Estatinas y Diabetes

ESTATINAS Y DIABETES

Figura 1. Estructura cristalina del dominio
catalítico de reductasa de HMG-CoA humana

El uso de estatinas se asocia con una disminución de la mortalidad cardiovascular. Sin embargo, los estudios de mortalidad general han sido algo menos concluyentes (1). Un estudio de cohorte retrospectivo en la población de la Administración de Veteranos, que también utilizó marcadores de propensión, mostró un cociente de riesgo a favor del uso de estatinas de 0,75 (IC del 95%, 0,74-0,76) para la mortalidad por todas las causas y de 0,80 (IC del 95%, 0,78-0,81) para la mortalidad cardiovascular (2).

En las guías clínicas las estatinas son consideradas como tratamiento de primera línea en la prevención de la enfermedad cardiovascular (ECV), que supone la mayor causa de mortalidad en todo el mundo (3, 4). Estos fármacos basan su mecanismo de acción principal en la inhibición de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme-A (HMG-CoA) reductasa (Figura 1), que lleva a la reducción de los niveles de colesterol. La acción especialmente mas beneficiosa es la reducción del colesterol unido a partículas de lipoproteínas de baja y muy baja densidad (LDL y VLDL). Pero además, a las estatinas se atribuyen otros efectos beneficiosos para la salud, como mejoría de la función endotelial, estabilización de las placas de ateroma y efectos antiinflamatorios (5).

Es oro todo lo que reluce?

El subestudio Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT TIMI 22), presentado en la reunion de la AHA (American Heart Association) en 2004, fue el primer ensayo clínico a gran escala que comparaba dos estatinas (pravastatina y atorvastatina). En dicho estudio 4162 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento hipolipemiante intensivo (80 mg. de atorvastatina diarios) o tratamiento estandar (40 mg. de pravastatina diarios), inmediatamente después de sufrir un episodio coronario agudo. Comparados con los pacientes que habían recibido pravastatina, los tratados con atorvastatina, mostraron un mayor riesgo de elevación de la HbA1c por encima del 6%, entre aquellos sujetos con HbA1c basal ≤ 6%, incluidos los diabéticos. El riesgo relativo se estimó en 1,84 (IC 95%; intervalo 1,52-2,22). El ensayo mostró la asociación de altas dosis de atorvastatina con un peor control glucémico (6).

A la vista de estos resultados J. Sasaki et al. (2006) analizan diversos estudios previos realizados, tanto en países occidentales como en Japón, en relación con el efecto de las estatinas en el metabolismo de la glucosa y, excepto en el estudio antes citado (PROVE-IT TIMI 22), no se encuentran datos clínicos relevantes y mucho menos concluyentes al respecto (7).

JUPITER fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que investigó el uso de rosuvastatina en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. El ensayo se centró en pacientes con niveles normales de LDL, con aumento de los niveles proteína C reactiva ultrasensible (CRP-hs). JUPITER fue el primer ensayo clínico que indicó que la terapia con estatinas puede proporcionar beneficios a los pacientes, con niveles de LDL bajos y/o normales, sin enfermedad cardiovascular conocida. El ensayo comenzó en 2003 y analizó 17802 pacientes sin evidencia de enfermedad cardíaca, pero con niveles altos de PCR-hs. Los resultados fueron presentados en 2008, en la reunión de la AHA y publicados en el New England Journal of Medicine (NEJM). Los pacientes con niveles de LDL bajo y/o normal, que recibieron rosuvastatina, tenían una tasa más baja de eventos cardiovasculares mayores (MACE), comparados con los que tomaron un placebo. Los pacientes que recibieron rosuvastatina tuvieron reducciones en los niveles de LDL y PCR, y una reducción del 0,2% al 0,6% en su riesgo absoluto de MACE al año (8).

En el apartado de efectos adversos, los investigadores observaron aumentos pequeños, pero estadísticamente significativos, en la tasa de diabetes informada por los médicos y elevación en el valor medio de HbA1c en el grupo de rosuvastatina, un efecto que también se había observado previamente en estudios con otras estatinas. Efectivamente, en ensayos previos (6, 7), que hemos citado mas arriba, de pravastatina, simvastatina y atorvastatina, se han informado aumentos en los niveles de glucosa y HbA1c, así como la incidencia de diabetes de nuevo diagnóstico y un empeoramiento del control glucémico.

Sin embargo, las mediciones sistemáticas, especificadas por el protocolo de JUPITER, no mostraron diferencias significativas, entre los dos grupos de estudio, en los niveles de glucosa en sangre en ayunas o de glucosuria durante el período de seguimiento. Los informes de los médicos sobre la diabetes no fueron adjudicados a los resultados por el comité de end point de JUPITER (8).

Desde entonces, en contra de las acciones claramente beneficiosas y ampliamente demostradas de las estatinas y, a pesar de su seguridad y de la tolerabilidad de las mismas, estudios observacionales, ensayos clínicos y metaanálisis han señalado un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), de nueva aparición después del tratamiento con estatinas a largo plazo (9,10, 11, 12, 13, 14).

Desde hace dos décadas se estudia la asociación del tratamiento con estatinas con un incremento del riesgo de desarrollar una diabetes de nueva aparición (DNA). Se ha estimado un riesgo anual de DNA de aproximadamente el 0,1% anual, en el tratamiento con estatinas. En comparación, el riesgo absoluto de reducción de eventos coronarios mayores, mediante el tratamiento con estatinas se estima en aproximadamente el 0,42% anual. Por otra parte, todo parece indicar que dicho riesgo de DNA aumenta, precisamente, entre sujetos con predisposición o factores de riesgo para padecer DM. Y, en cualquier caso, el beneficio del uso de estatinas en estos pacientes, para prevenir eventos coronarios, es mucho mayor que el riesgo de DNA (15).

Figura 2. Inhibición de la vía del mevalonato por estatinas y estructura de las prncipales estatinas (16)

¿Todas las estatinas comparten el efecto diabetogénico?

Los resultados indeseables de las estatinas han sido considerados como un efecto de clase, aunque algunos estudios sugieren que moléculas como pravastatina y pitavastatina se separan del resto de las estatinas en relación con la homeostasis de la glucemia, en pacientes con y sin diabetes (17).

Para algunas estatinas se ha señalado un efecto neutro e incluso protector, en pacientes con y sin DM,  frente al riesgo de un mal control de la glucemia. En este sentido, en 2001 el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS; n = 5.974) mostró que, en comparación con placebo, la pravastatina se asoció con una reducción del 30% ( p = 0,042) en el riesgo de desarrollar DM2 después de 5 años (18).

Un metaanálisis de 13 ensayos (Figura 3) con estatinas, que incluía a 91140 pacientes sin DM2, el tratamiento con estatinas (atorvastatina 10 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg) se asoció con un aumento del 9% en el riesgo de diabetes tipo 2 durante 4 años (razón de posibilidades = 1,09, IC del 95% = 1,02 a 1,17), con solo un pequeño grado de heterogeneidad (I 2 = 11%) entre los ensayos (19).

Figura 3. Tratamiento con estatinas y riesgo de diabetes tipo 2. Resultado de un metaanalísis de 13 estudios, que incluían a 91140 pacientes sin DM2 (19).

El riesgo de desarrollar diabetes con estatinas fue más alto en los ensayos con participantes mayores, pero ni el IMC inicial ni el cambio en las concentraciones de colesterol LDL explicaron la variación residual en el riesgo. El tratamiento con estatinas de 255 pacientes (IC del 95%: 150-852), durante 4 años, resultó en un solo caso adicional de diabetes. Los autores no encontraron ninguna diferencia aparente entre las estatinas lipofílicas e hidrofílicas en asociación con el riesgo de diabetes.
Por ello los investigadores señalan que el tratamiento con estatinas se asocia con un riesgo ligeramente mayor de desarrollar diabetes, pero el riesgo es bajo, tanto en términos absolutos, como en comparación con la reducción de eventos coronarios asociado al tratamiento con estos fármacos. En base a estas conclusiones los autores indican que la práctica clínica, en pacientes con riesgo cardiovascular moderado o alto o enfermedad cardiovascular existente, no debería cambiar (19).

Otro metaanálisis mostró que los posibles efectos diabetogénicos de las estatinas pueden estar relacionados con la dosis. En comparación con la terapia moderada, la terapia intensiva (simvastatina 80 mg o atorvastatina 80 mg) se asoció con una mayor incidencia de DM2 (p = 1,12), sin heterogeneidad entre los ensayos ( I 2 = 0%). Este estudio demuestra que el tratamiento con estatinas en dosis intensivas, comparado con con estatinas en dosis moderadas. se asocia con una mayor incidencia de DNA (OR, 1,12). Sin embargo, como cabía esperar, la terapia intensiva con estatinas se asoció con menos eventos cardiovasculares importantes (OR, 0,84). En esta población de ensayo hubo un solo caso adicional de diabetes por cada 498 pacientes tratados por año, en comparación con un paciente menos que experimentó un evento cardiovascular por cada 155 pacientes tratados durante un año. Es posible, además, que el beneficio cardiovascular descrito aquí pueda ser una estimación conservadora, porque en tres ensayos se demostró que la terapia intensiva con estatinas también reduce múltiples eventos cardiovasculares, si se continúa el tratamiento intensivo con estatinas (20).

También se obtuvieron resultados similares a partir de un análisis post-hoc del ensayo de prevención de accidentes cerebrovasculares mediante reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL) (n=3.803). La DM2 incidente ocurrió en el 8,71% de los pacientes asignados al azar a atorvastatina 80 mg / día y en el 6,06% de los pacientes que recibieron placebo (HR ajustado = 1,37; IC del 95% = 1,08 a 1,75; p = 0,011). Se han señalado algunos factores de confusión residuales, como una mejor supervivencia con el tratamiento con estatinas y un mejor estilo de vida después de los eventos CV, para explicar los cambios observados en el metabolismo de la glucosa. Entre los predictores independientes de la DM2 asociada al tratamiento con estatinas se incluyen niveles elevados de glucemia basal (GB), IMC, presión arterial y triglicéridos en ayunas (21).

En un análisis retrospectivo, la comparación del control glucémico en pacientes con DM2, que habían recibido atorvastatina 10 mg., pravastatina 10 mg. o pitavastatina 2 mg. /día (n = 279), mostró que los parámetros glucémicos (niveles de glucemia y HbA1c) solo aumentaron entre los pacientes tratados con atorvastatina (22).

Estos resultados concuerdan con los de un subanálisis del estudio CHIBA, en el que 45 pacientes japoneses con DM2 e hipercolesterolemia, fueron aleatorizados para recibir pitavastatina 2 mg. o atorvastatina 10 m.g durante 12 semanas. Mientras la atorvastatina se asoció con un aumento significativo en los niveles séricos de glicoalbúmina (+0,67 ± 1,31% frente al valor inicial; P = 0,026) y un ligero aumento en los niveles de HbA1c ( P = 0,098), en el caso de la pitavastatina no se observó un efecto similar (23).

Los pacientes con síndrome metabólico parecen representar una población diana potencial en la que el uso de estatinas diabetogénicas es de particular preocupación. En este sentido, el síndrome metabólico es una constelación de factores de riesgo interrelacionados no solo para las ECV sino también para la diabetes. El estudio CAPITAIN (24) incluía participantes con un fenotipo bien definido de síndrome metabólico, reclutados para este ensayo para reducir la influencia de los factores de confusión. Se seleccionaron conjuntos de datos de validación y comparación, que comprenden subconjuntos fenotípicamente similares de individuos inscritos en PREVAIL-US y tratados con pitavastatina o pravastatina, respectivamente. Se valoró el cambio medio, desde el valor inicial de de los parámetros que se consideran en la homeostasis de la glucosa: GB, HbA1c, insulina, indice de sensibilidad a la insulina (QUICKI) e índice de resistencia a la insulina (HOMA-IR), así como el perfil lipídico plasmático. El perfil lipídico se evaluó a los 6 meses (CAPITAIN) y a los 3 meses (PREVAIL-US) después de iniciar el tratamiento.

En este ensayo no se observaron diferencias significativas con respecto al valor inicial en HbA1c, insulina, HOMA-IR y QUICKI el día 180, en pacientes tratados con pitavastatina. Se observó un pequeño aumento (4%) en la GB desde el inicio hasta el día 180 (P <0.05). En el conjunto de datos de validación, no se observaron diferencias significativas con respecto al valor inicial en los parámetros glucémicos en el día 84 (todas las comparaciones P> 0,05). Se observaron resultados similares para pravastatina en el conjunto de datos de comparación (n = 14).

Aparte de un pequeño cambio en la FPG en el estudio CAPITAIN, se observaron efectos neutros de pitavastatina sobre la homeostasis de la glucosa en dos cohortes de pacientes con síndrome metabólico, independientemente de su eficacia para reducir los niveles de lipoproteínas aterogénicas. El pequeño número de pacientes y el período de seguimiento relativamente corto representan limitaciones del estudio. Sin embargo, estos datos sugieren que la diabetogénesis inducida por estatinas puede no representar un efecto de clase (24).

En un análisis post-hoc de datos recopilados prospectivamente, como parte de un estudio de fase 3 de 12 semanas, se examinaron los efectos, a corto y largo plazo de dos estatinas (pitavastatina y simvastatina), sobre cambios en la GB. Se compararon 4 mg de pitavastatina (n=228) con 40 mg de simvastatina (n=111) en pacientes con dislipemia y 2 factores de riesgo de cardiopatía coronaria y como parte de un estudio de extensión de 44 semanas, en pacientes que eligieron continuar la terapia más allá de las 12 semanas: pitavastatina 4 mg (N=116) y simvastatina 40 mg (N=49) (25).

No se observaron cambios significativos en la GB, en comparación con el valor medio inicial, con pitavastatina, a las 12 semanas (<0,03 mg/dL, p = 0,963) o a las 56 semanas (<2,2 mg/dL, p=0,060). La GB se mantuvo sin cambios con simvastatina a las 12 semanas (<1,40 mg/dL, p = 0,209); pero aumentó significativamente (7,5 mg/dL, p=0,0001) a las 56 semanas. Después de excluir a los pacientes con DM2, se observaron resultados consistentes para pitavastatina a las 12 semanas (n=213, <0,35, p=0,564) y a las 56 semanas (n=110, 2,3, p=0,054) así como para simvastatina (n=103, <1,2, p=0,286 a las 12 semanas y n=46, 7,1, p=0,0001 a las 56 semanas). 

Los autores coinciden en que, tanto la terapia a corto (12 semanas), como a largo plazo (56 semanas), con 4 mg de pitavastatina no modificó significativamente la GB, mientras que el tratamiento a largo plazo con 40 mg de simvastatina aumentó significativamente la GB en pacientes con dislipemia y mas de 2 factores de riesgo de cardiopatía coronaria (25).

En otro estudio del mismo grupo, en este caso comparando pitavastatinma con pravastatina, en pacientes con hiperlipemia primaria o dislipemia mixta, no se observaron cambios clínicamente relevantes, desde el valor basal, en el metabolismo de la glucosa a las 12 semanas, con pitavastatina o pravastatina, ninguno de los parámetros relacionados con la homeostasis de la glucosa analizados: respectivamente: GB, insulina plasmática en ayunas, HbA1c, HOMA-IR y QUICKI (26).

Por otra parte, un subanálisis del estudio LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) mostró una disminución significativa (P <0,001) del 0,28% en los niveles de HbA1c entre 308 pacientes con DM2 después de 104 semanas de tratamiento con pitavastatina (27).

 Los resultados  del ensayo clínico controlado J-PREDICT, realizado en 2015 en Japón, para evaluar la incidencia de DM2 de nueva aparición, en el tratamiento con pitavastatina, en pacientes con tolerancia anormal a la glucosa, muestran que la pitavastatina se asocia con una disminución significativa en la incidencia de DM2 de novo en comparación con la modificación del estilo de vida, como unica medida. Por lo que parece que pitavastatina puede ser una alternativa terapéutica de elección, adecuada para reducir el riesgo vascular en pacientes con DM2 o con riesgo de presentarla (28).

Existen datos contradictorios con respecto a los efectos diabetogénicos dependientes de la dosis de las estatinas. Aunque algunas estatinas parecen tener efectos adversos sobre el control glucémico, otras (por ejemplo, pitavastatina) parecen tener un efecto neutral y posiblemente favorable. Estos resultados suponen efectos diferenciales, entre diversas estatinas, sobre la homeostasis de la glucosa. Todo cual parece confirmar que los cambios desfavorables en el metabolismo glucídico no son un efecto de clase. Aunque el beneficio cardiovascular neto favorece el uso de estatinas en pacientes con dislipidemia, independientemente del riesgo de DM2 (29).

El 28 de febrero del 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó importantes cambios a la etiqueta de seguridad de las estatinas. En base a los metaanálisis de las pruebas clínicas y datos epidemiológicos de la literatura publicada la información sobre el efecto de estatinas en la incidencia de diabetes y el aumento de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas o ambas, se incluyó en las etiquetas de las estatinas (30).

Por otra parte, en un extenso documento, publicado en 2019 por la American Heart Association (AHA), sobre la seguridad de las estatinas y los efectos adversos asociados a su uso terapéutico, se analizan numerosos estudios clínicos, ensayos controlados y metaanálisis (Tabla I). En relación con la aparición de DNA, esta declaración científica de la AHA concluye que la terapia con estatinas aumenta modestamente el riesgo de desarrollar diabetes mellitus a través de mecanismos que aún no se conocen. El HR es ≈1,1 para dosis moderadas y 1,2 para tratamiento intensivo con estatinas durante 5 años. 

Todo parece indicar que, el riesgo se limita, principalmente, a los pacientes con múltiples factores de riesgo preexistentes de DM. El riesgo absoluto de DM inducida por estatinas en ensayos importantes ha sido de aproximadamente 0,2% por año. Además, en pacientes con diabetes mellitus, el aumento medio de HbA1c con el inicio del tratamiento con estatinas es pequeño y, por tanto, suele tener una importancia clínica limitada. En cualquier caso, está bien establecido que la terapia con estatinas reduce sustancialmente los eventos cardiovasculares en personas con y sin diabetes mellitus y que, en este último caso, se previenen varios eventos cardiovasculares con cada nuevo diagnóstico de DM. La Declaración de la AHA señala que, el aumento del riesgo de diabetes mellitus no debería disuadir el uso de estatinas en pacientes que se consideran con un riesgo de ECV suficientemente alto como para justificar el tratamiento con estatinas, aunque parece lógico tanto aumentar los esfuerzos en la prevención de la DM, como para detectar precozmente el desarrollo de la misma en pacientes en riesgo elevado de DM, especialmente en aquellos que reciben tratamiento intensivo con estatinas (31).

El desarrollo de la DM2 es un proceso fisiopatológico de larga evolución, en el que están implicados dos procesos fundamentales: la resistencia a la insulina y la progresiva pérdida de la población y de función de las células β. El aumento de incidencia de DM2 durante el tratamiento con estatinas, comparadas con placebo, en ensayos clínicos randomizados y controlados (RCTs), refleja que, los pacientes que ya tienen un alto riesgo de diabetes mellitus progresan al estado diabético antes de lo que hubiera sido el caso en otras circunstancias.

Tabla I. Resultados de varios ensayos y de metaanálisis (32, 18, 33, 34, 35, 36, 21, 37, 8, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 20). 
4S, estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina; A10, atorvastatina 10 mg; A80, atorvastatina 80 mg; De la A a la Z, Juicio de Aggrastat a Zocor; AFCAPS / TexCAPS, Estudio de Prevención de Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea / Texas; ALLHAT-LLT, tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir un ataque cardíaco-ensayo de reducción de lípidos; ASCOT-LLA, Ensayo angloescandinavo de resultados cardíacos: brazo de descenso de lípidos; CORONA, ensayo multinacional controlado de rosuvastatina en insuficiencia cardíaca; F80, fluvastatina 80 mg; GISSI-HF, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico–Heart Failure; GISSI Prevenzione, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico – Prevenzione; HOPE-3, Evaluación de prevención de resultados cardíacos-3; HPS, estudio de protección cardíaca; IDEAL, disminución incremental de los criterios de valoración mediante una reducción agresiva de los lípidos; JUPITER, Justificación del uso de estatinas en la prevención: un ensayo de intervención que evalúa la rosuvastatina; L20-40, lovastatina 20-40 mg; LIPID, Intervención a largo plazo con pravastatina en enfermedad isquémica; LIPS, Estudio de prevención de intervenciones de Lescol; MEGA, Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares con pravastatina en Japón; P10-20, pravastatina 10-20 mg; P20, pravastatina 20 mg; P40, pravastatina 40 mg; PROSPER, estudio prospectivo de pravastatina en ancianos en riesgo; PROVE-IT TIMI, evaluación de pravastatina o atorvastatina y terapia de infección-trombólisis en el infarto de miocardio 22; R10, rosuvastatina 10 mg; R20, rosuvastatina 20 mg; S20, simvastatina 20 mg; S20-40, simvastatina 20-40 mg; S40, simvastatina 40 mg; S40-80, simvastatina 40-80 mg; S80, simvastatina 80 mg; BÚSQUEDA, Estudio de la eficacia de reducciones adicionales de colesterol y homocisteína; SPARCL, prevención de accidentes cerebrovasculares con reducción agresiva de los niveles de colesterol; TNT, conviértase en nuevos objetivos; y WOSCOPS, estudio de prevención del oeste de Escocia (31).

Una interpretación de los hallazgos de la diabetes mellitus inducida por estatinas, basada en un análisis del ensayo JUPITER, es que la terapia con estatinas simplemente acelera la aparición de diabetes mellitus en aquellos que de otro modo desarrollarían diabetes mellitus, como pacientes con prediabetes mellitus o síndrome metabólico (11). Ello no ha sido confirmado directamente en ensayos prospectivos; pero si parece probable y plausible que, el efecto diabetogénico es especialmente incidente en pacientes con múltiples factores de riesgo preexistentes de DM2 (21).Tampoco está clara la relación entre la duración de la terapia con estatinas y el riesgo de diabetes mellitus de reciente diagnóstico. Un análisis de datos a nivel de estudio de 20 ensayos importantes con estatinas no encontró relación entre la duración de esos ensayos con estatinas y el riesgo de DNA atribuible a la terapia con estatinas (40).Estudios recientes de aleatorización mendeliana (*) han señalado que las variantes funcionales reducidas tanto de la HMG-CoA reductasa (40, 44) como de la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) (44) y de NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) (45), se asocian a una reducción en LDL-C y de la prevalencia de eventos cardiovasculares, pero también a una mayor prevalencia de DNA. Ello sugiere que el aumento de la DNA en la terapia con estatinas podría estar mediado por su efecto reductor de LDL-C y que podría ser compartido por inhibidores de PCSK9 (anticuerpos monoclonales), de NPC1L1 (ezetimiba), además de los inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas). Esta hipótesis se ve apoyada por una prevalencia mucho más baja de DM en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFH), que se asocia a la disminución del número o la función de los receptores de LDL (46).

(*) La aleatorización mendeliana usa la variación medida en genes, con función conocida, para examinar el efecto causal, en estudios observacionales, que un factor de riesgo modificable tiene sobre una enfermedad. El método fue propuesto por primera vez en 1986 (47)​ y luego descripto por Gray y Wheatley​ (48), como un método para obtener estimaciones no sesgadas de los efectos de una supuesta variable causal sin recurrir a la tradicional prueba controlada aleatorizada. Estos autores también acuñaron la locución aleatorización mendeliana.

El tratamiento con estatinas aumenta ligeramente el riesgo de desarrollar DM. El riesgo relativo es aproximadamente de 1,1 para dosis moderadas y 1,2 en el tratamiento intensivo durante 5 años. El riesgo parece ser claramente superior en pacientes con predisposición a padecer DM, como en aquellos con prediabetes y síndrome metabólico. En ensayos prospectivos y con un número de pacientes significativo, el riesgo absoluto de DNA inducida por estatinas ha sido de aproximadamente de 0,1 a 0,2% anual. Por otra parte, en pacientes con DM preexistente, el aumento medio de HbA1c tras el tratamiento con estatinas es limitado.

En comparación, la reducción del riesgo absoluto de eventos coronarios importantes con el uso de estatinas es aproximadamente del 0,42% anual. Está bien establecido que las estatinas reducen sustancialmente los eventos cardiovasculares en personas con y sin DM y que previenen varios eventos cardiovasculares con cada nuevo diagnóstico de DM. El beneficio del uso de estatinas entre estos pacientes para prevenir eventos coronarios importantes favorece fuertemente el uso de estatinas a pesar de su riesgo de diabetes incidente. En este sentido, el discreto aumento del riesgo de DNA o el limitado empeoramiento del control glucémico en pacientes con DM establecida, no debería impedir el uso de estatinas, en pacientes con riesgo de ECV, aunque sería prudente monitorizar la homeostasis glucémica, así como indicar medidas preventivas relacionadas, especialmente en pacientes con tratamiento intensivo con estatinas (15, 31).

Los pacientes con DM2 tienen un riesgo vascular importante, que incluye una mayor frecuencia de ECV, como eventos coronarios o ictus. Las estatinas se recomiendan para todos los pacientes diabéticos de 40-75 años con LDL-C ≥70 mg/dl (1,8 mmol/l) para la prevención cardiovascular primaria. Pero no hay demasiados datos disponibles sobre el efecto de las estatinas en el control glucémico.
A la vista de los hallazgos que vinculan el consumo de estatinas tanto a DNA como a empeoramiento del control de una DM previamente diagnosticada, una cuestión importante, que se plantea es la estimación del riesgo-beneficio del consumo de estatinas en pacientes con DM2 en curso.
Recientemente (49), un gran estudio retrospectivo de cohorte, que incluía a 83.022 sujetos, emparejados como usuarios y no usuarios de estatinas, con puntuación de propensión, se planteó el objetivo de conocer cuál es la asociación entre el inicio del tratamiento con estatinas y la progresión de la diabetes en pacientes con diabetes.

El estudio examinó 12 años de datos sobre pacientes cubiertos por el US Department of Veterans Affairs, entre 2003 y 2015, con 30 años o más y habían diagnosticados de diabetes durante el período de estudio. Se disponía de registros de información demográfica, así como de las consultas, signos vitales, datos de laboratorio y uso de medicamentos. Se utilizaron comparadores activos, del inicio del tratamiento con estatinas (usuarios de estatinas), con el consumo de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones (comparadores activos). El resultado compuesto de progresión de la diabetes incluía: inicio de tratamiento con insulina; aumento en el número de medicamentos hipoglucemientes; 5 o más mediciones de glucemia de 200 mg/dL o más, o un nuevo episodio de cetoacidosis o diabetes no controlada.

De los 705.774 pacientes elegibles, se emparejaron 83.022 pares entre usuarios de estatinas y comparadores activos. La cohorte emparejada tenía una edad media de 60,1 años; 78.712 (94,9%) eran hombres; 1715 (2,1%) eran indios americanos/isleños del Pacífico/nativos de Alaska, 570 (0,8%) eran asiáticos, 17890 (21,5%) eran negros y 56633 (68,2%) eran individuos blancos. El resultado de la progresión de la diabetes se produjo en el 55,9% de los usuarios de estatinas frente al 48,0% de los comparadores activos (HR 1,37; IC del 95%, 1,35-1,40; p <0,001). Cada componente individual del resultado compuesto presentó tasa fue significativamente mayor entre los usuarios de estatinas para cada componente de la progresión (todos p<0,001), incluyendo:

• Número de clases de hipoglucemiantes (OR, 1,41).

• Inicio del tratamiento con insulina (OR, 1,16).

• Hiperglucemia persistente ≥200 mg/dl/11,1 mmol/l (OR, 1,13).

• Nuevo diagnóstico de cetoacidosis o diabetes descontrolada (OR, 1,24).

• Probabilidades de empeoramiento de la diabetes también mayores para pacientes con estatinas sin comorbilidades, frente a la cohorte general (OR ajustadas [ORa], 1,56 frente a 1,40; ambas p<0,001).

• Probabilidades de empeoramiento de la diabetes mayores para pacientes con estatinas frente a pacientes sin estatinas con reducción intensiva del colesterol (ORa,1,83; p<0,001).

El análisis secundario demostró una relación dosis-respuesta, con asociación de reducción de mayor intensidad de reducción del LDL-C a una mayor progresión de la diabetes.

Este estudio retrospectivo de cohortes emparejadas encontró que el uso de estatinas se asoció con la progresión de la diabetes, incluida una mayor probabilidad de inicio del tratamiento con insulina, hiperglucemia significativa, complicaciones glucémicas agudas y un mayor número de prescripciones de diferentes clases de medicamentos hipoglucemiantes. Se concluye que la relación riesgo-beneficio del uso de estatinas en pacientes con diabetes debe tener en cuenta los efectos metabólicos de estos fármacos (49).

¿Cómo se explican los efectos de las estatinas sobre la glucemia?

Figura 4. Vía de la HMG-CoA reductasa

Estudios de aleatorización mendeliana han sugerido que el efecto de las estatinas en el metabolismo de la glucosa refleja la reducción de la actividad de la enzima HMGCoA. Investigaciones realizadas, tanto in vitro como in vivo, ponen de manifiesto que las estatinas reducen la síntesis de productos de la vía del mevalonato (Figura 4) y que ello se relaciona con un deterioro de la función de las células β y con la disminución de la sensibilidad a la insulina, así como de la liberación de la hormona. Sin embargo, los mecanismos por los que el tratamiento con estatinas producen estos efectos aún no han sido desentrañados. El posible doble mecanismo de disminución de la secreción de insulina y/o disminución de sensibilidad a la misma, se supone tras resultados de un amplio estudio en sujetos no diabéticos (8749 participantes, con edades comprendidas entre 45 y 73 años, seguidos durante 5,9 años; cohorte METSIM), que mostró un 46% de riesgo mas elevado de DNA en tratados con estatinas, comparados con los no tratados con ellas. Ello se asoció con una significativa reducción del 12% de secreción de insulina y de un 24,3% de aumento de la resistencia a la misma (50).

Figura 5. Mecanismos propuestos en la inducción 
de DNA por estatinas (16)

Los mecanismos por los que el tratamiento con estatinas puede inducir una DNA o empeorar el control de una DM preexistente no son completamente comprendidos. Se han propuestos diversos mecanismos, que aparecen recogidos en la Figura 5 (16).
A partir de la reducción de la actividad de la enzima HMGCoA las estatinas reducen la síntesis de productos de la vía del mevalonato, que da lugar a la reducción en la actividad de varias vías metabólicas intracelulares, algunas de las cuales están implicadas en la regulación del metabolismo de la glucosa.

Se barajan varios mecanismos principales como responsables de la alteración en el metabolismo de la glucosa asociado al tratamiento con estatinas y nos detenemos en algunos de ellos :

1. Efectos directos, indirectos o combinados sobre los canales de calcio en las células β pancreáticas. La secreción de insulina de las células β pancreáticas se inicia por la entrada de Ca2+ inducida por glucosa controlada por canales de Ca2+ dependientes de voltaje (Ca+2 tipo L). El mantenimiento de la homeostasis del Ca2 intracelular está estrictamente regulado para asegurar una secreción adecuada de insulina (exocitosis de la insulina) y mantener la integridad de la fisiología de las células β (51). La disminución de la señal metabólica provoca la reapertura de los canales de KATP y suprime el desencadenante eléctrico de la secreción de insulina, proporcionando así una regulación por retroalimentación de la secreción de insulina.

Figura 6. Acciones intracelulares de las estatinas en las
células β (líneas rojas) (16).

La relación entre inhibición de la síntesis de colesterol mediada por estatinas y alteración de la. actividad del canal de Ca2+ de tipo L sigue sin estar clara. Sin embargo, estudios in vitro han indicado que la simvastatina puede inhibir directamente los canales de Ca2+ de tipo L en las células β de los islotes pancreáticos de rata. Por el contrario, la pravastatina carece de inhibición de los canales de Ca2+ de tipo L (52).

Se ha señalado otro mecanismo de alteración de las células β pancreáticas que implican cambios mitocondriales. En este sentido se ha observado que las estatinas pueden reducir el potencial de membrana inhibiendo la actividad del complejo II mitocondrial, que causa estrés oxidativo (53). Otros estudios indican que las estatinas también interfieren con la respiración mitocondrial, disminuyendo los niveles de ATP citosólico e inhibiendo la regulación al alza metabólica de los canales de Ca 2+ de tipo L (54).

2. Alteración de la vía de señalización de la insulina por regulación a la baja del transportador GLUT-4 (SLC2A4), responsable de la captación de glucosa en las células periféricas, lo que da como resultado hiperglucemia e hiperinsulinemia (55, 56).

Las células β secretan insulina en respuesta a la captación de glucosa a través de los receptores GLUT (principalmente GLUT-1 a 4), siendo GLUT-2 la isoforma predominante en las células β (57). Se ha demostrado que el tratamiento de las células β con atorvastatina y pravastatina inhibe la expresión de GLUT-2 de forma dependiente de la concentración. Sin embargo, rosuvastatina y pitavastatina mostraron un ligero aumento en la expresión de GLUT-2 (56). También se ha observado, en líneas celulares β pancreáticas de animales de experimentación, que el tratamiento con simvastatina disminuye la expresión de ARNm y proteínas de GLUT-2, en forma dosis-dependiente de la producción de ATP (58).

Por otra parte, las estatinas regulan al alza los receptores de colesterol LDL, lo que originaría un aumento de captación de colesterol por las células β y una reducción de la expresión de ARNm y proteínas de GLUT-2, lo que limitaría la captación de glucosa (59, 60).

3. Resistencia a la insulina inducida por estatinas. La unión a insulina induce reordenamientos estructurales en el recetor de insulina (IR) y a su activación. Tras ello sucesión de eventos, con implicación de una serie de protéinas, que propician un punto de unión adecuado para los sustratos del receptor de insulina (IRS) (61). Tras la fosforilación se desencadenan varias señales descendentes, con activación de diferentes quinasas como Akt, PKC, SIK2, S6K1, mTOR, ERK1/2 y ROCK1 (62). La activación de Akt conduce a la captación de glucosa por GLUT-4, un transportador de glucosa insulinodependiente que se expresa principalmente en el tejido adiposo, los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético (63).

Se han descrito varias alteraciones en la transducción de señales de insulina mediadas por el tratamiento con estatinas en diferentes órganos y tejidos que conducen a una resistencia patológica a la insulina. La terapia con estatinas disminuye otros productos importantes posteriores de la vía del mavalonato, como la coenzima Q10, pirofosfato de farnesilo, pirofosfato de geranilgeranilo y dolicol; su agotamiento conduce a una reducción de la señalización intracelular. 

Así que a la interferencia de las estatinas con las vías de transducción de señales de la insulina intracelular mediante la inhibición de los eventos de fosforilación necesarios se añaden otros posibles mecanismos de interferencia metabólica de las estatinas. Entre ellos se ha señalado la inhibición de la diferenciación de adipocitos, que conduce a una disminución del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma (PPAR-γ) y de la proteína de unión a CCAAT/proteína de unión al potenciador gamma que son vías importantes para la homeostasis de la glucosa; disminución de la leptina que provoca la inhibición de la proliferación de células β y de la secreción de insulina; y niveles disminuidos de adiponectina (64). 

Por otra parte, el tratamiento crónico con estatinas aumenta también la gluconeogénesis mediante la regulación al alza de la expresión génica de enzimas implicadas en la producción de glucosa en el hígado (65).

4. Impacto de la terapia con estatinas en el perfil de expresión de microARN

El ARN no recombinante (ncARN) es una forma de regulación génica, que tiene lugar mediante la acción del llamado ARN de interferencia (iARN). El iARN no codifica para una proteína específica, pero impide la traducción del ARNm. Se trata de una regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional: silenciamiento génico post-transcripcional.
Los exones de genes codificadores de proteínas conocidos representan menos del 3% del genoma humano. El 97% restante es territorio en gran parte inexplorado, con solo una pequeña fracción caracterizada. Del genoma total que se transcribe, solo el 2% codifica proteínas, mientras que la gran mayoría se transcribe como ARN no codificante.
El genoma que no codifica proteínas está ganando importancia en biología y medicina. Los ncARN más estudiados son los microARN (miARN), pero muchos otros tipos de ncARN también tienen un papel importante en la homeostasis y la enfermedad celular: siARN (small interfering ARN) y piARN (Piwi interacting ARN), ARN antisentido, pequeños ARN nucleolares (snoARN), ARN largo no codificante (ARNnc largo o long ncARN o lncARN), grandes ARN intergénicos no codificantes (lincARN) y transcritos de regiones ultraconservadas (T-UCR).
Los ARN no codificantes (ncARN) pueden regular la expresión génica al regular la síntesis proteica, a nivel postranscripcional y traduccional. Algunas variedades de ncARN podrían tener un papel importante en el desarrollo de las células β y en la biosíntesis y secreción de la insulina. Los miARN reducen la estabilidad o inhiben la traducción de transcripciones diana uniéndose a sus regiones 3'-no traducidas (UTR). Los lncRNA se expresan con especificidad de tejido y consisten en diferentes tipos de ARN funcionales que son capaces de reclutar DNMT y modificadores de histonas para sus genes objetivo. Existe evidencia de la regulación de la expresión génica específica de los islotes por los lncRNAs, aunque su papel en el desarrollo del páncreas y la función de las células β está por definir (66).

La terapia con estatinas afecta la expresión de varios miR, que desempeñan un papel central en la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa y que están asociados con el desarrollo de DMT2 (67). Tanto miR-33a como miR-33b participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y están implicados en la regulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa. El miR-33 también afecta negativamente a la expresión de IRS2, lo que afecta a la señalización de la insulina. En conjunto, ambas isoformas de miR-33 participan en la regulación de vías relevantes que impactan en los principales factores de riesgo de resistencia a la insulina (68).

Se ha demostrado que la simvastatina y la atorvastatina inducen la expresión de miR-33a en el hígado, lo que sugiere un vínculo entre la secreción reducida de insulina y, en última instancia, el desarrollo de DM2 inducida por estatinas (69).Todo indica que existe un efecto directo de las estatinas sobre la producción de glucosa hepática está mediado por la regulación positiva del grupo miR-183/96/182 mediante la modulación de la e xpresión de enzimas gluconeogénicas. Los efectos mediados por estatinas implican la regulación a la baja mediada por miR-183/96/182 del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2), que modula el metabolismo de la glucosa hepática y periférica y el control glucémico de todo el cuerpo (70).

Los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con estatinas habrían elevado de forma persistente la expresión del grupo miR y conducirían a una activación sostenida de la vía gluconeogénica, lo que en última instancia contribuiría a la DM2 (16).

Comentario final

El uso de estatinas se asocia con una disminución de la mortalidad cardiovascular. 

A pesar de la seguridad y la tolerabilidad relativa de las estatinas, los estudios observacionales, los ensayos clínicos y los metaanálisis indican un mayor riesgo de desarrollar DM2 de nueva aparición después del tratamiento con estatinas a largo plazo.

El desarrollo de la DM2 es un proceso fisiopatológico de larga evolución, en el que están implicados dos procesos fundamentales: la resistencia a la insulina y la progresiva pérdida de la población y de función de las células β. El aumento de incidencia de DM2 durante el tratamiento con estatinas, comparadas con placebo, en ensayos clínicos randomizados y controlados, refleja que, los pacientes que ya tienen un alto riesgo de diabetes mellitus progresan al estado diabético antes de lo que hubiera sido el caso en otras circunstancias.

Se ha demostrado que las estatinas pueden afectar la sensibilidad a la insulina y la secreción por las células β pancreáticas y aumentar la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos. Los mecanismos involucrados en estos procesos incluyen, entre otros, el deterioro de la señalización Ca2+ en células β pancreáticas, regulación a la baja de GLUT-4 en adipocitos y señalización de insulina comprometida. También se ha descrito que el impacto de las estatinas en la epigenética también puede contribuir a la DM2 inducida por estatinas a través de la expresión diferencial de microARN.

Aunque el mecanismo principal de la acción de las estatinas es la inhibición de la 3-hidroxi-3-metil-glutacil coenzima-A (HMG-CoA) reductasa, las estatinas se han implicado en varios otros efectos pleiotrópicos beneficiosos, incluida la mejora de la función endotelial, la estabilización de las placas ateroscleróticas y las actividades antiinflamatorias. En cualquier caso la relación riesgo-beneficio del uso de estatinas, en pacientes con diabetes, debe tener en cuenta los efectos metabólicos de estos fármacos (49).

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