Nuevos horizontes en el tratamiento de la DM2

Los nuevos algoritmos de tratamiento de la DM2 tienen muy en cuenta los objetivos cardio-vasculares y renales. Lo que empezó por demostrar la inocuidad o neutralidad de los  fármacos antidiabéticos, desde el punto de vista de la seguridad cardiovascular, en la actualidad se ha convertido en una necesidad de elegir, entre todos los antidiabéticos disponibles, aquellos que aportan, no solo mayor seguridad, sino también ventajas en la prevención de eventos cardiovasculares y de la enfermedad renal del diabético. En este sentido, las sociedades científicas, en sus últimas recomendaciones, apuestan por primar la protección cardio-vascular, teniendo siempre presente, en los objetivos del tratamiento, la interconexión entre enfermedad cardiovascular (ECV) y renal en la DM2. Dicha protección implica la prevención de eventos, en prevención primaria, y la disminución del riesgo de los mismos y de mortalidad en prevención secundaria.

Introducción

Los trastornos primarios del corazón o los riñones, a menudo, resultan en disfunción secundaria o lesión del otro, lo que representa la base fisiopatológica de una entidad clínica llamada síndrome cardiorrenal. Aunque generalmente este se define como una afección caracterizada por el inicio y/o progresión de la insuficiencia renal secundaria a insuficiencia cardíaca, el término síndrome cardiorrenal también se usa para describir los efectos negativos de la función renal reducida en el corazón y la circulación.
La disfunción renal no solo puede determinar el riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal, sino también identificar pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Como se muestra en la Figura 1, la diabetes conduce a retención de sodio, hipervolemia, activación del Sistema Renina-Angiotensina (RAAS), activación neurohormonal, inflamación, isquemia y alerta energética, lo que a su vez puede conducir a un deterioro renal progresivo y un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca.
El ciclo cardiorrenal a menudo es difícil de romper, con efectos recalcitrantes sobre la regulación del volumen, la homeostasis del sodio, la inflamación y el metabolismo que generalmente resultan en una disminución rápida y en una mortalidad temprana.

Figura 1. La enfermedad CV y renal están muy interconectadas en DM2. CV = cardiovascular; Na = sodio; SRAA = sistema renina-angiotensina-aldosterona; DM2 = diabetes mellitus tipo 2; iSGLT2: inhibidor cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (Connelly K, et al. Cell Metab. 2018;28:813-815).

Hoy sabemos que en el desarrollo de la diabetes, a lo largo de su historia natural, los cambios renales son precoces y sutiles. Sin embargo, existe una fase preclínica, asintomática u oligosintomática, durante la cual la tasa de glomerular (TFGe) puede estar en niveles superiores a los normales: se trata de una fase de hiperfiltración y de proliferación celular.

Figura 2. Factores implicados en la patogénesis de la hiperfiltración glomerular en la diabetes. Se sugiere que varios factores vasculares y tubulares dan como resultado una reducción neta en la resistencia arteriolar aferente, aumentando así la TFG (nefrona simple). Los efectos de la insulina per se parecen depender de la sensibilidad a la insulina. Se propone un aumento neto de la resistencia arteriolar eferente, que conduce a un aumento de la TFG, para otros factores vasculares. La hormona de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 probablemente aumenten la filtración al aumentar el flujo sanguíneo renal total, sin preferencia arteriolar específica. El glucagón y la vasopresina parecen actuar (principalmente) a través de TGFe (Tonnejick L, et al.. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment.  J Am Soc Nephrol. 2017; 28(4):1023-1039).

Con el inicio de la hiperglucemia, los primeros cambios incluyen un aumento en la TFGe. Esta hiperfiltración se observa en el 25-50% de los pacientes con DM tipo 1 y en una proporción más baja de pacientes con DM tipo 2. Este aumento en la filtración es paralelo a un aumento en el tamaño renal que resulta en hipertrofia renal, aumento de la proliferación celular del túbulo intersticial y, en menor medida, de las células glomerulares. Se cree que la hiperfiltración es una respuesta desadaptativa incipiente a los trastornos hemodinámicos glomerulares. Y a medida que pasa el tiempo, con el desarrollo de la nefropatía manifiesta, la TFGe disminuye a una velocidad de 2 a 20 ml/minuto/año y la enfermedad renal terminal (end-stage renal disease o ESRD) se desarrolla en un 50% en 10 años y en un 75% en 20 años.

Figura 3. Historia natural de la nefropatía diabética (ND) (Cooper ME, Gilbert RE. In: Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical Nephrology. New York: Mosby; 2000).

Es cierto que las manifestaciones clínicas de la nefropatía diabética (ND) tardan en aparecer. Por regla general, la enfermedad renal diabética progresa a lo largo de unos 15 años, periodo durante el cual progresan los cambios en la ND incipiente: engrosamiento de la membrana basal glomerular y expansión mesangial. Durante este tiempo se mantiene elevada la TFGe (en un rango de 90 - 95%).

Posteriormente progresan las alteraciones tisulares, dando lugar a glomeruloesclerosis, difusa o nodular, así como necrosis tubulo-intersticial. Como no podría ser de otra manera, estos cambios se acompañan de cambios funcionales propios de una ND instaurada: microalbuminuria e hipertension arterial (HTA). Clásicamente, en esta fase se recurre a tratamientos de nefroprotección, basados principalmente en el bloqueo del eje renina-angiotensina (RAS). Los fármacos inhibidores de la enzima angiotensina-convertasa (IECA) y los  antagonistas de receptores de angiotensina II (ARAII), constituyen el arsenal más importante para conseguir ese bloqueo y, en algunos casos, poder revertir la microalbuminuria.

La enfermedad cardiovascular progresa de forma paralela a la enfermedad renal y las primeras manifestaciones de lesiones microvasculares se relacionan con la detección de microalbuminuria, prolegómeno además de la macroangiopatía: enfermedad arterial periférica, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca. La enfermedad renal, en su etapa terminal, se caracteriza por la aparición de proteinuria, caída significativa de TFGe y síndrome nefrótico.

Figura 4. La insuficiencia renal como factor de riesgo cardiovascular (Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351(13):1296-305).

Se ha observado una asociación independiente y gradual entre una TFGe estimada reducida y el riesgo de muerte, eventos cardiovasculares y hospitalización en una gran población basada en la comunidad. Estos hallazgos resaltan la importancia clínica y de salud pública de la insuficiencia renal crónica.
En un metanálisis de estudios seleccionados, según los criterios del Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium (CKD-PC), utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, para estimar la relación de riesgo de mortalidad y ESRD asociadas con TFGe y albuminuria en individuos con y sin diabetes. Se analizaron los datos de 1024977 participantes (de los cualea 128505 eran diabéticos) de 30 poblaciones generales y cohortes cardiovasculares de alto riesgo y 13 cohortes de enfermedad renal crónica.
En los 23 estudios con datos de mortalidad cardiovascular, se produjeron 21237 muertes por enfermedad cardiovascular durante un seguimiento medio de 9,2 años. En las cohortes generales y de alto riesgo, los riesgos de mortalidad fueron 1,2–1,9 veces más altos para los participantes con diabetes que para aquellos sin diabetes en los rangos de eGFR y relación de albúmina a creatinina (ACR).

Figura 5. En la diabetes, tanto la TFGe disminuida como el desarrollo de albuminuria se asocian con un incremento del riesgo de mortalidad CV. CAC = cociente albúmina creatinina); ERC = enfermedad renal crónica; CV = cardiovascular; ND = nefropatía diabética; TFGe = tasa de filtración glomerular estimada (Fox CS, et al. Lancet. 2012;380:1662-1673).

A pesar de los mayores riesgos de mortalidad y ESRD en diabetes, los riesgos relativos de estos resultados por TFGe y ACR son muy similares independientemente de la presencia o ausencia de diabetes, enfatizando la importancia de la enfermedad renal como predictor de resultados clínicos.

Figura 6. La albuminuria es un claro factor de riesgo de ECV. (Scirica BM, et al.. Cardiovascular Outcomes According to Urinary Albumin and Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Cardiovascular Risk: Observations From the SAVOR-TIMI 53 Trial.JAMA Cardiol. 2018; 3(2):155-163)

Un nivel elevado de proporción de albúmina/creatinina (UACR) es un marcador de disfunción renal y predictor de insuficiencia renal/muerte en pacientes con DM2. Aunque el uso pronóstico de UACR en biomarcadores cardíacos establecidos no está bien descrito.

Datos a tener en cuenta

En DM2 se reabsorbe más GLUCOSA de lo debido vía SGLT2. Este exceso de glucosa aumenta la demanda de insulina y causa resistencia progresiva y rebote en la acción de cualquier fármaco antidiabético. Como consecuencia, el exceso de glucosa trasportada lesiona a la célula tubular y activa el inflamasoma renal.

La DM2 es un trastorno metabólico proinflamatorio con algunos mecanismos desconocidos. Los inflamasomas inducen inflamación a través de la activación de pro-IL-1β y Pro-IL-18, que  han mostrado tener un papel importante en las complicaciones de la DM2. En este sentido, los inflamasomas pueden considerarse como objetivos para la inmunoterapia en la DM2. El inflamasoma activado es detectable en sangre periférica, en el hígado y en el corazón, donde produce fibrosis progresiva.

Además de la cascada inflamatoria, que supone la activación del inflamasoma, el exceso de glucosa trasportada impide el feedback túbulo-glomerular. Ello supone el inicio del proceso de hiperfiltración que tiene lugar y que solamente el tratamiento con IECAs/ARA II puede limitar.

Nuevos conceptos, nuevos algoritmos

Figura 7. Algoritmo para la combinación de fármacos no insulínicos (Atención Primaria, 2019; 51:442-451.)

En el algoritmo para la combinación de los fármacos no insulínicos, publicado en 2019 por el Grupo de Trabajo de Diabetes de SEMFyC, destacan los objetivos relacionados con la prevención de ECV. Estos objetivos, a la luz de nuevos conceptos en el manejo individualizado del paciente con DM2, se alejan de la visión exclusivamente glucocéntrica de problema. 
En dicho algoritmo, en el tratamiento inicial, que debe incluir la generación de hábitos saludables en relación con la alimentación y el ejercicio físico, además de las actividades de educación diabetológica, dirigidas a la capacitación del paciente, se confirma a la metformina como el fármaco básico en el inicio de cualquier tratamiento en la DM2.
Tras esas consideraciones iniciales del tratamiento, el algoritmo plantea dos grandes grupos de pacientes en función de si estos están, respectivamente, en prevención primaria o secundaria de ECV.
La excepción serían aquellos pacientes con HbA1c igual o mayor de 9% en los que se aconseja iniciar terapia combinada con metformina mas otro fármaco hipoglucemiante. En este caso, si además el paciente presenta síntomas cardinales (como pérdida de peso y cetonuria), estaría indicado iniciar insulinización.
En el primer grupo, pacientes en prevención secundaria de ECV se incluyen, además, a aquellos pacientes con albuminuria (> 30 mg/g). En estos pacientes el algoritmo sugiere utilizar alguno de los fármacos del grupo de los iSGLT2 o de los arGLP1. Se trata de fármacos que han demostrado en sus Cardiovascular Outcome Trials (CVOTs) capacidad para disminuir y/o prevenir la aparición de MACE (eventos cardiovasculares mayores: ictus, infarto de miocardio, muerte cardiovascular).
El segundo grupo contemplado es el de los pacientes en prevención primaria, que se divide a su vez en dos subgrupos basados en el IMC. En el caso de un IMC<30 (normopeso/sobrepeso), a los iSGLT2, se pueden asociar iDPP4 y/o Gliclazida (esta en el caso de un IMC en rangos mas bajos). El otro subgrupo es el de los pacientes obesos (IMC>30), en el cual se prescinde de la sulfonilurea gliclazida y se propone el uso de iSGLT2 y/o iDPP4, como una posible opción de tratamiento, o la asociación de iSGLT2 y/o arGLP1. Se excluye, sin embargo, el uso de la asociación de iDPP4 y arGLp1, ya que utilizan la misma vía metabólica. En cualquier caso, a los 3 meses de iniciar el tratamiento, se debe valorar el objetivo glucémico mediante la determinación de HbA1c. 

A la hora de elegir segundos o terceros fármacos, tras la metformina, SEMFyC propone tener en cuenta las ventajas e inconvenientes (efectos adversos) de los grupos farmacológicos considerados en el primer algoritmo (Figura 8).

Figura 8

ADA y EASD, un año mas la DM2

El informe de consenso de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes "Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018" y la actualización de 2019, recomiendan un enfoque centrado en el paciente para elegir el tratamiento farmacológico apropiado de la glucosa en sangre. Esto incluye la consideración de la eficacia y los factores clave del paciente: 

1) Comorbilidades como la ECVe aterosclerótica  e indicadores de alto riesgo de ECV, enfermedad renal crónica (CKD) e insuficiencia cardíaca (HF) 

2) Riesgo de hipoglucemia 

3) Efectos sobre el peso corporal 

4) Efectos adversos 

5) Costo 

6) Preferencias del paciente.  

Las modificaciones del estilo de vida para mejorar la salud deben enfatizarse, además de cualquier terapia farmacológica, con recomendaciones específicas para adultos mayores y para niños y adolescentes con DM2.

Figura 9. Medicamentos reductores de la glucosa en la DM2: enfoque general. ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; ERC, enfermedad renal crónica; CV cardiovascular; ECV, enfermedad cardiovascular; CVOT, ensayos de resultados cardiovasculares; DPP-4i, inhibidor de dipeptidil peptidasa 4; TFGe, tasa de filtración glomerular estimada; GLP-1 RA, agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; HF, insuficiencia cardíaca; SGLT2i, inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinediona. Adaptado de Davies et al (13,14).

Además de esas consideraciones previas se consagra la idea de que, el tratamiento con metformina, debe iniciarse en el momento en que se diagnostica la DM2, a menos que haya contraindicaciones para su uso. Este tratamiento será monoterapia para muchos pacientes, junto con las modificaciones en el estilo de vida.

En los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a la metformina, la terapia inicial debe basarse en aspectos individualizados, en función de las necesidades y limitaciones del paciente, eligiendo un medicamento de otra clase de los propuestos para segunda línea en la Figura 9: iDPP4, arGLP1, iSGLT2, TZD.

Muchos pacientes necesitarán terapia combinada, para alcanzar los objetivos de control glucémico, con cualquiera de los farmacos citados. En algunos casos, en los que la hiperglucemia puede ser grave, la Guía propone que la insulina podrá considerarse asociada a uno de los fármacos citados. Especialmente si existen datos de características catabólicas (pérdida de peso, hipertrigliceridemia o cetosis). En este sentido, es una práctica común iniciar tratamiento con insulina en pacientes con glucemia superior a 300 mg/dl o si el paciente presenta síntomas cardinales. Y cuando se resuelve el estado de glucotoxicidad se puede simplificar el tratamiento o cambiar la insulinoterapia por alguno de los tratamientos orales considerados. También existen evidencias de que una sulfonilurea puede ser eficaz para tratar una hiperglucemia no controlada asociada a DM2.

En cualquier caso, dada la evolutividad de la enfermedad, muchos pacientes necesitaran terapia combinada pocos años después de iniciarse el tratamiento. Hasta ahora la estrategia del tratamiento se basaba en añadir secuencialmente nuevos fármacos para ir alcanzando los objetivos glucémicos, basándonos en los niveles de HbA1c. Sin embargo existen datos que apoyan un uso inicial de la terapia combinada, como más eficaz que la estrategia de inicio con monoterapia y adición secuencial de otros fármacos. Además, es bien sabido que la mayoria de las terapias orales, rara vez tienen una efectividad superior al 1% (en el descenso de la HbA1c), por lo que la terapia combinada, desde el inicio, debería ser considerada en pacientes con niveles de HbA1c de 1,5 a 2% por encima de los objetivos de control glucémico.

La elección de un segundo fármaco, para añadir al tratamiento con metformina, dependerá de las características de cada paciente y, muy especialmente, de la presencia o no de ECV arteriosclerótica establecida (ECVe) o indicadores de alto riesgo de ECV arterioesclerótica. Otras comorbilidades también han de ser tenidas en cuenta en la elección de fármaco, así como cuestiones de seguridad, tolerabilidad y coste económico. 

Si no se alcanza el objetivo de HbA1c después de aproximadamente 3 meses, la metformina se puede combinar con cualquiera de las seis opciones de tratamiento preferidas: sulfonilurea, TZD, iDPP-4, iSGLT2, arGLP-1 o insulina basal. La elección de qué agente agregar se basa en los efectos específicos del fármaco y los factores del paciente.

Para pacientes con ECVe establecida o indicadores de alto riesgo de ECV (por ejemplo, pacientes ≥55 años de edad con estenosis coronaria, carotídea o de las extremidades inferiores >50% o hipertrofia ventricular izquierda), enfermedad renal establecida o insuficiencia cardíaca, se recomienda un iSGLT2 o un arGLP-1, con beneficio CV demostrado.

Para los pacientes sin ECVe, sin indicadores de alto riesgo de ASCVD, IC o ERC, la elección de un segundo agente aún no está guiada por evidencia empírica. La elección se basa en evitar efectos secundarios, particularmente la hipoglucemia y el aumento de peso, el costo y las preferencias del paciente. Varios grandes ensayos controlados aleatorios informan reducciones, estadísticamente significativas, de los eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 tratados con un iSGLT2 (empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) o un arGLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida). Los sujetos incluidos en los ensayos CVOT, con empagliflozina, canagliflozina, liraglutida y semaglutida tenían una HbA1c≥7%, y más del 70% estaban tomando metformina al inicio del estudio. Una extensión práctica de estos resultados es utilizar estos medicamentos preferentemente en pacientes con DM2 y ECVe o con indicadores de alto riesgo de ECV. Para estos pacientes, se recomienda incorporar uno de los iSGLT2 o arGLP-1, que hayan demostrado tener un beneficio para la enfermedad cardiovascular.

Por otra parte, en los CVOTs, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina, liraglutida, semaglutida y dulaglutida, también tuvieron efectos beneficiosos sobre los índices de ERC. 

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