Diabetes y metabolismo del hierro

Desde hace tiempo, en la literatura médica se registran datos de la relación entre la diabetes y las alteraciones del metabolismo del hierro. Pero recientemente se empiezan a reconocer los mecanismos fisiopatológicos y las claves que explican esta relación.

Figura 1: Vía de la absorción del hierro en los enterocitos
duodenales (1)

Aspectos fisiológicos.

La absorción del hierro se produce, en su mayor parte, por los enterocitos duodenales. El hierro iónico de la dieta es reducido desde la forma férrica (Fe3+) a la ferrosa (Fe2+). En dicha reacción interviene la enzima férrico reductasa (Dcytb), que se expresa en las superficies apicales de los enterocitos. En dicha área, el transportador de metales divalentes 1 (DMT-1) capta el ión ferroso. El hierro puede almacenarse en dicha célula en forma de ferritina y perderse cuando el enterocito envejecido se desprenda de la mucosa intestinal. Pero también puede pasar al plasma a través de la membrana basolateral, lo que se produce mediante el transportador ferropontina 1, en presencia de la hephaestina, que oxida el hierro a su forma férrica (Figura 1).

Figura 2: Mecanismo reguladores hepáticos del metabolismo
del hierro (1)

La hepcidina se produce en el hígado y se secreta a la sangre. Tanto la proteína HFE como el receptor 2 de la transferrina (TfR2) pueden participar en el mecanismo de percepción hepática del hierro, que regula la expresión de la hepcidina. Esta proteína actúa sobre los macrófagos para reducir la liberación de hierro, aumentando los depósitos en estas células, y sobre los enterocitos duodenales para disminuir la cantidad de hierro procedente de la dieta que pasa a la circulación (Figura 2) (1)

La hemocromatosis: un modelo.

La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad  por sobrecarga de hierro, atribuida a la alta prevalencia de homocigosis para la mutación C282Y en el gen HFE. Un gen HFE normal informa una proteína necesaria para la estimulación, en presencia del hierro hepático, de la síntesis de hepcidina, un péptido que regula la absorción de hierro a través de la regulación a la baja de hierro por la vía de la ferropontina-1. Cuando falla esta regulación, por la pérdida de una proteína HFE funcional, se altera la percepción hepática del hierro plasmático, y no se produce la regulación a la baja de la ferropontina, por lo que en HH se produce una sobrecarga de hierro en la mayoría de los órganos principales, incluyendo el hígado y el páncreas.


La primera gran serie de pacientes con HH fue presentada en 1935 por Sheldon (311 casos recogidos en la literatura mundial hasta entonces). En 1976 se descubrió que la mutación, que daba origen a la enfermedad, se encontraba en la región HLA del brazo corto del cromosoma 6. En las series antiguas, la diabetes era una complicación frecuente de la sobrecarga de hierro en el páncreas (1,2), sin embargo, en series modernas, en las que el diagnóstico se ha realizado más precozmente en la evolución de la enfermedad, la presencia de diabetes es más rara. La triada clásica de hepatomegalia, diabetes y pigmentación solo se encuentra en aproximadamente el 8% de los pacientes. A ello ha contribuido la detección temprana de la HH por los estudios de familia dirigidos a detectar los homozigóticos (3,4). Aunque el porcentaje de aparición de diabetes, como parte de la presentación clásica de HH ha disminuido en las series modernas, se observa en una tasa superior al 20% en personas con HH con edad superior a 45 años (5).


Nuevos tiempos, nuevos datos.

La disregulación del metabolismo del hierro también se ha asociado con la diabetes y, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto un aumento de la sensibilidad a la insulina entre sujetos donantes de sangre. Los agentes quelantes del hierro y la donación de sangre pueden prevenir el desarrollo de diabetes en la sobrecarga de hierro transfusional (6).Según los resultados de un estudio realizado en España, la donación de sangre se asocia, simultáneamente, con aumento de la sensibilidad a la insulina y a un descenso de los depósitos de hierro (7). Las sangrías conllevan simultáneamente a la dismin ución de los niveles de HbA1c y a cambios en la secreción de insulina y en la resistencia a la insulina, que fueron significativamente diferentes de los observados en un grupo de referencia de observación de sujetos con nivel alto de ferritina en diabetes tipo 2  (8). De modo que, el depósito de hierro parece influir negativamente en la acción insulínica, incluso en sujetos sanos. 

En un modelo de regresión logística, los sujetos con depósitos altos de hierro tuvieron 2,4 veces más probabilidades (95% intervalo de confianza del odds ratio 1,03 a 5,5, P = 0,04) de desarrollar diabetes que aquellos con bajos depósitos de hierro (8). En algunos estudios se ha señalado que la concentración de ferritina sérica se ha asociado estrechamente con un diagnóstico reciente de diabetes. La asociación fue similar para hombres y mujeres (10).

Por otra parte, la pioglitazona, un fármaco del grupo de las thiazolidinedionas (TZD), ha mostrado tener una unión específica a la proteína mitocondrial mitoNEET. Esta proteina parece jugar un papel en la regulación de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y su modulación podría relacionarse con el mecanismo de acción de las TZD (11). Los estudios comparativos bioinformáticos han señalado que MitoNEET forma parte de una pequeña familia de proteínas que se caracteriza por la presencia de un único dominio CDGSH del tipo zinc-finger. Sin embargo esta proteina no contiene zinc, sino hierro (1,6 moles de Fe por mol de proteína). Es altamente probable que la secuencia conservada CXC-X2-(S / T)-X3-PX-CD-G-(S / A / T)-H sea importante en la unión del hierro. Esta secuencia está presente en todos los miembros de la familia mitoNEET, lo que sugiere la posibilidad de que las tres proteínas de esta clase contienen hierro.

Figura 3. Familia de proteinas mitoNEET. La alineación de las secuencias de aminoácidos de mitoNEET humana son Miner1, y Miner2. Los aminoácidos conservados en los seres humanos en gris. Los aminoácidos invariables a través de múltiples especies en amarillo. Los dominios CDGSH están marcados con barras rojas (11).

Los estudios de localización parecen demostrar que la proteina mitoNEET forma parte integrante de la membrana mitocondrial externa con el dominio CDGSH orientado hacia el citoplasma. El papel que pueda desempeñar mitoNEET en la etiología de diabetes tipo 2 y en la mediación de algunos de los efectos de las TZDs queda aún por determinar. El grado de conservación de la secuencia de mitoNEET en los vertebrados sugiere que esta proteina, probablemente, desempeña un papel importante en la función mitocondrial. En efecto, proteínas que contienen hierro frecuentemente actuan como molécular sensibles que intervienen en la dinámica de las reacciones redox en las mitocondrias, que participan en procesos críticos tales como la transferencia de electrones  a través de la cadena de transporte, la regulación de la actividad enzimática, síntesis de hemo y los clusters hierro-azufre (iron-sulfur clusters). (12).

Muy recientemente se ha dado un paso más para explicar los nexos de unión entre las alteraciones del metabolismo del hierro y la diabetes.

Figura 4: Resumen de la hipótesis lesional vía induccion de DMT1 (13).

Poco se sabe acerca de la regulación del transporte de hierro durante el ataque inflamatorio. Una combinación de ensayos in vitro e in vivo, muestran que la citoquina proinflamatoria IL-1β induce la expresión de DMT1 que se correlaciona con el aumento de contenido de hierro en las Células β y con la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). La quelación del hierro y el bloqueo genético de la expresión de DMT1 reducen la formación de ROS inducida por citoquinas y la muerte celular. La secreción de insulina estimulada por la glucosa en ausencia de citoquinas, en islotes (población de Células β) con DMT1 bloqueada, es defectuosa. Ello realza la importancia del hierro y de ROS en la regulación de la secreción de insulina. Se ha estudiado el resultado del bloqueo de la expresión de DMT1 en ratones, demostrando que los animales están protegidos tanto contra un tratamiento con múltiples dosis bajas de estreptozocina, como contra una dieta alta en grasas inductora de intolerancia a la glucosa, fenómenos que representan modelos, respectivamente, de la DM1 y la DM2. Según estos modelos, las Células β son propensas a ser dañadas por la actividad inflamatoria vía alteración del metabolismo del hierro. Estos hallazgos tienen implicaciones generales sobre al daño de elementos celulares en otros tejidos (13).
Este mismo grupo de investigadores había señalado previamente que la elevada saturación de transferrina confiere un riesgo entre dos y tres veces mayor de desarrollar cualquier forma de diabetes, tanto de la DM1 como DM2 por separado (14). Los autores reconocen que  la fisiopatología de la diabetes es complejo. Las concentraciones elevadas de hierro en elementos celulares sensibles a la insulina y la β-célula pancreática, que son elementos primarios causales de la diabetes en la hemocromatosis, pueden ejercer acciones permisivas o sinérgicas en la patogénesis tanto del tipo 2 de DM, como del tipo autoinmune y nonautoimmune del tipo1 de DM, mediante la promoción de la formación de ROS a través de la reacción de Fenton (15).

BIBLIOGRAFÍA:

1. Bacon BR, Britton RS. Hemocromatosis. En: "Enfermedades digestivas y hepáticas. Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento". 8ª Edición, vol. 2. pp. 1589-99. Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Eds.: Sleisenger y Fordtran. Elselvier Saunders, 2008.
2. Niederau C., Fischer R., Sonnenberg A., Stremmel W., Trampisch H.J., Strohmeyer G.. Survival and Causes of Death in Cirrhotic and in Noncirrhotic Patients with Primary Hemochromatosis. N Engl J Med 1985; 313:1256-1262.
3. Adams PC, Kertesz AE, Valberg LS. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene. Am J Med. 1991 Apr;90(4):445-9.
4. Bacon BR, Sadiq SA. Hereditary hemochromatosis: presentation and diagnosis in the 1990s. Am J Gastroenterol. 1997 May;92(5):784-9.
5. Cooksey RC et al.. Dietary iron restriction or iron chelation protects from diabetes and loss of β-cell function in the obese (ob/ob lep−/−) mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 June; 298(6): E1236–E1243.
6. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997;89:739-761.
7. Fernández-Real JM, Peñarroja G, Castro A, García-Bragado F, Hernández I, Ricart W. Blood letting in high-ferritin type 2 diabetes mellitus. Effects on insulin sensitivity and β-cell function. Diabetes 2002;51:1000-1004.
8. Fernández-Real J.M., López-Bermejo A., Ricart W.. Iron Stores, Blood Donation, and Insulin Sensitivity and Secretion. Clinical Chemistry 2005; 51:1201-1205.
9. Salonen JT, Tuomainen T-P, Nyyssönen K, Lakka H-M, Punnonen K. Relation between iron stores and non-insulin-dependent diabetes in men: case-control study. Br Med J 1999;317:727-730.
10. Ford ES, Cogswell ME. Diabetes and serum ferritin concentration among U.S. adults. Diabetes Care 1999;22:1978-1983.
11.  Colca J.R. et al.. Identification of a novel mitochondrial protein (“mitoNEET”) cross-linked specifically by a thiazolidinedione photoprobe. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286:E252-60.
12. Wiley S.E, Murphy A.N., Ross S.A,Van der Geer P. and Dixon J.E.. MitoNEET is an iron-containing outer mitochondrial membrane protein that regulates oxidative capacity. PNAS  2007;104:5318-5323
13. Hansen JB et al.. Divalent Metal Transporter 1 Regulates Iron-Mediated ROS and Pancreatic β Cell Fate in Response to Cytokines. Cell Metabolism. Available online 20 September 2012.
14. Ellervik C et al.. Elevated Transferrin Saturation and Risk of Diabetes. Three population-based studies. Diabetes Care October 2011vol. 34 no. 10 2256-2258. 
15. Ellervik C, Mandrup-Poulsen T, Birgens H, Nordestgaard BG. Response to Comment on: Ellervik et al. Elevated Transferrin Saturation and Risk of Diabetes: Three Population-Based Studies. Diabetes Care 2011;34:2256–2258.