“A teacher, instructor; one who gives instruction in some branch of knowledge, or inculcates opinions or principles.
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domingo, 13 de febrero de 2011

Ejercicio físico en la DM2



El EJERCICIO FÍSICO reglado y adaptado a las condiciones del paciente, a la historia natural de su enfermedad y a su plan de alimentación, forma parte esencial del tratamiento de la DM2. Es fuente de salud y un medio terapéutico para prevenir el daño vascular y sus complicaciones.
En ESTE ARTÍCULO desarrollamos algunos conceptos básicos sobre el ejercicio físico recomendable en el paciente con DM2

sábado, 12 de febrero de 2011

Un lagarto contra la diabetes

UN LAGARTO CONTRA LA DIABETES
Fig . 1. El Monstruo de Gila (Heloderma suspectum)

El Monstruo de Gila (Heloderma suspectum) es un reptil muy peculiar. Se trata de una de las dos únicas especies de lagartos venenosos del mundo, hecho que sería por sí solo suficiente para convertirlo en un animal excepcional. La otra especie es un lagarto emparentado con él, llamado lagarto de cuentas o "escorpión" (Heloderma horridum). Aunque el monstruo de Gila es venenoso, su naturaleza pasiva hace que represente poca amenaza a los seres humanos. Ambas especies se encuentran en zonas cálidas del norte de México y del sudoeste de EE.UU. y ambas están amenazadas en su hábitat, con riesgo para la continuidad de las mismas. Para más información sobre los lagartos del género Heloderma puede visitar la magnífica página del Dr. Hans-Joachim Schwandthttp://www.heloderma.net/es/heloderma.html.
El monstruo de Gila recibe este nombre por el rio Gila, cuya cuenca discurre por los estados de Arizona y Nuevo Méjico y es uno de los principales afluentes del Rio Colorado.

En los años 80, el Dr. John Eng, endocrinólogo, trabajaba en 
el Solomon A. Berson Research Laboratory, Veterans Affairs Medical Center, de  Bronx, New York. Su mentor en esta institución era la Dra. Rosalyn S. Yalow, ganadora en 1977 del Premio Nobel de Medicina y Fisiología por el desarrollo de técnicas de radioinmunoanálisis (RIA) de péptidos hormonales. El Dr. Eng perfeccionó las técnicas de ensayo químicas para la detección de nuevas hormonas, que no podían ser detectadas por RIA. En 1990, trabajando con el veneno del lagarto de cuentas (Heloderma horridum), utilizó la técnica de secuenciacion de aminoácidos y la espectrometría de masas para identificar péptidos con estructura amino-terminal histidyl (His1), característica de la mayoría de los péptidos de la superfamilia del glucagón. En este ensayo identificó un péptido en el veneno del lagarto, al que designó como exendin-3 con caracteristicas de secretagogo pancreático. En este péptido se observó una gran homología con el glucagón (48%) y con el 
Fig. 2. Vista del rio Gila
glucagon-like peptide 1 (GLP-1) humano (50%). El exedin-3 estimula el aumento de AMP-c intracelular y la liberación de amilasa en acinos pancreáticos aislados de cerdo y se une a los receptores del peptido intestinal vasoactivo (VIP) (1).Pero el Monstruo de Gila tiene otras cualidades que hacen que este animal tenga un gran interés para la ciencia. Una de sus mayores peculiaridades es su bajo ritmo metabólico y su relativamente fresca temperatura corporal reduce más aún su necesidad de ingesta regular de alimentos. El monstruo de Gila posee una fisiología especializada que le ayuda a mantener los niveles energéticos durante sus largos intervalos entre alimentos. Cuando un Monstruo de Gila come, una glándula salival modificada dentro de su boca libera un compuesto llamado exendin-4, que fluye dentro del tracto digestivo y el torrente sanguíneo del lagarto. Aún está por confirmar el papel que juega el exendin-4, aunque parece que prepara al cuerpo del lagarto para recibir, procesar y almacenar nutrientes. Además, se cree que el exendin-4 tiene un rol en la regeneración del intestino del Gila, que se atrofia entre las esporádicas comidas para conservar energía.
Fig. 3. Exe.din-4 en veneno de Monstruo de Gila.



El gráfico de espectrometría (Fig. 3) muestra el pronunciado pico deexedin-4 presente en el veneno del Heloderma suspectum (2). El Dr. Eng quiso averiguar si en el Monstruo de Gila, pariente cercano del lagarto "escorpión", se encontraban los mismos péptidos. Con esta intención, en 1991, trabajando con veneno de Heloderma suspectum, utilizando las mismas técnicas de laboratorio, detectó además del exedin-3, un nuevo péptido, al que denominó exedin-4 (Figura 3) que presentaba diferencias funcionales con el anterior: no produce un segundo pico de concentracion intracelular de AMP-c; no estimula la secreción de amilasa, y no compite con el VIP por los receptores específicos. En este sentido, a diferencia de exedin-3, exedin-4 no tiene efectos vasoactivos (2). Todo ello indicaba que el nuevo péptido (exedin-4) solo interactuaba con receptores específicos (receptores de exedin), descritos poco antes por el mismo grupo de investigadores (3).

GLP-1: UN MENSAJERO Y ALGO MÁS

Fig. 4. Efectos fisiológicos de GLP-1
Entre los péptidos de origen intestinal con importantes actividades neuroendocrinas (incretinas), la superfamilia del glucagón participa en la regulacion de la homeostasis de la glucemia. GLP-1 es el producto de un gen llamado proglucagón en las células L del intestino (4). La presencia del alimento (hidratos de carbono, grasas y proteinas) en la luz intestinal estimula la secreción de GLP-1, que pasa a la sangre, donde tiene una vida media muy corta (alrededor de 2 minutos). La causa de su rápida degradación es la accion de una enzima llamada dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). Durante ese corto lapsus temporal, GLP-1 actua como un mensajero estimulando la secreción de insulina por el páncreas, en forma glucosa-dependiente (si los niveles de glucemia son bajos, GLP-1 no actúa). Además este péptido suprime la secreción de glucagón por el páncreas, tiene un efecto trófico sobre la población de células beta, aumentando la expresión del gen de la insulina. A nivel gástrico inhibe la secreción de ácido y retrasa el vaciamiento gástrico, provocando saciedad.
Figura 5

EL "EFECTO INCRETINA" 

Figura 6



La insulina es secretada por el páncreas en forma bifásica: En la primera fase se produce una liberación brusca de insulina, que se prolonga, aproximadamente durante los primeros 10 minutos (tras la ingesta). En la segunda fase, se produce una liberación sostenida, que puede durar 2 a 3 horas. La pérdida de la primera fase de la secreción de la insulina es uno de los signos más precoces y reconocibles, de la disfunción de las células beta (5,6).

A pesar de exhibir los mismos perfiles de glucemia, hay diferencias significativas en la respuesta de las células beta a la glucosa oral versus la glucosa en infusión intravenosa, en relacion con los niveles del péptido C (Figura 5) (7).
La respuesta secretora de las células beta a la ingestión de glucosa, medida por los aumentos en la insulina plasmática, está reducida en pacientes con diabetes.
Los pacientes con diabetes exhibieron una mayor respuesta secretora de las células beta que los sujetos control, según lo indicado por los niveles más elevados de secreción de insulina, durante el curso de 180 minutos de la infusión intravenosa de glucosa (Figura 6) (7). 

Mas del 70 % de la de la secreción de insulina post-ingesta de glucosa se debe al efecto incretina, el efecto insulinotrópico de GIP y GLP-1. El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina. Los niveles postprandiales de GLP-1 están reducidos en pacientes con DM2 (8).

Es sabido que la tolerancia a la glucosa puede ser restaurada por la inyeccion intravenosa de GLP-1 en pacientes con DM2.

MIMÉTICOS DE INCRETINAS: UNA NUEVA CLASE DE FÁRMACOS

Figura 7. Resumen de las estrategias terapéuticas basadas en las incretinas
Imitar a la Naturaleza, esta es una estrategia común en el tratamiento de las enfermedades. Suplir algo que falta (una hormona o una enzima), modificar una sustancia natural para prolongar o mejorar sus efectos fisiológicos o crear una sustancia artificial (ingenieria genética, secuenciación de aminoácidos, etc.) que "imite" las funciones de una sustancia natural. En endocrinologia son muchos los ejemplos: Los análogos de insulinas han permitido crear insulinas ultrarápidas o ultralentas. Pero más recientemente, el conocimiento de las homologías de un producto como la exendin-4 (el péptido procedente del veneno de Heloderma suspeptum) con el glucagón y el GLP-1, ha abierto una nueva vía al tratamiento la DM2. Sin embargo, hay que señalar que, aunque exedin-4 activa los receptores de GLP-1, no es el GLP-1 del lagarto de Gila, el cual es tambien muy ligeramente diferente del GLP-1 humano.

La sustancia exendin-4 muestra un efecto similar a GLP-1, pero a diferencia de este, que regula los niveles de glucosa y provoca saciedad, pero que tiene una vida media muy corta, la accion reguladora, glucosa-dependiente la exedin-4 se mantine durante algo más de 12 horas. La utilizacion de GLP-1 como droga potencial en el tratamiento de la DM2, necesitaría de inyecciones repetidas de la sustancia para mantener su efecto de control de la glucemia, pero no así la exedin-4. El Dr. Eng cedió la licencia de su descubrimiento (exedin-4) a Amylin Pharmaceuticals, Inc., que denominó al producto sintético AC2993 (exenatide). Durante los periodos de ayuno el exenatide muestra un efecto estimulante de la secreción de insulina glucosa-dependiente, así como una acción supresora de la secreción de glucagón. En el periodo postprandial se añade un efecto de retardo del vaciamiento gástrico. El efecto glucosa-dependiente hace que el tratamiento con exenatide no se asocie a un incremento de las hipoglucemias. Estos sólidos efectos antidiabéticos convierten a AC2993 en un tratamiento eficaz (Figura 8) (9).

Figura 8. Niveles medios de concentración postprandial de
glucosa tras una sola dosis de placebo (•) o 0.1 µg/kg de
AC2993 () . (9)


La exenatida se comercializa en nuestro país y se utiliza en forma de inyectable, mediante dos dosis diarias (cada 12 horas). Tiene un perfil muy interesante en el tratamiento de pacientes con DM2 y obesidad. La pérdida de peso fue un end point secundario en la mayoría de ensayos clínicos realizados con exenatide (10, 11).
En la actualidad, Amylin Pharmaceuticals investiga sobre exenatide en administración semanal. Se trata de una exenatide de liberación prolongada. También se investiga en la administracion nasal y transdérmica de exenatide (12).

ANÁLOGOS DE INCRETINAS

Figura 9. Los niveles de glucosa en ayunas
y postprandiales disminuyeron significativamente
 tras una sola inyección de NN-2211 (Liraglutida).
El fármaco aumenta la media de liberación de
 insulina y disminuye la de glucagón.
También produce un retraso del vaciamiento
 gástrico (3-OMG) (15)
Otra nueva línea de tratamiento de la DM2 es el uso de análogos de GLP1 humano. La molécula liraglutida es el primero de estos fármacos. En su caso, la introducción de un ácido graso de 16 moléculas de carbono, unido a la lisina de la zona intermedia de la molécula de GLP-1 humano, extiende la vida media del mismo y, por tanto su efecto regulador de la glucemia. Liraglutida (NN-2211) es producto de investigación de Novo Nordisk, que ha obtenido la autorizacion para su comercialización por la EMEA (Europa)  y la FDA (EEUU), respectivamente en 2009 y 2010. Es un fármaco que se utiliza inyectado por vía subcutánea (en dosis de 0.6, 1.2 y 1.8 mg) en una sola dosis diaria (13, 14, 15).

Liraglutida estimula la liberación de insulina en respuesta al incremento de los niveles de glucosa en sangre (16). Además produce una mejoría de la función de las células pancreáticas (beta y alfa) y disminuye la liberación endógena de glucosa desde el hígado (17). Por otra parte, es una terapia bien tolerada, siendo los efectos secundarios más frecuentes las nauseas (entre el 5% y 29% de los pacientes), generalmente ligeras y al comienzo del tratamiento, aunque suele ser un efecto transitorio, que no obliga a la interrupción del mismo. La tasa de hipoglucemia es baja, calculandose en 0.03 a 1.9 eventos por paciente/año. Se ha observado, además, descenso de la presión arterial sistólica (un descenso medio superior a 6.7 mm Hg) y del peso corporal (una media superior a 3.24 kg.) (18).

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DPP-4


El efecto fugaz de GLP-1 sobre la regulación de los niveles de glucosa se debe a la acción de la enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidasa-4) sobre la incretina, que produce su rápida degradación. Ahora sabemos que tanto en la DM1 como en DM2, la hiperglucemia provoca un aumento de la actividad DPP-4, lo que contribuye al descenso de los niveles de GLP-1 activo, lo que a su vez implica el aumento de la glucemia postprandial (20). Estas circunstancias convierten a la enzima DPP-4 en una diana terapeútica (21,22). La inhibición NH2-terminal de la enzima prolonga el efecto regulador de la glucemia de GLP-1, potenciando su efecto insulinotrópico (21).
En la actualidad existen varios fármacos inhibidores de la enzima DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina) que se han mostrado utiles en el tratamiento de la DM2, como así lo aconfirman las revisiones sistemáticas realizadas sobre los ensayos publicados (22, 23). Existen cuestiones importantes aún por resolver relacionadas con los efectos a largo plazo del tratamiento de la DM2 con inhibidores de la DPP-4, especialmente en relación con con su influencia sobre la inmunidad (24) y el sistema cardiovascular. DPP-4 puede jugar un papel en la regulación de la migración de CD34+. Una fracción de las células circulantes progenitoras de CD34+
Figura 10. Concentraciones de insulina plasmática medida
antes, durante y 40 minutos después de la infusión
intravenosa de GLP-1 (7-36)amide (5 pmol · kg–1 ·
min–1) sola (min 0–100) o durante (min
100–220) la inhibición de DPP IV con  Valine-pyrrolidide
(Val-pyd) (300 μmol/kg) (21).
, las células progenitoras endoteliales (EPCs), parecen jugar un papel significativo en el mantenimiento de la salud endotelial promoviendo la re-endotelización y neovascularización en el contexto de lesion vascular e isquemia tisular, respectivamente. En los pacientes con DM se encuentra disminuido el número y la función de EPCs. Ello puede explicar, al menos en parte, porqué los pacientes con DM son mas susceptibles a la enfermedad cardiovascular. Estos mismos pacientes muestran un incremento de la actividad DPP-4. Queda por determinar la influencia de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con DM2 y elevado riesgo cardiovascular (25).

LOS OTROS HABITANTES DE LA CUENCA DEL RIO GILA

Antes de la llegada de los españoles a la región del sudoeste de los actuales EE.UU. de América (alrededor del año 1539), en las riveras de los rios Gila, Salado de Arizona, Yaqui y Sonora, vivían los indios Pima (akimel o'odham en el dialecto indio). Y, antes que ellos, habitaron esas cuencas, de los rios afluentes del Colorado, otras tribus, a los que los Pima denominan Hohokam ("los que se fueron" en el idioma pima). De estos predecesores de los Pimas quedaron restos de edificaciones y, sobre todo, sistemas de irrigación construidos alrededor del rio Gila. En la actualidad, la mayoría de la población pima vive en la Comunidad India de Salt River Pima-Maricopa y en la Comunidad de Gila River, que comparten con el pueblo maricopa. Otros asentamientos menos densos de esta etnia están distribuidos entre la Comunidad Ak-Chin del Valle de Santa Cruz de Arizona y también se encuentran reducidos asentamientos en el norte de Sonora. Según las cifras demográficas totales (100.786 en el último censo), el pueblo pima puede considerarse un grupo étnico en peligro de desaparición (26).
Desde la década de los años 50 del siglo pasado, la población autóctona del sudoeste de los Estados Unidos de America, ha sido objeto de numerosos estudios relacionados con la diabetes. Concretamente la etnia Pima ha concentrado el interés de los investigadores en DM (27).

BIBLIOGRAFIA

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2.  Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J. Biol. Chem. 1992; 267:7402-7406.
3.  Raufman, J.-P., Singh, L., and Eng, J.  Exendin-3, a novel peptide from Heloderma horridum venom, interacts with vasoactive intestinal peptide receptors and a newly described receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. Description of exendin-3(9-39) amide, a specific exendin receptor antagonist. J. Biol. Chem. 1991; 266:2897-2902.
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martes, 8 de febrero de 2011

Utilidad de la automonitorización de la glucemia

Automonitorizacion de glucemia (AMG)
En ESTE ARTÍCULO examinamos las evidencias sobre la utilidad de la automonitorización de la glucemia (AMG) en pacientes con DM2 no insulindependientes.

Recientemente se ha publicado el Estudio San Carlos que investiga la utilidad de la AMG asociada a educación diabetológica en la consecución de los objetivos de control de los pacientes. La AMG al servicio del autocontrol por parte del paciente, entendido como la capacidad de este para incorporar los resultados de la AMG a sus autocuidados.