Genética y Diabetes Mellitus

INDICE:

1. Introducción
2. Herramientas de estudio génico
3. Diabetes: genotipos y fenotipos
4. Complejidad genética de la DM2: QTL DM2 en humanos
5. Genes de riesgo para diabetes

6. TCF7L2 y DM2: Una relación especial

• Descubrimiento y estudios poblacionales
• Mecanismos propuestos para la influencia de TCF7L2
• La variante rs7903146
• Implicaciones clínicas

7. Epistasis
8. Epigenética 

• Metilación de ADN
• Modificación de histonas
• ARN no codificante (ncARN)

9. Aspectos epigenéticos en la DM2: factores ambientales

• Alteraciones en los patrones de metilación del ADN
• Metilación diferencial del ADN en islotes de Langerhan en DM2
• Genes hipometilados/hipermetilados y activados en DM2
• Histonas ¿Memoria de la célula?
• Modificaciones en histonas en DM. Respuesta inflamatoria
• Modificación de histonas y desarrollo de células β
• Diabetes y ncARN

10. Dieta y epigenética
11. Influencia epigenética de la vida intrauterina
12. Herencia epigenética transgeneracional en DM2
REFERENCIAS

"Todo cambia; nada es" (Heráclito) 

"Nada de lo que fue vuelve a ser, y las cosas y los hombres y los niños no son lo que fueron un día" (Ernesto Sábato)

1. Introducción

Figura 1: Animación de la estructura de una
sección de ADN. Las bases se encuentran
horizontalmente entre los dos hilos en espiral.
Nitrógeno: azul. oxigeno: rojo; carbono: verde,
hidrógeno: blanco, fósforo: naranja.

En pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2), además de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, frecuentemente se asocian obesidad, hipertensión, dislipemia, resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. Estas anormalidades pueden tener causas moleculares y genéticas superpuestas, que complican aún más el diagnóstico y las opciones de tratamiento. En el curso de la enfermedad, muchos, pero no todos los pacientes, desarrollan comorbilidades, incluidas retinopatía, nefropatía, neuropatías y enfermedad cardiovascular. Actualmente no es posible evaluar el potencial de estas manifestaciones de la enfermedad desde el momento del diagnóstico inicial, lo que puede conducir a un manejo subóptimo de la DM2, aparición de complicaciones adicionales y mayores costos del tratamiento.

Uno de los objetivos actuales del tratamiento de la DM2 es la individualización. Se trata de superar el hecho de que los individuos con sintomatología diabética reciban similares tratamientos. Precisamente la capacidad de respuesta a los medicamentos, por sí sola, demuestra la heterogeneidad molecular y de estilo de vida en la DM2. La optimización de los medicamentos para cada paciente puede ser, en la actualidad, un proceso largo de prueba y error, que implica una cantidad significativa de tiempo y un gasto considerable.

La complejidad etiológica, subyacente a la DM2, ha dificultado la identificación de los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad. Debido a la variabilidad en el curso clínico y en la capacidad de respuesta a las terapias farmacológicas, la identificación y caracterización de las variantes genéticas subyacentes será importante en el futuro en el desarrollo de un tratamiento individualizado.

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Algunos consejos e informaciones útiles:

Guía de Práctica Clínica en Obesidad (Sociedad Europea de Endocrinología)

La obesidad es un problema emergente, que se relaciona con el desarrollo de enfermedades como la diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular y el cáncer. La frecuente y estrecha relación con la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2), da lugar a que se hable de "diabesidad" y, por tanto, debe ser un problema de salud considerado y tratado en consecuencia. 

La prevalencia de obesidad en Europa es de aproximadamente el 20%, lo que supone triplicar la prevalencia de este problema de salud en los años 80. Existe una clara heterogenicidad en la prevalencia, anque no existen diferencias entre sexos. 

En enero de 2020 la Sociedad Europea de Endocrinología (ESE) ha publicado una Guía de Practica Clínica para la valoración endocrinológica del paciente con obesidad. Los autores de esta Guía señalan que la utilización del indice de masa corporal (IMC), como única medida de la obesidad, es un medio simplista para estimar en su conjunto este problema de salud. En este sentido, señalan que el IMC no tiene en cuenta aspectos como la grasa visceral patológica que están presentes en personas con peso normal o con sobrepeso (Grado 1 con IMC en un rango entre 25 y 29,9 kg/m2). Sin embargo, los propios autores dan como razón, para el uso del IMC en la definición de la obesidad (IMC> 30 kg/m2) en esta guía, el que se trate de un índice fácil de calcular en la práctica clínica. Además de la falta de datos sobre una mayor eficacia de sistemáticas más sofisticadas para estimar los grados de obesidad.

El aumento de la grasa corporal se asocia a una serie de cambios hormonales y metabólicos, de los cuales, el mas trascendente es la resistencia a la insulina. 

Figura 1. Causas y consecuencias hormonales de la obesidad. Interacciones entre obesidad y enfermedades endocrinológicas y su potencial influencia en el tratamiento (Pasquali R. et al.. Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Endocrine work-up in obesity. European Journal of Endocrinology 2020; 182:G1–G32)

Consenso AACE/ACE 2020

Recientemente se ha publicado el Documento de Consenso que representa la posición oficial de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y del Colegio Americano de Endocrinología (ACE) (1). En su inicio se señala que este tipo de declaraciónes de posición están destinadas a proporcionar orientación, pero no deben considerarse prescriptivas para ningún paciente individual y no pueden reemplazar el juicio de un médico.
Según propia declaración de intenciones, los autores señalan que el algoritmo para el manejo integral de personas con diabetes tipo 2 (DM2) se ha desarrollado para proporcionar a los médicos una guía práctica, que considere al paciente en su conjunto, con todo su espectro de riesgos y complicaciones, y siguiendo enfoques de tratamiento basados en la evidencia. Continua señalando, la introducción del documento, que hay que tener en cuenta los nuevos conocimientos, que indican claramente que, "el defecto progresivo de células beta pancreáticas, que impulsa el deterioro del control metabólico con el tiempo, comienza temprano y puede estar presente antes del diagnóstico de la DM2". El documento hace especial hincapié en el control no puramente glucocéntrico del problema, dirigido meramente a la reducción de las complicaciones microvasculares, sino que considera a la obesidad y la prediabetes como factores de riesgo para el desarrollo de DM2 y sus complicaciones macrovasculares. El algoritmo proporciona recomendaciones para controlar otros factores de comorbilidad asociados como la HTA y el control de los niveles lipídicos, como los dos factores de riesgo más importantes para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
Es muy intresante detenerse en los "Principios" que el documento expone resumidos en las primeras páginas del mismo y que nos hemos permitido exponer traducidos a continuación. Estos principios constituyen el espíritu conceptual de este documento de consenso, que es desarrollado a lo largo de toda la extensión del mismo.

Nuevos horizontes en el tratamiento de la DM2

Los nuevos algoritmos de tratamiento de la DM2 tienen muy en cuenta los objetivos cardio-vasculares y renales. Lo que empezó por demostrar la inocuidad o neutralidad de los  fármacos antidiabéticos, desde el punto de vista de la seguridad cardiovascular, en la actualidad se ha convertido en una necesidad de elegir, entre todos los antidiabéticos disponibles, aquellos que aportan, no solo mayor seguridad, sino también ventajas en la prevención de eventos cardiovasculares y de la enfermedad renal del diabético. En este sentido, las sociedades científicas, en sus últimas recomendaciones, apuestan por primar la protección cardio-vascular, teniendo siempre presente, en los objetivos del tratamiento, la interconexión entre enfermedad cardiovascular (ECV) y renal en la DM2. Dicha protección implica la prevención de eventos, en prevención primaria, y la disminución del riesgo de los mismos y de mortalidad en prevención secundaria.

Patologías Crónicas y Ejercicio Físico

CANAL DE YOUTUBE DE LA DRA. ELENA SARABIA CACHADIÑA
Patologías Crónicas y Ejercicio Físico

Canal de Youtube: Patologías Crónicas y Ejercicio Físico

En este Canal de Youtube podrá aprovechar los consejos de una experta como la Dra. Elena Sarabia, Profesora de Fisiología del Ejercicio y Jefa de Departamento de Actividad Física y Ciencias del Deporte de la Fundación San Pablo CEU.

Los temas se desarrollan en exposiciones muy didácticas, de unos tres minutos de duración, en las que se abordan temas como "La importancia del entrenamiento de resistencia en Crohn y Colitis Ulcerosa", "Ejercicio físico y presión arterial", "Glucemia, Diabetes Tipo 1 y entrenamiento", etcétera.

Cronobiología, síndrome metabólico y diabetes

Figura 1. Fenómenos biológicos con ritmicidad: 
Floración, migración e hibernación

Parte I: ¿Quien me da la hora?

Los ritmos biológicos 

La Cronobiología, es una disciplina que estudia los fenómenos biológicos desde el punto de vista temporal. Se ocupa del estudio de los ritmos biológicos, de su origen y de sus consecuencias en la actividad de los seres vivos.

Se define como Ritmo biológico a toda oscilación, regular en el tiempo, de una variable biológica, cualquiera que sea el nivel de organización que consideremos. Ello atañe a una gran variedad de fenómenos, como actividades y conductas de los seres vivos (desde las de los seres unicelulares a las de los mamíferos superiores, incluidos los humanos). Así que, fenómenos como la floración, las migraciones de las aves, la hibernación, etcétera, siguen una ritmicidad (Figura 1). Pero estos, a su vez, responden a procesos fisiológicos, mucho mas sutiles y menos evidentes, también rítmicos, repetitivos y con una periodicidad concreta, que tienen lugar a nivel humoral y molecular. En el siglo XIX, se consideraba que los ritmos biológicos eran respuestas pasivas de los organismos vivos a estímulos ambientales. Era la teoría predominante entre los científicos, encabezados por Claude Bernard. Sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales, se sabe que, si bien muchos de estos ritmos responden a los cambios ambientales y forman parte de los mecanismos de adaptación de los seres vivos a su entorno, los ritmos biológicos son endógenos, predeterminados genéticamente.