>
El PD es una de las complicaciones más serias y costosas de la diabetes, lo que resulta en una importante carga económica, social y de salud pública, particularmente en las comunidades de bajos ingresos. Con el creciente número de personas que viven con diabetes en todo el mundo, se alienta a los profesionales de la salud a prestar atención a las principales complicaciones de la diabetes en su práctica diaria.<br />
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Dado que el 80% de los casos de PD son diagnosticados y seguidos por los Médicos de Familia, con las limitaciones de tiempo, que estos tienen en la práctica habitual, la IDF ha intentado, con estas recomendaciones, simplificar la sistemática de exploración y detección de signos de PD.<br />
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<a href="https://www.idf.org/component/attachments/attachments.html?id=1176&task=download" style="clear: right; float: right; margin-bottom: 1em; margin-left: 1em;" target="_blank"><img alt="Díptico de bolsillo con las recomendaciones de IDF sobre pie diabético" border="0" data-original-height="571" data-original-width="422" height="200" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEirvAV6dWJdxCdydQ2pGGU4ung8_Cf-etvnQdHN1v2WPCUMGKtglArkS3jt3WUCAxysYz3DQg7XMZsaGF3m2f61SP_1wXEBUFI2okM5lFs-1khZgyz0XvdymHCfZq2LydM9W_OesJxR4_FP/s200/pocket-chart-cover.JPG" width="147" /></a>Las nuevas recomendaciones de práctica clínica de la IDF sobre PD son pautas simplificadas y fáciles de digerir para priorizar la intervención temprana del pie diabético por parte del profesional sanitario con un sentido de urgencia a través de la educación. Los objetivos principales son promover la detección temprana y la intervención; proporcionar los criterios para una referencia adecuada en el tiempo a centros de segundo o tercer nivel y servir como herramienta para educar a las personas con diabetes sobre la importancia de la prevención de esta complicación.<br />
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Además de las recomendaciones generales, contenidas en el documento
completo (<a href="https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/diabetic-foot.html">Clinical
Practice Recommendations on the Diabetic Foot</a>), la IDF ha
publicado también un <a href="https://www.idf.org/component/attachments/attachments.html?id=1176&task=download">díptico</a>
donde concentra las principales recomendaciones para que el médico
de familia pueda llevarlo en el bolsillo de la bata.</div>
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Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-74165772140288868802017-11-29T22:17:00.001+01:002017-11-29T22:17:52.373+01:00Novedades del Proceso Asistencial Integrado Diabetes 2017 del Servicio Andaluz de Salud<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
En la siguiente presentación repasamos algunas de las novedades que aparecen en la actualización del Proceso Asistencial Integrado Diabetes Mellitus 2017 del Servicio Andaluz de Salud. El documento ha supuesto un gran esfuerzo de numerosos profesionales de la Sanidad Andaluza para adaptar los requerimientos de las mas prestigiosas guías, nacionales e internacionales, a nuestro medio y a las necesidades de nuestros pacientes.<br />
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Haga click en la imagen para visualizar la presentación...<br />
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<a href="https://drive.google.com/open?id=1iG_hJn06d_apg-ektiwsENwlyJFVbs6k"><img alt="https://drive.google.com/open?id=1iG_hJn06d_apg-ektiwsENwlyJFVbs6k" border="0" data-original-height="785" data-original-width="1046" height="480" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjJv5DQsnQUnab9S9QICL9D7vG2_ln-UH0BbKhpXDI3xL4qfq2XWCmS8p5RgiClOzuLH7gTVLQD3bSg9S3jam_i7-aymde3JEiuW5SIwKRvXSxJlVvi28vHqvS02hbS8tD2Y4r8oBkjay9F/s640/Caratula+_Presentacion+PAI_novedades.JPG" width="640" /> </a></div>
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Puede acceder también a los documentos completos, origen de esta presentación, tanto a la Actualización 2017 del Proceso Asistencial Integrado (<a href="http://www.juntadeandalucia.es/salud/export/sites/csalud/galerias/documentos/p_3_p_3_procesos_asistenciales_integrados/diabetes_mellitus/pai_dm_actualizacion_2017.pdf">http://www.juntadeandalucia.es/salud/export/sites/csalud/galerias/documentos/p_3_p_3_procesos_asistenciales_integrados/diabetes_mellitus/pai_dm_actualizacion_2017.pdf</a>), como al documento completo del PAI 2017 (<a href="http://www.juntadeandalucia.es/salud/export/sites/csalud/galerias/documentos/p_3_p_3_procesos_asistenciales_integrados/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_2017.pdf">http://www.juntadeandalucia.es/salud/export/sites/csalud/galerias/documentos/p_3_p_3_procesos_asistenciales_integrados/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_2017.pdf</a>).</div>
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Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-664677944419895539.post-71648424214459439072017-11-20T13:19:00.001+01:002017-11-20T13:19:24.756+01:00Biosimilares en DM<div dir="ltr" style="text-align: left;" trbidi="on">
Presentación sobre Fármacos Biosimilares y DM2 en Atención Primaria. Noviembre 2017<br />
<ul style="text-align: left;"><a href="https://drive.google.com/file/d/1ff3N8BBSLigSvR52SUptry-6rgWvyHk7/view?usp=sharing"><img alt="https://drive.google.com/file/d/1ff3N8BBSLigSvR52SUptry-6rgWvyHk7/view?usp=sharing" border="0" data-original-height="340" data-original-width="450" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhLhsi9Wqltqxpf7BaYt0LhB5KNiMl1XjI6m5FyAvy8pHsu-GvrVXE-h4qbJONHbv1F1tnUjwjke1EbX-SvFjBsbiW2YtW8bcSPoWW7JUIsNost1MP-aKydg3HQWpaPcTLvTgVedu043vMR/s400/BiosimilaresX.jpg" width="400" /></a>
<li>Concepto de fármacos Biológicos</li>
<li>Concepto de fármacos Biosimilares</li>
<li>Biosimilares y genéricos: diferencias</li>
<li>Variabilidad en fármacos biológicos</li>
<li>Aprobación y regulación de fármacos Biosimilares</li>
<li>Evidencia completa de biosimilaridad</li>
<li>Biosimilares aprobados y en vías de aprobación por la EMA</li>
<li>Intercambio de biológicos y biosimilares: cambio y sustitución</li>
<li>Repercusión de los biosimilares en el coste de los fármacos biológicos</li>
<li>Insulina Glargina Biosimilar: primer biosimilar de uso clínico en Atención Primaria</li>
<li>Ensayos de Fase III en Biosimilar de Glargina: ELEMENT I y II</li>
<li>ELEMENT II: Resultados de comparación de I. Glargina y Biosimilar de I. Glargina en DM2</li>
</ul>
</div>
Daniel Delgadohttp://www.blogger.com/profile/10649500312792094439noreply@blogger.com0