Educacion Diabetologica

Comentarios personales sobre las ponencias de mayor impacto (Highlights) en Congresos, Simposia, Cursos y otras reuniones.

Sumario de contenidos de la página:

EU GOLD Meeting. Celebrado en Roma el 26 y 27 de Abril de 2013.
The Best of ADA Spain. Celebrado en Madrid el 29 y 30 de Junio de 2012
VI Jornadas de Diabetes en Atención Primaria, celebradas en Toledo en Marzo de 2012 (en elaboración)
III Congreso Diabesidad, celebrado en Sevilla en octubre de 2011
Congreso de la SAEN (Sociedad Andaluza de Endocrinología y Nutrición), celebrado en Jaén en 2010.
Congreso de la SEEN (Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición), celebrado en Santiago de Compostela en mayo de 2011.

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VI Jornadas de Diabetes en Atención Primaria

Vista nocturna de Toledo

En la mágica ciudad de Toledo, los días 23 y 24 de marzo de 2012 se celebraron las VI Jornadas de Diabetes en Atención Primaria. Durante la primera jornada se presentaron unas interesantes ponencias, de las que destacamos: "Diabetes tipo 2 y salud bucodental", que desarrolló el Dr. Javier Diez Espino; "Diabetes gestacional", por la Dra. Elena Martínez Bermejo, y "Metformina, un viejo aliado. Nuevas opciones posológicas", que presentó el Dr. José Javier Mediavilla Bravo. En las siguientes líneas quiero comentar los contenidos de estas tres ponencias.

El Dr. Díez Espino comenzó su intervención sobre Diabetes tipo 2 y salud bucodental, haciendo notar que los problemas bucodentales son probablemente los menos tenidos en cuenta en el cuidado de los pacientes con DM2. En la exploración del paciente diabético, la exploración de la cavidad oral suele ser poco cuidadosa o, en el mejor de los casos, una exploracion de trámite, que no registra las posibles lesiones. La patología oral especialmente relacionada con la DM2 son, según el ponente, las siguientes:

Caries
Trastornos de la secreción salival
Enfermedades de la mucosa oral:

Liquen plano
Estomatitis aftosa recurrente
Candidiasis

Disgeusias y otros trastornos sensoriales
Gingivitis y periodontitis

Tabla 1. Bacterias mas frecuentemente aisladas en los casos
de enfermedad periodontal.

Aunque citadas en último lugar en el listado de patologias orales asociadas a la DM2, la exposición del Dr. Díez Espino se centró, de forma especial, en la relación de la enfermedad periodontal (EP) con la DM2, en cuanto a su relación de comorbilidad.

La EP es una enfermedad infecciosa de etiología multifactorial. En la Tabla 1 se recogen algunas de las especies comunmente asociadas. En el caso de pacientes inmunodeprimidos, la flora bacteriana predominante puede variar, con una mayor frecuencia de especies de Clostridium.

Figura 1. Bolsa periodontal en la periodontitis (2)

La EP se considera la sexta complicación más importante de la DM. Es importante la detección precoz de las alteraciones gingivales y periodontales en nuestros pacientes, para lo que se recomiendan las revisiones estomatológicas periódicas. En examen de la lesión periodontal se realiza con la técnica de sondaje periodontal, que el estomatólogo periodoncista realiza, valorando el grado de afectación periodontal mediante los códigos CPI (The WHO Community Periodontal Index) de sondaje periodontal.
Mientras que la gingivitis se considera una condición reversible, pero puede ser precursora de la EP, esta es una patologia que evoluciona hacia destrucción progresiva de las fibras de tejido conectivo, reabsorción del hueso alveolar alrededor del diente, y aumento de profundidad del surco gingival o bolsa periodontal, provocando la periodontitis. El índice de gingivitis es más elevado en población diabética.Tras el examen de las necesidades de tratamiento, se observa cómo los pacientes diabéticos precisan un tratamiento más complejo (1).

Figura 2. Evolución de la enfermedad periodontal

Las causas de la enfermedad periodontal son variadas, pudiendo decirse que es una enfermedad que puede aparecer como consecuencia de diversas condiciones patológicas, entre ellas la diabetes:

Obesidad y sedentarismo
Tabaquismo
DM2
Alteración de la respuesta inmunitaria (por ejemplo en la infección por HIV)
Deficit nutricional (por ejemplo en el escorbuto)
Osteoporosis
Como efecto secundario de algunos fármacos

Figura 3. Representación esquemática de la relación
bidireccional propuesta para diabetes y periodontitis (2)

La DM2 duplica el riesgo de periodontitis. Pero, sensu contrario, el control metabólico sufre un empeoramiento, estimado en seis veces mayor, en pacientes con DM2 y enfermedad periodontal. Se puede decir que existe una relación bidireccional entre ambas condiciones patológicas (2). Por otra parte, se sabe que el riesgo de mortalidad cardiorrenal (cardiopatía isquémica combinada con nefropatía diabética) es tres veces mas alto en personas diabéticas con periodontitis severa, que en diabéticos sin periodontitis severa. Existe un riesgo mas elevado de mortalidad por evento cardiovascular (RR 2,3) y de nefropatía (RR 8,3). Además el tratamiento de la periodontitis en estos pacientes se asocia reducciones de la HbA1c en torno al 0,4% (2, 3). Se ha señalado que la reacción inflamatoria que aparece en relación con la EP puede contribuir a un aumento de la resistencia a la insulina por un mecanismo similar al que tiene lugar en la obesidad, empeorando el control glicémico de los pacientes (4).
En un metaanálisis realizado en 2009, utilizando dos bases de datos (MEDLINE y la Cochrane Library) y manejando solo publicaciones en inglés, sugiere que el tratamiento periodontal conlleva una mejoría del control glucémicoen los pacientes con DM2, al menos durante tres meses. El impacto en el control metabólico fue proporcional a la mejoria de la EP (5).
El tratamiento, según el ponente, se plantea mediante las siguientes etapas:

Control de la infección periodontal
Restauración en lo posible del daño tisular
Mantenimiento y seguimiento de los pacientes

Sin embargo, la medida que mas impacto tiene, tanto en la prevención, como en el mantenimiento de la salud bucodental, es la higiene dental diaria. Según el Dr. Díez Espino este es un aspecto en el debemos incidir con mayor fuerza en nuestros pacientes.

Tabla 2

La Dra. Elena Martínez Bermejo, Especialista en Endocrinología y nutrición del servicio de Endocrinología del Complejo Hospitalario de Toledo, desarrolló el tema "Diabetes Gestacional" (DG). Comenzó su intervención señalando que el embarazo, a efectos del metabolismo de la glucosa puede dividirse en dos periodos: Periodo temprano y Periodo tardío, que se diferencian metabólicamente según se expone en la tabla 2. En situación normal existe un equilibrio entre la resistencia insulinica, que se desarrolla normalmente a lo largo del embarazo, y la capacidad de secreción insulínica. Sin embargo en la Diabetes Gestacional, la resistencia insulínica propia del periodo tardio del embarazo se une a una tendencia a la resistencia insulinica latente. Esta última situación desequilibra el metabolixmo hidrocarbonado, originando un estado de hiperglucemia. En la mayoría de los casos, la diabetes gestacional mejora tras el embarazo.

Tabla 3. Criterios diagnósticos de la DG

La ponente se extendió sobre los Criterios Diagnósticos de la DG (Tabla 3), de los que el Grupo Español de Diabetes y Embarazo recomiendan el 3^rd Workshop (en negrilla en la tabla). Señaló que la respuesta a la SOG se modifica durante el embarazo e hizo hincapié en la importancia de la diabetes pregestacional (overt diabetes), basándose en los resultados del estudio HAPO (6), que de muestra que el riesgo de aparición de complicaciones durante la DG ocurre de forma lineal en relación con el aumento de la glucemia y relaciona la aparición de DG con rangos diagnósticos por debajo de los 'clásicos' en el diagnóstico de DG. Las estrategias desarrolladas por el estudio HAPO han tenido una buena acogida entre las Sociedades Científicas de EE.UU., pero se plante la duda de su coste-efectividad.

Tabla 4. Estrategia diagnóstica de DG en nuestro país.

En cuanto a las estrategias seguidas en España, representadas por el Grupo Español de Diabetes y Embarazo, la Dra. Martínez señaló los criterios que se utilizan en nuestro pais para el diagnóstico de la DG (Tabla 4). Se citó el estudio de Ricart et al. (2005) (7), cuyos resultados indican que el uso de los criterios de la ADA para identificar DG se traduciría en un aumento del 31,8% en la prevalencia en comparación con criterios NDDG. Sin embargo, como la contribución de casos adicionales diagnosticados, así como con los resultados adversos de DG no fue sustancial, no estaría justificado un cambio en los criterios de diagnóstico en nuestro medio.
En cuanto al control metabólico en el curso de la DG se señaló la importancia de comenzar el tratamiento lo antes posible, teniendo en cuenta cuestiones importantes comola dieta, el ejercicio y la automonitorización de la glucemia. El tratamiento médico se basa en la insulinoterapia (lis-pro y aspártica) y las indicaciones del uso de insulina serían:

Pacientes que no han alcanzado el control metabólico adecuado con dieta y ejercicio (tras dos semanas de inicio)
Macrosimía fetal
De entrada cuando la SOG está muy alterada

En el postparto el seguimiento se basa, inicialmente, en la comprobación de que la paciente está normoclicémica. Posteriormente, entre los 3 y los 6 meses tras el parto, en ausencia de lactancia, se debería realizar una SOG con 75 gr. de glucosa, con el objetivo de realizar una clasificación en DM, GBA o intolerancia a la glucosa. Se estima que, tras una DG, existe una probabilidad del 40% de riesgo de aparición de DM a los 20 años.

Figura 5. Ganidina

La siguiente ponencia, "Metformina, un viejo aliado. Nuevas opciones posológicas", fue desarrolla da por el Dr. José Javier Mediavilla Bravo, médico de familia y coordinador del Grupo de Trabajo de Diabetes de SEMERGEN. Comenzó realizando una introducción a cerca del origen del grupo farmacológico de las biguanidas, del grupo de las guanidinas, que se pueden encontrar en la planta Galega officinalis (Figuras 4 y 5).

Figura 4. Galega officinalis

En 1920 comenzó la investigación de las biguanidas. En la década de los 50 del siglo pasado, los dos primeros fármacos del grupo de las bigualidas (fenformina y butformina) son retirados por sus efectos indeseables, especialmente el riesgo de acidosis láctica.En 1957 se comercializa la metformina, pero no es hasta el año 1995, cuando los resultados del estudio UKPDS (8) significan el renacimiento de la metformina como un fármaco de elección en el tratamiento de la DM2.

En relación con el mecanismo de acción de la metformina (MET), se destacaron los siguientes:

Intestino: Disminución de absorción de glucosa
Músculo: Aumento de la utilización de glucosa.
Hígado: Disminución de la glucogenolisis y de la neoglucogénesis.

Estas y otras acciones farmacológicas están recogidas en la Figura 6, del trabajo de Boyle J.G et al., citado por el ponente (9), quien también se refirió a otros aspectos del fármaco, como su eficacia terapéutica y a la comparación con otros fármacos.

Figura 6. Mecanismos de acción propuestos para la metformina (Boyle J.G.
et al.) (9).

En relación con su eficacia terapéutica se citó el metaanálisis de Hirst J.A. et al. (10). En dicho analisis se incluyeron 35 estudios para valorar la eficacia terapéutica de MET y otros siete para el análisis-comparación de dosis. Estos estudios fueron realizados entre 1950 y 2010 y la evidencia obtenida de este metaanálisis apoya la eficacia de la terapia con MET en una disminución clínicamente importante de la HbA1c, tanto si se utiliza en monoterapia, como en combinación con otros agentes terapéuticos. Existe un potencial para el uso de dosis más altas de metformina para maximizar el control de la glucemia en pacientes diabéticos, sin aumentar los efectos secundarios gastrointestinales.

Figura 7. Guía de la ACP sobre tratamiento oral en DM2

En cuanto a la comparación con otros fármacos, el ponente se refirió a la reciente publicación de Qaseem A. et al. (11) de la guía de práctica clínica del American College of Physicians (ACP), que en su recomendación número 2, tras el cambio de estilo de vida, que incluye la dieta, el ejercicio físico y la pérdida de peso, el tratamiento en monoterapia con MET (Grado de recomendación: fuerte; con evidencia de alta calidad). En su tercera recomendación aonseja añadir un segundo fármaco a MET para tratar a pacientes con hiperglucemia persistente cuando las modificaciones de estilo de vida y la monoterapia con MET no logran controlar la hiperglucemia (Grado de recomendación: fuerte; con evidencia de alta calidad).

En relación con el déficit de vitamina B12, que e ha asociado al tratamiento con metformina, el ponente se refirió al trabajo publicado recientemente en Diabetes Care (12), en cuyos resultados se indica la presencia de un déficit bioquímico en el 5,8% de los pacientes con DM2 que tomaban metformina, frente al 2,4% en pacientes con DM2, que no tomaban el fármaco (P = 0,0026), y del 3,3% en sujetos sin diabetes (P = 0.0002). En el mismo trabajo se señala, además, que la toma de suplementos de B12 no se asoció con una reducción de la prevalencia del déficit de B12 entre pacientes con DM2, mientras que el consumo de estos suplementos de vitamina, en sujetos sin diabetes, se asoció con la reducción en dos tercios de la prevalencia.

Los autores concluyen que el tratamiento con Metformina se asocia con una elevada prevalencia de déficit bioquímico de vitamina B12. En este sentido, las cantidades de B12 recomendadas (alrededor de 2,4 μg/día) y la cantidad de vitamina disponible en la mayoría de preparados multivitamínicos (alrededor de 6 μg) puede no ser suficiente para corregir este déficit en pacientes con diabetes (12). El déficit de vitamina B12 es superior en pacientes que, además, siguen tratamiento con fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP) (13). Aunque existen datos contradictorios en otros trabajos, que parecen indicar una optimización del metabolismo intracelular de la vitamina B12, en pacientes diabéticos tratados con metformina, a pesar de asociarse a bajos niveles extracelulares de la misma (14).

Mi acreditación en las VI Jornadas

El Dr. Mediavilla concluyó señalando las grandes ventajas del uso de la metformina en asociación a los inhibidores de DPP4 en una segunda opción terapéutica de la DM2. Comentó también su asociación probable con un menor riesgo general de cáncer (15). Se señalaron, además, sus efectos metabólicos favorables en el síndrome de ovario poliquístico, patología en la que ha demostrado una disminución significativa de la resistencia insulínica. Postulándose su uso en mujeres con dicha patología durante el embarazo, donde ha demostrado reducir la tasa de pérdida temprana del embarazo, reducción del trabajo de parto prematuro y la prevención de la restricción del crecimiento fetal (16).

BIBLIOGRAFÍA:

Association of Biochemical B₁₂ Deficiency With Metformin Therapy and Vitamin B₁₂Supplements.

The National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006. Diabetes Care 2012; 35:2 327-333.

Metformin and the Risk of Cancer. Time-related biases in observational studies. Diabetes Care 2012; 35:2665-2673.

Pratap Kumar and Kashif Khan. Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome. J Hum Reprod Sci. 2012 May-Aug; 5(2): 166–169.

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3er Congreso Diabesidad (Aliados para un abordaje integral)

Los días 7 y 8 de Octubre se ha celebrado en Sevilla el 3er Congreso Diabesidad ("Aliados para un abordaje integral") . Organizado por la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), en colaboración con la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO). El Congreso ha sido, además avalado por el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (Ciberobn). Una actividad reconocida por la Junta de Andalucia y soportada por Laboratorios Novo Nordisk.

Imagen nocturna de Metropol-Parasol (Plaza de la
Encarnación, Sevilla)

En la presentación del programa del Congreso se dice: "La creciente aparición de diabetes mellitus en el contexto de la obesidad está adquiriendo las dimensiones de una grave epidemia que amenaza tanto al mundo desarrollado como a los países en desarrollo. El impacto de sus complicaciones compromete ya seriamente la calidad y las expectativas de vida de un altísimo número de pacientes, que serán muchos más en un futuro próximo.
Urge tomar medidas de diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad, y consecuentemente de la diabetes mellitus y sus complicaciones. En este sentido la responsabilidad de profesionales sanitarios y sociedades científicas es primordial.
Una actuación eficaz exige el conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos comunes de la diabetes y la obesidad, y de las vías que llevan a complicaciones tan dispares como puedan parecer los problemas cardiovasculares, la esteatosis hepática, o las alteraciones reproductivas".

El Congreso se desarrolló en FIBES (Palacio de Congresos y Exposiciones de Sevilla). Por cuestiones de trabajo no pude asistir a la Conferencia Inaugural ("Genómica de la diabesidad" por la Dra. Ruth Loos), ni al primer Simposio sobre Adipobiología ("Tipos y diferentes localizaciones del tejido adiposo y su relación con la diabesidad", Victoria Catalán Goñi; "Efectos de las incretinas sobre la biología del adipocito", Federico Mallo Ferrer, y "Papel de las HDL en la protección cardiovascular y metabólica", Francisco Blanco-Vaca).

Fig. 1. Estructura química general de los
ftalatos R y R' = C_nH_2n+1; n = 4-15

A las 11,30 comenzó un interesante Simposio sobre Etiopatogenia, moderada por el Dr. Xavier Formiguera Sala. La primera de las ponencias ("Exposición humana a disruptores endocrinos y diabetes") fue una presentación sobre la que no creo exagerar si la califico de sorprendente en muchos aspectos. El Dr. Nicolás Olea Serrano desarrolló brillantemente la tesis de que: «existe una exposición inadvertida de sustancias químicas con capacidad hormonal». El Dr. Olea tiene la habilidad de conducirnos, sin abandonar el sentido del humor (lo que le agradecieron mucho los asistentes con aplausos), por el tenebroso camino de los tóxicos y contaminantes, que rodean nuestra vida diaria, incluidos en la composición de elementos tan diferentes como un biberón, una botella de agua mineral o los pesticidas. Muchas de estas sustancias, presentes en los elementos de la vida diaria, tienen efectos significativos sobresobre nuestra salud. Sin embargo no son considerados oficialmente como tóxicos, aunque interfieren con los factores hormonales normales. Un ejemplo de estas sustancias son los ftalatos, que se encuentran presentes en la composición de numerosos plásticos. Son comunes en la composición del PVC (cloruro de polivinilo), con la misión de cambiar las propiedades físicas estos compuestos, consiguiendo una mayor flexibilidad y suavidad de los mismos. se usan también en los esmaltes de uñas, adhesivos, masillas, pigmentos de pintura, juguetes de niños y en la mayoría de los juguetes sexuales.

Fig. 2. PFOA y PFOS

Las sustancias perfluoroalquiladas (PFOA y PFOS) son otros contaminantes que se encuentran presentes en aplicaciones industriales y de consumo, incluyendo revestimientos antimanchas de tejidos y moquetas, revestimientos lipofóbicos destinados a productos de papel aptos para el contacto con los alimentos, espumas extintoras, tensioactivos para pozos de extracción minera o petrolífera, abrillantadores de suelos y fórmulas de insecticidas. Los alimentos, en particular el pescado y los productos de la pesca, parecen ser una fuente importante de la exposición humana a estos contaminantes. Para el PFOA, otras fuentes de exposición no alimentarias, como la contaminación del aire, también contribuyen a la exposición total.

Es dificil resumir la densa e interesante conferencia del Dr. Olea sobre contaminantes con potencial para interactuar con factores hormonales. Como ejemplos sorprendentes citó el efecto sobre el desarrollo sexual de algunos moluscos de concha, como las cañaillas, que en determinadas regiones desarrollan exclusivamente el fenotipo masculino con pene.
Sorprendente fue también cuando el conferenciante mostró el resultado sobre un trabajo científico que analiza la composición del agua de nuestros rios. Concretamente, el Dr. Olea mostró, ya que estabamos en Sevilla, el análisis porcentual de sustancias que se encuentran en el agua del rio Guadalquivir. Entre los fármacos, o sus metabolitos, frecuentemente encontrados en el agua del rio estarían antiinflamatorios (entre los que se encuentran el ibuprofeno), antibióticos, antidepresivos, hipolipemiantes (estatinas y fibratos) y antihistamínicos entre otros. En cuanto a los de higiene personal, destacan el triclosán y el triclocarbán. Estos datos proceden de un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Cádiz.
En el siguiente vídeo puede seguirse la conferencia del Dr. Olea: "Pesticidas, detergentes, plásticos y otras hormonas", durante la el I Congreso Feria Alimentación Consciente (Valencia, 2011):

Fig. 3. Representación de niveles de 25OH vitamina D (1)

Dentro del Simposio sobre Etiopatogenia, la siguiente ponencia fue "¿Ejerce la vitamina D un papel en la etiopatogenia y el tratamiento de la diabesidad?", que presentó el Dr. Manuel Muñoz Torres. Su intervención comenzó repasando las acciones extraesqueléticas de la vitamina D y examinando los conceptos sobre niveles normales e hipovitaminosis D. Se ha señalado que los valores normales deberían situarse entre 30-300 ng/ml; se consideran insuficientes, desde el punto de vista metabólico, niveles de 25-hidroxivitamina D (25OH D) entre 21 y 29 ng/ml, se se considera que existe déficit con valores inferiores a 20 ng/ml. En la figura 3 se recoge la representación de los valores de referencia de normalidad de 25OH D utilizados clásicamente, a partir de muestras de población joven y sana, y niveles por debajo de los cuales se produce una repercusión clínica negativa. La curva de valores se desplaza a la derecha cuando se analiza en personas de edad avanzada, incluso sanas, con un porcentaje notable de la población en rangos patológicos (1).
Durante su intervención, el Dr. Muñoz señaló el hecho sabido que en situaciones como la obesidad se produce una alteración de la biodisponibilidad de 25OH D, que se situaría en una relación inversa con el IMC del sujeto

Fig. 4. Acciones de la vitamina D (2)

Fig. 5. Expresión de receptores específicos a vitamina D
en la célula beta pancreaática.

En relación con la diabetes, el conferenciante señaló que la vitamina D puede tener un efecto directo sobre las células beta pancreáticas, donde existen receptores específicos; así como sobre la resistencia a la insulina, por interacción con los receptores musculares y receptores PPARγ. Pero también destacó la influencia de los niveles de vitamina D sobre los estados proinflamatorios, al actuar sobre los factores de transcripción de las citoquinas. Este último efecto enlaza con datos recientes que sugieren que las personas con diabetes pueden sufrir un mayor riesgo de enfermedades del corazón si tienen deficiencia de vitamina D. Los estudios observacionales, tanto transversales como de cohortes han demostrado una asociación consistente e inversa entre los niveles de 25OH D y el riesgo de DM. Según expicó el ponente, en los estudios observacionales en pacientes con síndrome metabólico, se ha detectado una relación entre los niveles de vitamina D y los de A1c, considerándose los bajos niveles de vitamina D como predictores de aparición de resistencia a la insulina. Por otra parte, el ingreso de vitamina D en dosis superiores a 500 u.i./día supuso un a disminución del 13 % en la probabilidad de desarrollar DM2 en pacientes con sindrome metabólico.

Fig. 6. Latitud y DM1 (3)

Los estudios de intervención presentan datos no tan claros, que podrían estar relacionados con cuestiones metodológicas (2). De estos estudios no ha sido posible sacar conclusiones definitivas, por lo que se ha sugerido la necesidad de realizar ensayos aleatorizados en pacientes con prediabetes y en pacientes con DM2 de reciente diagnóstico. Sin embargo, los datos de los estudios observacionales apoyan la actitud de complementar la dieta de los pacientes obesos, con síndrome metabólico o prediabetes, con dosis de vitamina D que deberían ser más elevadas que las consideradas hasta ahora.
En relación con la DM tipo1, se encontró una asociación entre la radiación ultravioleta B (UVB) y las tasas de incidencia de la diabetes infantil tipo 1. Dicha tasa de incidencia de DM1 se aproximó a cero en las regiones del mundo con la irradianción UVB alta, añadiendo un nuevo apoyo a la idea de un papel de la vitamina D para reducir el riesgo de la enfermedad (Figura 6) (3).

Fig. 7. Esquema simplificado de la
relación entre el tejido adiposo y
el Síndrome Metabólico

La tercera ponencia del Simposio Etiopatogenia, titulada "Traducción clínica de los cambios en la fisiopatología del tejido adiposo con el envejecimiento", fue desarrollada por el Dr. Carlos Zafón Llopis. Su intervención comenzó con la exposición de los conceptos relacionados, dentro de la llamada Teoria Portal, en la que toman importancia el tejido adiposo, como un tejido funcionante desde el punto de vista neuroendocrino, la resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular. La teoria portal propone la relación fisiopatológica enttre el tejido adiposo visceral, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico a través del efecto directo de los ácidos grasos libre no esterificados (AGLNE) sobre el hígado. En la obesidad central. el tejido adiposo visceral favorece la lipolisis de triglicéridos (TG) en AGLNE, que acceden al hígado a través de la porta, con un aumento de las apoB y VLDL (4).

Fig. 8. Sistema endocanabinoide (SEC)

Además del depósito incrementado de triglicéridos en la grasa visceral, hígado y músculo y otros tejidos, el exceso de triglicéridos también se acumula anormalmente en los adipocitos del tejido subcutáneo. Diversos estudios han demostrado que el tamaño de los adipocitos del tejido subcutáneo está asociado con resistencia a la insulina. El aumento en el tamaño y número de adipocitos está asociado con el incremento en la expresión de angiotensinógeno, factor de necrosis tumoral alfa (Fnt-α). IL-6, resistina, leptina y PAI-1 y con una disminución en los niveles de adiponectina. Los macrófagos presentes en el tejido grado visceral también pueden ser la fuente de las citocinas. La disminución de los niveles de adiponectina hacen la actividad reguladora antiinflamatoria, con aumento de resistencia a la insulina. Se produce una sobreactivación del sistema endocanabinoide (Figura 8), que tiene un papel muy importante en la regulación de la ingesta de alimentos, en la función y distribución de los adipocitos, acúmulo de grasa, así como en el metabolismo de la glucosa y lípidos (5).

Fig. 9. Efecto de las citocinas sobre PPAR-gamma y su
contribución en el desarrollo de ateroesclerosis (5)

La llamada Teoria Endocrina propone que las adipocinas proinflamatorias, secretadas por el tejido adiposo visceral son las responsables de la resistencia a la insulina y del estado inflamatorio crónico que conducen al síndrome metabólico.
Por otra parte, el proceso inflamatorio conduce
a una activación a la baja PPAR-γ favoreciendo
una disminución en el desarrollo y diferenciación de
los adipocitos y de los niveles de leptina, todas circunstancias que impactan, disminuyendo la sensibilidad a la insulina (5) (Figura 9).

El resultado de ambas vías alteradas del metabolismo lipídico es el acúmulo ectópico de grasa, que se almacena en puntos como el músculo, el hígado, páncreas y otros órganos. Durante el proceso de envejecimiento asistimos a una redistribución de la grasa corporal. Según el Dr. Zafón, a lo largo de la vida, en diferentes fases de la misma, los puntos de almacenaje típicos de la grasa son: en la infancia el tejido subcutáneo, que es algo similar a lo que ocurre en la mujer gestante, y con el proceso de envejecimiento se produce un desplazamiento de los depósitos de grasa al territorio visceral, con disminución en el tejido subcutáneo. Este fenómeno ocurre de forma paralela a al fenómeno de sarcopenia relativa que tiene lugar con la edad. En cualquier caso, según el ponente, los datos disponibles en la literatura ahacen pensar que la nocividad de la grasa visceral pierde relativamente su nocividad. De manera que, en condiciones similares de riesgo vascular (por otros factores de riesgo independientes), la obesidad, con distribución ectópica de la grasa es más grave en cuanto al acúmulo de riesgo cardiovascular. Estas consideraciones llevan a mantener, en general, una actitud conservadora, en cuanto al tratamiento de la obesidad en personas de edad avanzada. Solo deberían plantearse intervenciones más agresivas en casos de IMC > 30. Lo mas importante es individualizar el tratamiento. En general serían prioritarias las medidas higuienico-dietéticas y la regulación del ejercicio físico y posiblemente el uso de fármacos estaría poco indicado.

Durante el Simposio Complicaciones, moderado por el Dr. Javier Díez Espino, se abordaron tres temas en sendas ponencias: "Nefropatía asociada a la obesidad" (Dra. Assumpta Serra); "Control de la función reproductora por el tejido adiposo. Implicaciones clínicas en la infertilidad asociada a obesidad" (Dr. Manuel Tena), y "Evaluación e implicaciones clínicas de la esteatosis hepática en la diabesidad" (Dr. Roy Taylor). No pude asistir a las dos primeras ponencias, pero si a la última.
Durante su ponencia, el Dr. Taylor analizó la relación fisiopatológica estrecha entre la obesidad, la DM2 y el desarrollo de esteatosis hepática. Comenzó citando el trabajo de Shibata et al. (6), en el que se contempla a la esteatosis hepática no alcoholíca (EHNA) como un factor de riesgo para desarrollar DM2 . Estos autores en un estudio cohorte, demuestran que la EHNA es un factor de riesgo importante para el desarrollo de DM2 pacientes japoneses de mediana edad. Esta relación es estadísticamente significativa incluso realizando un ajuste por edad e IMC. Estos pacientes mostrarían una predisposición a padecer una DM2 en los siguientes ocho años tras el diagnóstico de la EHNA.

Experimentalmente se ha demostrado que la exposición in vitro de los islotes pancreáticos a la acción de los ácidos grasos pruduce una duisminución aguda de la secreción de insulina (7).
Los cambios en los niveles de amino-transferasas (ALT), que sugieren el desarrollo de una esteatosis hepática, serían, en dicho caso (EHNA), predictores del desarrollo de una DM2 (8).

Figura 10

Durante su exposición, el Dr. Roy Taylor expuso la hipótesis fisiopatológica, por la cual, el efecto de un balance calórico positivo desencadenaria una sucesión de eventos que podrían llevar a fenómenos propios del síndrome metabólico (Figura 10). Como consecuencia, el Dr. Taylor baraja la posibilidad de que la introducción de un balance calórico negativo (una dieta hipocalórica) a yude a la disminución de resistencia a la insulina.
Según el ponente, el estudio, mediante Resonancia Nuclear Magnética (RNM), de la dinámica contenido graso en hígado y páncreas, ha demostrado que cuando se moviliza la grasa, como consecuencia de una dieta hipocalórica, lo hace primero de los depósitos ectópicos (aquellos depósitos grasos situados en órganos y tejidos que habitualmente no contienen grasa), como el páncreas y el hígado. Un efecto similar, quizás mas pronunciado, tiene la cirugía bariátrica. Desde este punto de vista, y basándonos en la asociación de un riesgo elevado de desarrollar DM2 con EHNA, la eliminación de un exceso de triglicéridos de los depósitos ectópicos, puede llevar a la restauración de la actividad metabólica normal de dichos órganos y ello implicaria la reversibilidad de la DM2.

Otro de los Simposia estuvo dedicado al Diagnóstico y fue moderado por el Dr. Martín López de la Torre. Durante el mismo se analizaron los "Métodos de evaluación de la resistencia insulínica y de la célula ß en la práctica clínica" expuesta por el Dr. Ignacio Conget Donlo; sobre "Evaluación del riesgo cardiovascular en la diabesidad", por el Dr. Lluis Massana Marín; y sobre las bases etiopatógénicas e implicaciones clínicas de la cardiomiopatía asociada a la obesidad", que expuso el Dr. Eduardo De Teresa Galván.

Figura 11

Según el Dr. Conget la sensibilidad insulinica viene marcada por dos factores: la capacidad de utilizar la glucosa por los tejidos (principalmente el tejido muscular) y la capacidad de suprimir la liberación de glucosa por el hígado. Existe una correlación inversa entre la secreción de insulina y la sensibilidad a la misma. Ello supone la presencia de hiperinsulinismo relativo en relación con la obesidad y la menor sensibilidad insulinica que se asocia a esta condición (Figura 11). Se denomina indice de disponibilidad a la relación entre sensibilidad insulinica y respuesta insulinica (ID= SI/RI). Al progresar la diabetes, el exceso de demanda insulinica lleva al fallo de las células ß pancreáticas (Figura 12).

Figura 12

Diversos estudios en animales de experimentación confirman que la masa de células ß se encuentra incrementada en animales obesos no diabéticos (Figura 13), pero disminuye significativamente en animales que han desarrollado una DM2. El mecanismo implicado en ello es un incremento de la apostosis celular (9,10).

Durante su exposición, el conferenciante analizó la utilidad y versatilidad de los diferentes métodos para estimar la sensibilidad a la insulina (Figura 14).

Figura 13

Figura 14

Las dos siguientes ponencias del Simposio "Diagnóstico" se ocuparon de la cardiopatia relacionada con la obesidad. En concreto, la miocardiopatía asociada a la obesidad, entendiendo como tal una miocardiopatía primaria (no atribuible a otras circunstancias patológicas) afectaría según el Dr. De Teresa a un 13 % de los obesos. La obesidad origina un incremento del gasto cardiaco, por aumento de la volemia, que por vía simpática contribuiria a la dilatación ventricular con activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (R-AA). Por otra parte se pondría en marcha el daño microvascular, la hipertrofia ventricular y la parición de fibrosis. Desde este punto de vista, la disminución de peso moderada conlleva la mejoría de la función diastólica. Mientras que una disminución de peso importante (especialmente en los casos de obesidad mórbida, susceptibles de tratamiento mediante cirugía bariátrica) podría mejoprar la función sistólica, tanto en ventriculo izquierdo como derecho.

El Congreso continuó sus sesiones durante el día 8 de octubre con un primer Simposio dedicado a los "Programas de alimentación y actividad física", moderado por el Dr. Antonio Pérez Pérez. La primera de las ponencias, titulada "¿Dietas de muy bajo contenido energético en el tratamiento de la diabesidad?", se planteó como una controversia durante la cual se adujeron razones en pro (Dr. Bartolomé Burguera González) y en contra (Dr. Fernando Cordido Carballido). Se entiende como dieta de muy bajo contenido energético (VLCD: very low caloric diet) aquella con bajo contenido en grasas e hidratos de carbnono. Las conclusiones generales que pudimos extraer del desarrollo de la controversia son que las siguientes:

Las VLCD pueden ser útiles, a corto plazo, en situaciones especiales como situaciones prequirúrgicas o pacientes con síndrome de apnea obstructiva de sueño.
Estas dietas son caras, especialmente si se complementan con aliemntos especiales (productos comerciales).
A largo plazo:

Tienen menos utilidad.
Resultan muy caras.
No ayudan a cambiar los hábitos y distraen del objetivo principal que es el cambio de estilo de vida.

La segunda de las ponencias de este primer Simposio del día 8 se tituló: "Mecanismo implicados en los efectos de la actividad física en la diabesidad". Fue presentada por el Dr. Javier Ibañez Santos, que comenzó su intervención comentando los efectos del entrenamiento de fuerza, algunos de los cuales, citados por el ponente, recogemos a continuación:

Aumento de la masa muscular (masa magra).
Disminución de la grasa corporal visceral.
Generalmente mantenimiento del peso (el aumento de masa magra compensa la pérdida de masa grasa).
Mejoría de la función endotelial.
Disminución de la glucemia basal.
No suele alterarse el valor de la HbA1C
Aumento de la sensibilidad insulínica, por aumento de la masa magra y, por lo tanto, del espacio de almacenamiento de glucosa (glucógeno).

En cuanto al gasto calórico, el ponente comentó que es superior con el ejercicio físico aeróbico que con el ejercicio de fuerza. Por otra parte se señaló la necesidad de acompañar, a las dietas hipocalóricas, de un adecuado entrenamiento de fuerza, para evitar la pérdida de masa muscular.
Las recomendaciones, que el Dr. Ibáñez realizó al final de su intervención, en relación con las pautas de ejercicio físico más adecuadas, fueron las siguientes:

Ejercicio aeróbico: caminar hasta alcanzar una duración del ejercicio de 60 minutos al día, en bloques de 8 a 10 minutos.
Ejercicio de fuerza: utilizar cargas suaves a moderadas, con tandas de 8 a 15 repeticiones, por periodos de 8 a 10 minutos. El opbjetivo es conseguir un gasto calórico de unas 8 Kcal/minuto.

Figura 15. Expresión de GLP1R en tejidos cardiacos
y vasculares en ratones (11)

El segundo simposio que se desarrolló durante la mañana del dia 8 me pareció de especial interés. Se ocupó del "Tratamiento farmacológico" y fue moderado por el Dr. Albert Lecube Torelló.
La primera ponencia se tituló: "Nuevos mecanismos implicados en la cardioprotección inducida por GLP1", que fue presentada por la Dra. Susana Ravassa Albéniz. La ponente comenzó señalando la presencia de receptores de GLP1 (GLP1R) en miocardio (11) y el efecto antiapostótico, experimentalmente puesto de manifiesto, de GLP1 sobre los cardiomiocitos. GLP1 contrarresta la acción apostótica de la staurosporina (12) in vitro, inhibiendo diferentes vías de caspasas, fosforilación, etc. (cascada proteolítica iniciada en la mitocondria). Según la ponente, GLP1 también es capaz de inhibir la acción apostótica del palmitato, aunque con dosis mas elevadas. Los ácidos grasos de cadena larga, como el palmitato, son otro estímulo que puede
causar la muerte celular (13, 14). Diversos estudios demuestran la acción positiva (anabólica), mejorando la aeficiencia metabólica mitocondrial (15). GLP1 contrarresta el efecto glucotóxico sobre la mitocondria en diversos tejidos, que implica del ATP mitocondrial. Aunque no está demostrado que estos efectos tengan lugar a través de los GLP1R, la Dra. Ravassa plantea la posibilidad de que GLP1 tenga una indicación en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Figura 16. Efecto sobre el peso corporal de los diferentes fármacos.

La segunda de las ponencias sobre tratamiento se tituló: "Tratamiento farmacológico actual de la diabesidad" y fue expuesta por el Dr. Javier Ampudia Blasco. El ponente comenzó hablando sobre el concepto de diabesidad (diabesity), como la DM2 cuyo desarrollo se relaciona con, o es dependiente, de la obesidad. Esta situación patológica condicionaria la disminución de la expectativa de vida de entre el 5 y el 10 % en cuatro años. En este sentido señaló, cómo una reducción de un 5% del peso corporal, simplemente mediante el cambio de estilos de vida, ejercico reglado, alimentacion sana, etc., puede significar la prevención de de la aparición de una DM2. El ponente analizó los efectos de los diferentes fármacos, utilizados en el tratamiento de la DM2, sobre el peso corporal (Figura 16). En este sentido, en relación con la insulinoterapia basal y la ganancia de peso, se señaló que este efecto es menor con el análogo de insulina detemir, que con NPH y con glargina.
En cuanto al papel de los análogos de GLP1 en el tratamiento de la diabesidad, es sabido que sus efectos son dependientes de los niveles plasmáticos. Dr. Ampudia citó las siguientes diferencias en el efecto farmacológico de ambas sustancias:

LIRAGLUTIDE:

Sin picos plasmáticos, lo que se puede relacionar con aparición de menores efectos secundarios.
Baja tasa de anticuerpos, posiblemente por tratarse de un análogo (16).
Parece tener un mejor impacto en la glucemia basal (- 0,18 ; p < 0,005 comparado con exenatide)

EXENDIN-4:

Puede haber picos plasmáticos.
Presenta mayor tasa de anticuerpos, al tratarse de una sustancia de origen natural modificada.

Por otra parte, ambas sustancias contribuyen a la pérdida de peso (17,18).

Las "Perspectivas futuras en el tratamiento farmacológico de la diabesidad", fué la última ponencia del simposio sobre tratamiento farmacológico, presentada por el Dr. Arne Vernon Astrup. Según el ponente, sin duda, este futuro pasa por el uso de los análogos de GLP1, entre cuyos efectos beneficiosos de clase se citaron:

Aumento de la producción de insulina por el páncreas en modo glucosa-dependiente.
Aumento de la saciedad, por un efecto sobre el SNC.
Disminución del vaciamiento gástrico.
Disminución de la producción de glucagón.

El ponente se refirió también al papel de la cirugía bariátrica en el tratamiento de la DM2 relacionada con obesidad mórbida. Señalando que, las técnicas quirúrgicas actuales, facilitan el ingreso directo del alimento en el intestino delgado, consiguiendo la liberación precoz de GLP1 que por vía neuroendocrina actua produciendo saciedad en el paciente y facilitando la pérdida de peso.
Otro aspecto del tratamiento se basa en el uso de dietas relativamente hiperprotéicas. Se señaló que un aumento de un 23 % del contenido proteico en la dieta, produce un incremento de la saciedad, a través del aumento de liberación de GLP1 (19).

Figura 17. (a) Change in body weight from screening over
2 years, presented as observed data for individuals
completing each scheduled visit. (b) Estimated (ANCOVA)
changes in BP and pulse rate from screening to year 2 for the
completer population. (c) Mean change in pulse rate over
2 years, presented as observed data for the
intention-to-treat population (with no imputation) (20).

Por otra parte en el tratamiento con el análogo de GLP1 liraglutida se ha demostrado que la pérdida de peso, en un seguimiento a dos años, se incrementa con dosis mayores (Figura 17) (20).Otros parámetros, como la presión arterial, los niveles de lípidos, los niveles de proteina C reactiva, etc., mejoran, relacionándose dicha mejoría con la pérdida de peso corporal.
El efecto secundario más frecuente son las nauseas, especialmente en relación al uso de las dosis mas altas. La pérdida de peso no se relaciona con las nauseas.
El ponente señaló que la liraglutida no está aprobada para el tratamiento de la obesidad, sino solamente par la DM2 asociada a la obesidad (IMC>30 kg/m2). Existen, sin embargo estudios multicéntricos en marcha.

BIBLIOGRAFÍA:

Mi acreditación en el Congreso Diabesidad 2011

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53º Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

Durante los días 18 al 20 de mayo (2011) he tenido la oportunidad de asistir en Santiago de Compostela a la celebración del 53º Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.
Como no podía ser de otra manera, el Congreso de la SEEN incluía un interesante contenido sobre Diabetes Mellitus (DM).

El día 18 se desarrolló un interesante Curso de Nefropatía y Diabetes, financiado por Boehringer Ingelheim y Lilly, en el que se abordaron aspectos del problema, relacionados con la epidemiología y la evolución de la nefropatía en la DM. Se desarrollaron temas como la visión, desde el punto de vista del nefrólogo, de la nefropatia diabética (ND) y también sobre el manejo terapéutico de la misma.

El mismo día 18 se celebró también un Simposium Satélite sobre Dieta Proteinada en el Tratamiento de la Obesidad y la Diabetes Mellitus Tipo 2. El objetivo de la dieta proteinada es la reducción de lípidos y glúcidos en la ingesta, manteniendo el aporte de proteínas con un balance nitrogenado en equilibrio, para conseguir el consumo de las reservas de glúcidos y lípidos, con el consiguiente adelgazamiento dirigido al acúmulo de tejidos grasos. Se trata de asegurar el adelgazamiento de masa grasa, pero no de masa magra (tejido muscular). Para evitar la pérdida de proteínas es necesario un aporte de 1,2 a 1,5 gr/ kg de peso, (mujer u hombre, respectivamente). Las proteínas han de ser de alta calidad, con un Proteín Efficancy Rating (PER) excelente y un índice químico superior a 100. Se presentaron los primeros resultados del método Pronokal, basado precisamente en una dieta hipocalórica, con aporte de proteínas en el tratamiento de la obesidad y en pacientes obesos con DM2. Según el Dr. Goday, la dieta proteinada se presenta como una alternativa a la dieta hipocalórica. Diversos estudios han demostrado su eficacia en la reducción del peso, y su efectividad para mejorar los índices de glucemia y de HbA1c en pacientes con DM2. Por todo ello, puede tener un efecto terapéutico, permitiendo disminuir la medicación y reduciendo los factores de riesgo.

El día 19 tuve que elegir entre asistir al Simposium Nuevos Conceptos en la Génesis y Tratamiento de la Obesidad o hacerlo al Simposium Tratamiento de la Diabetes y Morbi-Mortalidad Cardiovascular, que se desarrollaron en la misma franja horaria. Ante esta disyuntiva opté por la segunda posibilidad.

Durante el Simposium Tratamiento de la Diabetes y Morbi-Mortalidad Cardiovascular, el Dr. A. Soto (La Coruña) desarrolló el tema "¿Existe el legado glucémico? El tratamiento en etapas tempranas reduce la morbi-mortalidad CV". Comenzó señalando ciertos aspectos negativos en el manejo terapéutico de los pacientes con DM, como la inercia terapéutica, que lleva a un inicio poco agresivo del tratamiento de la enfermedad y a la realización tardía de reajustes en el tratamiento. Pero, además insistió sobre un deficit en el control integral del paciente, que se muestra en que solamente el 14 % de los pacientes con DM2 presenta buen control de los factores de riesgo CV. El Dr. Soto se hacía la siguiente pregunta: ¿Como influyen los tratamientos de la DM en la preservación de las células betas. En este sentido, señaló la importancia de utilizar tratamientos "fisiológicos", con efectos positivos sobre la población de células beta, entre los que citó fármacos como la metformina, los miméticos de incretinas y las glitazonas. La siguiente pregunta que se planteó el conferenciante fue: ¿Como influyen los tratamientos de la DM en la prevención de alteraciones cardiovasculares? El Dr. Soto comenzó abordando el concepto de Memoria Metabólica (MM), según el cual, dicho fenómeno residiría en la mitocondria, que sufriría directamente el efecto lesivo de la hiperglucemia intracelular. La hiperglucemia intracelular induce una sobreproducción de superóxido a nivel mitocondrial. Esto constituye el primer proceso crucial en la activación de todas las demás vías que intervienen en la patogenia de las complicaciones diabéticas, como el flujo de la vía de poliol, el aumento de la formación de AGE, la activación de la proteincinasa C y el NFkB y el aumento del flujo en la vía de la hexosamina. (Figura 1). Este mecanismo intramitocondrial alterado permanece presente en el tiempo independientemente del conseguir en una mejoría del control glucémico en el futuro. La MM se basa en la alteración de la actividad mitocondrial a través de la glicosilación de las proteinas de la cadena respiratoria. Aunque la glucemia se reduzca o se normalice, las mitocondrias glicadas continúan sobreproduciendo superóxido, con lo que activan las mismas vías que intervienen en la generación de las complicaciones diabéticas (1), que se basan en el efecto de las moléculas de adhesión y citoquinas proinflamatorias (estados procoagulativos) y en los fenómenos de disfunción endotelial.

Figura 1. La hiperglucemia intracelular induce una sobreproducción

de superóxido a nivel mitocondrial (1).

Precisamente, el fundamento de un control precoz de la DM sería la prevención de los fenómenos de MM mitocondrial. En este sentido, se señaló que el estudio de extensión del UKPDS, demostró que el control precoz de los pacientes implicó un descenso de hasta un 15 % de las complicaciones macrovasculares. También se demostraba, por otra parte, que los pacientes con un mayor riesgo cardiovascular tuvieron menor beneficio del control intensivo de la DM.
Entonces, a la pregunta: ¿El control precoz (con terapias mas intensivas) influye en la disminución del riesgo CV?, habria que contestar, que los indicios parecen señalar que se trata de una posibilidad real. dado que se ha demostrado ya que una intervención multifactorial enérgica reduce el riesgo de complicaciones tanto microangiopáticas como macroangiopáticas de la diabetes (2), la existencia de la memoria metabólica sugiere que parece ser obligado un tratamiento enérgico muy temprano de los diversos factores de riesgo (1).

Figura 2. Estimación de end point compuesto, que abarca muerte
por causa cardiovascular, IAM no mortal, by-pass coronario,
intervención coronaria percutánea, AVC no fatal, amputación
o cirugía de arteriopatía periférica, en el grupo de tratamiento
convencional y en de tratamiento intensivo(estudio STENO 2) (2).

El Dr. J. Rendón (Valencia) abordó el tema: "Seguridad cardiovascular de los antidiabéticos orales". En el desarrollo del mismo, el conferenciante, enlazando con el tema anterior expuesto en el Simposium, señaló cómo el abordaje multifactorial es el único capaz de prevenir los eventos cardiovasculares (ECV). En relación con esta afirmación citó los resultados del estudio STENO 2, que demuestran que la intervención intensiva sobre multiples factores de riesgo en pacientes con DM2 reduce a la mitad la frecuencia de ECV. Además dicha intervención multifactorial debería prolongarse en el tiempo e incluso mantenerse a lo largo de la evolución de la enfermedad (2).
El Dr. Rendón señaló que, en relación con la seguridad de los tratamientos, hay que tener en cuenta factores individuales previos, que enumeró:

Patología previa cardiovascular
Nivel de HbA1c
Presencia de neuropatía cardiaca

Parece claro que la presencia de patología cardiovascular previa ensombrece el pronóstico del paciente con DM y puede facilitar la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Pero está menos claro como puede variar el riesgo en relación con los niveles de HbA1c. Para tratar de clarificar este extremo citó el artículo de Currie et al., publicado en Lancet en 2010, que estudia dos grupos de pacientes: los que han sido sometidos a intensificación del tratamiento, desde monoterapia oral a una terapia de combinación de fármacos orales, y otro grupo que incluye pacientes a los que se les ha añadido insulina en el tratamiento. En el estudio se señala que, tanto valores bajos como elevados de HbA1c, se asocian con con un incremento de todas las causas de mortalidad y ECV. Si se confirman estos datos las guías clínicas de DM deberian revisarse para incluir un valor mínimo de HbA1c (3).

Figura 3. Riesgo de IAM, insuf cardiaca congestiva aguda,
y todas las causas de mortalidad comparados en relación
con diferentes grupos de fármacos para tratamiento de la DM

(Tzoulaki I et al.) (4).

El Dr. Rendón citó también el estudio retrospectivo de I. Tzoulaki et al., en el que se analiza el riesgo de ECV y de todas las causas de mortalidad en relación con el tratamiento de la DM2 con diferentes fármacos. Los datos de este trabajo señalan un perfil de riesgo relativamente desfavorable para las sulfonilureas (SU), comparadas con la metformina (MET), lo cual es consistente con las recomendaciones de la ADA y la IDF, que favorecen el uso de MET en el inicio de tratamiento de la DM. No se observaron diferencias de riesgo entre las diferentes clases de SU. Los autores no pudieron confirmar la presencia de un riesgo superior de IAM asociado con rosiglitazona, comparado con MET. Por otra parte, la pioglitazona se asoció con una reducción de todas las causas de mortalidad, comparada con MET, y presentaba un perfil, de riesgo favorable, comparado con rosiglitazona (Figura 3) (4).
Durante la intervención del Dr. Rendón, este señaló los factores que se relacionan con el impacto de los diferentes fármacos hipoglucemiantes:

Capacidad para producir hipoglucemia
Indice de masa corporal (IMC)
FRCV previos
Efectos específicos de cada fármaco

En cuanto a la capacidad de producir hipoglucemia es bien sabida la diferencia existente entre unos fármacos y otros. Las sulfonilureas, las glinidas y la insulina se asocian con mayor número de episodios de hipoglucemia; mientras que metformina, inihibidores de alfa-glicosidasas, tioglitazonas, inhibidores de DPP-4 (IDPP-4) y miméticos de incretina, por el contrario, se asocian escasos eventos hipoglucémicos.
Otro aspecto que fue señalado es el de los efectos específicos de cada fármaco (efecto fármaco-específico). En en este sentido, se puso como ejemplo la diferencia entre pioglitazona y rosiglitazona, que parecen depender de los diferentes genes que son activados con uno u otro fármaco. También se señaló la posibilidad de un efecto farmacológico "de grupo", la posible disminución de RCV en el tratamiento con IDPP-4, que estaría asociado a un mejor control de las glucemias postprandiales (GPP). En cualquier caso, están en marcha varios ensayos que estudian el efecto de los tratamientos con IDPP-4 sobre los ECV. Tal es el caso del estudio “Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus” (SAVOR-TIMI 53), ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble-ciego, cuyo objetivo es determinar si el tratamiento con saxagliptina puede contribuir al descenso del riesgo de ECV e ictus en pacientes con DM2 que han sufrido previamente un ECV o con múltiples FRCV. A lo largo de cinco años se incluiran unos 12.000 pacientes procedentes de todo el mundo.

Figura 4. Datos basales de los pacientes del metaanálisis de Ray KK, et al. (5)

Figura 5. Probabilidad de eventos de enfermedad coronaria
con tratamiento intensivo vs tratamiento estandar

Un metaanálisis, publicado en 2009 (5), analiza cinco ensayos prospectivos, randomizados y controlados, que incluyen a 33.040 pacientes, con el objetivo de testar el efecto del tratamiento intensivo para control de la glucemia, en la aparición de muerte y ECV, comparado con un regimen de tratamiento estandar (Figura 4). En general, el resultado del metaanálisis, muestra que el tratamiento intensivo, comparado con con el tratamiento estandar, reduce significativamente los eventos coronarios, sin aumentar el riesgo de muerte (figura 5). Sin embargo, permanece por determinar la estrategia óptima, así como la velocidad y extensión de la reducción de los niveles de HbA1c, que puede ser diferentes en poblaciones diferentes (5).

En el siguiente simposio al que asistí, titulado Nuevos Aspectos en el Manejo de la Diabetes Mellitus, se desarrollaron dos temas. El primero de ellos, titulado "To SWITCH or no to SWITCH. Eficacia del uso combinado de la monitorización cotínua interactiva de la glucosa y la infusión subcutánea contínua de insulina", fue expuesto por el Dr. I. Conget (Barcelona) y en él se presentó el sistema RT-CGM (Real-time continous glucose monitoring), un mecanismo "no cerrado" de autocontrol, lo que quiere decir que el paciente sigue teniendo la decisión última sobre la dosis de insulina. Esta estrategia optimiza el autocontrol de la glucemia por parte del paciente con DM, significando que la experiencia se refiere especialmente a DM1. El ponente citó la revisión sistemática muy reciente, realizada sobre este sistema por Hoeks LB, et al. (2011) (6), que valora nueve ensayos clínicos randomizados y controlados. Según esta revisión, las evidencias actuales muestran que el sistema RT-CGM tiene un efecto beneficioso en el control glicémico en pacientes adultos con DM, sin un incremento de los episodios de hipoglucemia. Sin embargo se señala en esta revisión la falta de experiencia en tres grupos de pacientes: DM del embarazo, historia de hipoglucemias severas y DM2. En este sentido podemos señalar la puesta en marcha de un estudio piloto en nuestro medio (Areas sanitarias de HUV Rocio y HUV Macarena) para la utilización del sistema RT-CGM en pacientes con DM2 que son insulinizados de novo. En relación con el coste, durante la exposición del tema se señaló que se trata de un sistema relativamente caro, para ser utilizado en pacientes seleccionados y que, probablemente no todas las agencias sanitarias van a aprobar.

Figura 6. Estructuras químicas de los inhibidores de la
DPP-4

Figura 7. Desarrollo general de la intervención del Dr. Scheen

El otro tema desarrollado en el Simposio Nuevos Aspectos en el Manejo de la Diabetes Mellitus, fue "DPP-4-Inhibitors: Similarities and differences", presentado por el Dr. A. Scheen (Bélgica). El ponente comenzó señalando las diferencias desde el punto de vista químico (Figura 6) y después desarrolló su intervención según el esquema de la Figura 7. Y tras una introducción sobre cuestiones fisiopatológicas de la acción incretina, señaló que apesar de las diferencias químicas, el modo acción de los IDPP-4 es similar. Las diferencias son mas marcadas, según el ponente, en cuanto a la duración de la acción, lo que marca las pautas de administración en su uso terapéutico (Vildagliptina se administra dos veces al dia, mientras que Sitagliptina y Saxagliptina se administran una vez al dia) y a la selectividad por los receptores (en este aspecto Sitagliptina muestra una mayor selectividad que los otros IDPP-4). En cuanto al uso cojunto cn Metfomina estos fármacos no muestran diferencias en los estudios de inferiorioridad, realizados a 18 semanas, en relación con el descenso de la HbA1c. Por otra parte, se ha demostrado algo de sumo interés: que los IDPP-4 contribuyen al descenso de la HbA1c en todas las fases de la DM2.
Se señaló, además, la posibilidad del uso combinado múltiple (con otros fármacos como insulina, metformina o SU), aunque no todos los IDPP-4 tienen aprobada en ficha técnica dicha posibilidad en todos los paises. No se han encontrado diferencias, en cuanto a la seguridad de su uso entre los diferentes fármacos de esta familia. Y en cuanto a la farmacocinética de los mismos, el Dr. Scheen señaló las diferencias que aparecen a continuación:

La saxagliptina utiliza más extensivamente el CYP3A4/5, por lo que, según el ponente, puede presentar un mayor grado de interacción con otros fármacos que utilizan la misma vía metabólica de eliminación hepática. En el metabolismo de la Saxagliptina solo se elimina el 22% del metabolito intacto, frente al 79% en el caso de la sitagliptina.

Figura 9

En cuanto a las indicaciones aprobadas en nuestro país, todos los IDPP4 deben utilizarse en combinación con metformina y, hasta ahora, solamente la sitagliptina tiene aprobadas las combinaciones con otros fármacos hipoglicemiantes, incluida la insulina. Se citaron las excepciones, algunas de las cuales están detalladas en la Figura 9 y en parrafos posteriores. Saxagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glucémico en combinación con:

Metformina cuando la metformina sola, junto con la dieta y el ejercicio no logren un control glucémico adecuado
Sulfonilurea cuando la sulfonilurea sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado
En pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina
Tiazolidindiona en los casos en los que la tiazolidindiona sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que se considere adecuado el uso de tiazolidindiona

En cuanto al efecto del tratamiento con IDPP4 sobre el riesgo cardiovascular de los pacientes tratados con ellos, el Dr. Scheen indicó que en la actualidad hay varios ensayos clínicos en marcha para estimar el posible efecto favorable de estos fármacos sobre el riesgo de ECV: Sitagliptina (TECOS), vildagliptina (EXAMINE), saxagliptina (SAVOR) y linagliptina (CAROLINE).

El día 20 se celebró el Simposium Diabetes Mellitus, organizado conjuntamente por la Sociedad Española de Diabetes y la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición. Los moderadores fueron los doctores R. Gomis (Barcelona) y S. Gaztambide (Bilbao). Tuve oportunidad de asistir a dos de las presentaciones:

Figura 10. Puntos de reabsorción de glucosa en los
segmentos S1, S2 y S3 del túbulo próximal renal.

El Dr. F. J. Tinahones (Málaga) desarrolló el tema "Inhibidores de la SGLT-2/recaptación de glucosa a nivel renal", durante la que expuso una nueva estrategia de tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes, mediante una nueva generación de fármacos capaces de bajar el dintel renal de excreción de glucosa. El ponente se refirió a la hipótesis de una elevacion del dintel de reabsorción renal de glucosa en pacientes con DM2. Se señala, además, como en modelos animales se observa un aumento de la expresión de GLT-2, lo que implica un aumento de la reabsorcion de glucosa. En este sentido, la glucosa es filtrada pasiva y libremente en el glomérulo y reabsorbida mediante transportadores activos en el túbulo contorneado proximal. Se conocen dos co-transportadores sodio-glucosa responsables de la reabsorción de glucosa en el tubulo renal: SGLT1 y SGLT2. SGLT1 puede ser localizado tembién en otros tejidos, especialmente en intestino, contribuyendo a una reabsorción próxima al 10%. Sin embargo, SLGT2 solamente se encuentra en el segmento S1 del túbulo próximal y es responsable del 90% de la reabsorción tubular. El gradiente de concentracion que inicia la accion de estos transportadores está dirigido por la bomba NA+/ATPasa y por transporte inverso vía el transportador GLUT2.

Figura 11

En casos de glucemias elevadas (> 180-190 mg/dl) se puede sobrepasar el mecanismo de reabsorción activo y puede aparecer glucosuria. Recientemente se ha conocido la existencia de un raro sindrome, la glucosuria renal familiar, consecuencia de una mutación del gen GLT2 del transportador GLUT2. Dicho síndrome ha servido como modelo para el desarrollo de una estrategia de tratamiento farmacológico basada en la inhibición del receptor SGLT2, cuya consecuencia sería el aumento de la excreción de glucosa por via renal o, lo que es lo mismo, la disminución del dintel renal de excreción de glucosa por medios farmacológicos.

Figura 12. "El octeto ominoso"

El Dr. Tinahones repasó los avances en la terapia de la DM2 en los últimos 30 años, que resumió en la gráfica de la Figura 11. En cuanto a los mecanismos fisiopatológicos inductores de hiperglucemia hizo hincapié en considerar dentro del llamado "octeto ominoso" el incremento de la reabsorción tubular de glucosa, como un mecanismo fisiopatológico más de la producción de hiperglucemia (Figura 12). Por esta razón es razonable considerar la inhibición de SGLT2 como una nueva vía en el tratamiento de la DM2.
Existen varios fármacos en desarrollo. En un ensayo clinico se compara el efecto de la dapaglifozina (DAPA) con la metformina, observandose un descenso de A1C similar al obtenido con otros tratamientos (en torno al 0,85%). Como efecto benefocioso se observó, además un descenso del peso corporal de entre un 2,5 y un 3,4 % en el eseguimiento de 12 semanas. También se observó un descenso de la presión arterial de 0,4 mm Hg. Como ed¡fectos secundarios se observaron la aparición de infecciones micóticas genitales. El tratamiento no está asociado a hipoglucemias. Su eficacia puede estar disminuida en los casos de insuficiencia o fallo renal.

El Dr. A. Torres (Madrid), desarrolló su intervención sobre "Cirugía metabólica", aportando su experiencia en el tratamiento de la obesidad mórbida asociada a DM2, en pacientes con IMC > 35, en los que en la literatura se recogen buenos resultados, con diferentes técnicas quirúrgicas. El uso de la cirugia metabólica, en pacientes diabéticos obesos con IMC < 35, es más controvertido, existiendo muchos datos en estudios con animales de experimentación.

Bibliografía:

1. Ceriello A. La “memoria metabólica” inducida por la hiperglucemia: el nuevo reto en la prevención de la enfermedad cardiovascular en la diabetes. Rev Esp Cardiol Supl. 2008;8:12C-18C.

Mi acreditación en el Congreso de la SEEN, 2011

Durante la celebración del XXXV Congreso de la Sociedad Andaluza de Endocrinología y Nutrición se desarrollaron las I Jornadas Multidisciplinares de Diabetes. Las sesiones y simposia de dichas Jornadas ocuparon el primero y parte del segundo día de desarrollo del Congreso. Esta experiencia resultó un éxito de participación y despertó un elevado interés entre los asistentes.

Simposium: Tratamiento de la Diabetes tipo 2 (DM2)

Según el Dr. Martín Manzano, médico de familia del C.S. Salvador Caballero (Granada) las sulfonilureas (SU) siguen teniendo un papel importante en el tratamiento del paciente con DM2. En muchos casos, su asociación o mantenimiento con otros fármacos puede resultar interesante para estimular la secreción de insulina.
Para el Dr. Vendrell Ortega, Jefe de Servicio de Endocrinología del Hosp. Universitario de Tarragona, los inhibidores de la DPP4 y los análogos de incretinas representan en la actualidad el grupo farmácológico de mayor alcance en el tratamiento de la DM2. La buena tolerancia, la ausencia de hipoglucemias y, en el caso de análogos de incretinas como la exenatida, la pérdida de peso asociada, suponen grandes ventajas.
El Dr. Cristobal Morales, del Servicio de Endocrinología del Hosp. Universitario Virgen Macarena de Sevilla, expuso las ventajas de una insulinización precoz de los pacientes. Remarcó la importancia de abordar el tratamiento con insulina en pacientes con hemoglobina glicada (A1C) no muy por encima de los valores de control (7,5 a 8 %), con el objeto de "dar un descanso" a la población de células beta y favorecer su recuperación.

Conferencia inaugural: "Futuro de los pacientes diabéticos en el siglo XXI"

El Prof. Bernat Soria expuso las bases de la terapia regenerativa celular y los proyectos que actualmente desarrolla el grupo de investigadores que dirige en CABIME R. El Prof. Soria comentó la aplicación clínica pionera de las células troncales (células madre) en terapia regenerativa vascular en casos de pié diabético. Una parte importante del esfuerzo investigador de CABIMER está dirigido a la terapia celular en diabetes mellitus.

Simposium: Educación diabetológica I

Durante las Jornadas Multidisciplinares de Diabetes se celebró un Siposium dedicado a Educación Diabetológica, durante el que se abordaron las nuevas técnicas de caracter conductista, enfocadas a la educación de caracter grupal, encuadradas en el desarrollo de Mapas de Conversación.
Otro enfoque de la educación, que fue expuesto en este Simposium es el relacionado con los telecuidados como herramienta de la educación en diabetes.

Simposium: Exploración y seguimiento del paciente diabético

El Dr. Victor Regife, médico de familia y técnico del Plan Integral de Diabetes de Andalucía, presentó los resultados del Programa de detección precoz de la retinopatía diabética (RD) en Andalucía. Se ha realizado mas de 170.000 retinografías desde que comenzó el Programa, con una amplia cobertura en toda la comunidad autónoma. El Dr. Regife examinó las particularidades y estructura de este programa, que ha venido a facilitar el cribado de la RD, disminuyendo la carga asistencial de los servicios de oftalmología. Los resultados son muy prometedores con una elevada concordancia entre los diagnósticos de los médicos de familia, entrenados para realizar el cribado, y los oftalmólogos de referencia.
En el mismo Simposio se abordaron las nuevas alternativas en el tratamiento y seguimiento de las úlceras en el pié diabético. La Dra. Asunción Martínez Brocca y la D.U.E. Carmen Ruiz Trillo, respectivamente FEA y Enfermera de la UGC Endocrinología y Nutrición del Hosp. Univ. Virgen del Rocío, presentaron su experiencia en el tratamiento de las úlceras en el pié diabético complicado con el sitema de aspiración-tracción (SAT), una técnica con resultados prometedores en esta patologia.

Simposium: Diabetes y gestación

Suscitó mucho interés y controversia la ponencia "Control y terapéutica de la mujer con diabetes gestacional", que desarrolló la Dra. Stella González Romero, FEA del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hosp. Univ. Carlos Haya de Málaga. La Dra. González defendió la posibilidad de utilizar, en determinadas circunstancias, los ADOs en el tratamiento de estas pacientes, a las que clásicamente se suele insulinizar durante el embarazo. En este sentido se barajó la posibilidad de usar metfomina en la primera fase del embarazo. Existen evidencias de la utilidad de la metformina en pacientes con sindrome de ovario poliquistico. De la discusión quedó claro que si la paciente está tomando metformina no deberia quitarsele inmediatamente para insulinizarla, sino que lo correcto sería dejar, en todo caso, un periodo de transición en la retirada del ADO.

Educación Diabetológica

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EU GOLD Meeting. Celebrado en Roma el 26 y 27 de Abril de 2013.

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