The Best of ADA Spain 2012

Agenda de la reunión

Los días 29 y 30 de junio de 2012 se ha celebrado, en el Hotel NH Eurobuilding de Madrid, la primera reunión The Best ADA Spain. Se trata de un programa de formación en vivo de la ADA, que recoge las novedades de 72ª edición de las Sesiones Científicas de la ADA celebradas en Filadelfia en junio de 2012. Eminentes miembros de la ADA y líderes de opinión importantes han presentado las sesiones formativas, que han incluido conferencias y discusiones en paneles sobre los avances más recientes en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes y sus complicaciones. Este atractivo programa formativo ha sido una gran oportunidad para que los asistentes obtengan respuestas a sus dudas por parte de prestigiosos docentes internacionales.
La reunión ha sido propiciada y organizada conjuntamente por la ADA (American Diabetes Association), la EASD (European Association for the Study of Diabetes) y por la SED (Sociedad Española de Diabetes). Patrocinada y soportada por el Grupo Ferrer, laboratorios farmacéuticos. El desarrollo y producción de las sesiones estuvo bajo la responsabilidad de Encore Medical Education.


El Dr. Andrew J.M. Boulton, Presidente de la EASD, desrrolló su ponencia "Nuevas recomendaciones terapéuticas de la ADA/EASD". Comenzó su exposición aludiendo a la necesidad de adaptar las recomendaciones de las sociedades líderes en el estudio de la DM a las nuevas evidencias de estudios como ACCORD, ADVANCE y VADT, que indican la necesidad de personalizar e individualizar el manejo de la DM, en relación con las necesidades y condiciones individuales de los pacientes: Edad, peso corporal, comorbilidades, factores psicosociales, etc.. El Dr. Boulton citó una frase: "Si siempre haces lo mismo, solo obtendras lo que ya tienes. si deseas algo nuevo haz algo diferente". Con ello, el ponente apoya la necesidad de introducir los nuevos conceptos de la guía ADA/EASD 2012 (1). En estas guías se recogen los siguiente puntos claves:

• Los objetivos glucémicos y terapias para bajar la glucosa deben ser individualizados
• La dieta, el ejercicio y la educación siguen siendo la base cualquier programa de tratamiento de la diabetes de tipo 2   
• A menos que existan contraindicaciones prevalentes, metformina es el  medicamento óptimo de primera línea.
•  Después de la metformina, hay pocos datos para guiarnos. La terapia combinada, añadiendo 1 o 2 agentes terapéuticos por vía oral o inyectables es razonable, intentando reducir al mínimo los efectos secundarios.
• En última instancia, muchos pacientes requieren terapia con insulina solos o en combinación con otros agentes para mantener el control de la glucosa.
• Todas las decisiones de tratamiento, siempre que sea posible, debe hacerse en conjunción con el paciente, centrándose en sus preferencias, necesidades y valores. 
• La reducción de integral del riesgo cardiovascular debe ser el foco principal de la terapia.
  

La Dra. M. Sue Kirkman, Vicepresidenta Senior para Asuntos Médicos e Información de la ADA, desarrolló su presentación "Revisión del Simposio de la ADA/The Lancet". Durante la misma examinó los temas que se habían analizado en la 72ª sesión científica, durannte el simposio conjunto de la ADA y The Lancet. La Dra. Kirkman abordó los siguientes temas:

• Insulina glargina frente a sitagliptina en diabéticos tipo 2 que no han recibido insulina y no se controlan con metformina. Un ensayo aleatorizado multicéntrico (EASIE). Ttras el que se concluye un cierto respaldo a la introducción precoz de la insulinización basal en pacientes con mal control.
• Administración de exenatida cada 12 horas frente a glimepiride para prevención del deterioro glucémico en diabéticos tipo 2 sin respuesta a metformina. Ensayo abierto controlado y aleatorizado (EUREXA). Se demuestra una mayor duración del control glucémico, una pérdida de peso sostenida y una reducción del riesgo de hipoglucemias con exenatida dos veces al día en comparación con una sulfonilurea en pacientes con diabetes tipo 2.
• Regresión de la prediabetes a una regulación normal de la glucosa se asocia a una reducción a largo plazo del riesgo de diabetes. Señalando que la capacidad de los pacientes (prediabéticos) para regular la glucemia posprandial es predictora del riesgo de desarrollo de DM2.
• Eficacia de las estrategias de mejora de la calidad en el tratamiento de la diabetes: revisión sistemática y metaanálisis.

El Dr. Ratner en un momento de su intervención.

El Dr. Robert E. Ratner, Director Científico y Médico de la ADA, abordó en su intervención el tema "Relación entre la insulina y el cáncer".El ponente comenzó señalando que "Basándose en las evidencias epidemiológicas, la incidencia del cáncer se asocia con la diabetes y con algunos de sus factores de riesgo (por ejemplo con la obesidad, que resulta ser un nexo entre ambas patologías) y tratamientos". El Dr. Ratner plantea una primera cuestión en este sentido: ¿Qué lleva al incremento de la incidencia del cáncer en diabetes mellitus? Y plantea algunas posibles respuestas:

• ¿La disfunción metabólica per se?
• ¿El fenómeno de la resistencia insulínica?
• ¿La obesidad?
• ¿Factores socio-económicos?
• ¿La influencia de los tratamientos elegidos?

Fig. 1. Factores de riesgo comunes para DM y cáncer

La DM se ha asociado con un menor riesgo de sufrir cáncer de próstata, sin embargo dobla, aproximadamente, el riesgo relativo de cáncer de hígado, páncreas y endometrio. Aumenta algo menos el riesgo de cáncer colorrectal, mama y vejiga (entre 1,2 y 1,5 veces). En este sentido se señalaron los factores de riesgo que tienen en común ambas patologías (Figura 1). Entre los mecanismos con los que la diabetes
En relación con los tratamientos para la diabetes como factores de riesgo incrementado de cáncer, después de comentar la hipótesis de que la metformina pudiera tener un efecto protector contra el cáncer, el ponente abordó la influencia de diversos fármacos utilizados en el tratamiento de la DM, como la insulina o los secretatgogos. Por otra parte se señaló el hecho de que se hubiera relacionado a la pioglitazona con el cáncer de vejiga (aumento del riesgo relativo X2) (2). Exenatide y liraglutide se han relacionado con incremento de riesgo de pancreatitis, cáncer de páncreas y de tiroides. Estas observaciones se basan fundamentalmente en un trabajo publicado en Gastroenterology en noviembre de 2011 (3). Sin embargo, se han atribuido varios defectos metodológicos a dicho trabajo, especialmentre en relación con la fiabilidad de las fuentes de las bases de datos utilizadas. Por lo que las conclusiones del mismo son controvertidas y deben ser contrastadas por nuevas investigaciones (4).
El Dr. Ratner continuó su interesante intervención sobre la relación de insulina glargina y cáncer. En general, se considera que la posible relación entre insulina y cáncer se basaría en la acción de la hiperinsulinemia
y la presencia de resistencia a la insulina. Citó los resultados de un reciente metaanálisis que, incluyendo 38 estudios, fue presentado por Boyle P. en el World Diabetes Congress y en el ASCO Annual Meeting en 2011 (5,6). El estudio, que se apoya en bases de datos de cinco países, mostró un riesgo relativo (RR) de 0,92 (intervalo de confianza del 95%: 0,79-1,06), que al incorporar los datos de dos ensayos clínicos aleatorizados fue de 0,93 (0,83-1,07) y al añadir un estudio de casos control fue de 0,95 (0,84-1,07). Se concluye que la evidencia actual no apoya la hipótesis de que la insulina glargina se asocie con un mayor riesgo de cáncer, en comparación con otras terapias con insulina. El ponente explica que la insulina glargina, que tiene dos metabolitos (M1 y M2), se une a los receptores IGF1 de manera diferente a como lo hace la insulina humana. Uno de estos metabolitos (M1) se une de manera mucho más eficaz a dichos receptores, por lo que podría especularse con un mayor efecto mitógeno por parte de la insulina glargina. Sin embargo, nuevos datos de estudios in vitro y ex vivo, estudios de mitogenicidad, metabolitos y carcinogenicidad en modelos animales, sugieren que la insulina glargina no se asocia con un incremento de riesgo de desarrollar cáncer. Entre las investigaciones que avalan la falta de asociación entre glargina y cáncer, el Dr. Ratner, citó varios estudios epidemiológicos realizados en diferentes paises (Kaiser Permanente, en California del Norte y del Sur; Northern European Database Study, en Noruega, Suecia, Dinamarca, Finlandia y Escocia; etc.), que abarcan unos 21 estudios independientes, abarcando a mas un millón de pacientes, comparando el uso de insulina glargina de acción prolongada con otras insulinas de acción prolongada, no encontrándose un aumento del riesgo de una amplia gama de tipos de cáncer. Por otra parte se refirió al Estudio ORIGIN que busca analizar el efecto del tratamiento con insulina glargina en población con diabetes reciente o prediabetes (glucemia basal alterada o intolerancia a la glucosa) sobre las complicaciones cardiovasculares. El estudio incluye a 13.140 pacientes y un diseño factorial 2 × 2 con omacor (glargina + omacor frente a glargina + placebo; omacor en doble ciego y glargina en abierto). Además, no se observó ninguna asociación entre la insulina glargina y un aumento del riesgo de presentar cualquier cáncer (HR: 1,00; p = 0,97, NS). Ni en el análisis de todos los cánceres combinados ni en el análisis por cualquier tipo de cáncer específico se sugirió un aumento del riesgo para los usuarios de la insulina glargina (7,8).
El Dr. Ratner concluyó señalando que, con las evidencias disponibles, no se detecta una asociación a corto plazo del uso de insulina glargina con cáncer. Además sugiere que la realización de este tipo de estudio epidemiológico debe ser sometida a un delicado control metodológico. Por otra parte, su giere que hay que ser cuidadoso en la interpretación y exposición de estos conocimientos a los pacientes.

Fig. 2. Proportion experiencing at least 1 episode of severe
hypoglycaemia over 9 - 12 months (9).

El Dr. Simon Heller, Profesor de Diabetología Clínica en la Universidad de Sheffield (Reino Unido), desarrolló el tema "Hipoglucemia y riesgos cardiovasculares". Comenzó señalando que la hipoglucemia es un efecto secundario importante, no solo en los pacientes con DM1, sino también en pacientes con DM2 (Figura 2) (9). De hecho, indicó del Dr. Heller, "datos recientes de los ensayos publicados sobre el tratamiento intensivo con insulina, han planteado que los abordajes agresivos, que recomiendan un control glucémico intensivo y la consiguiente hipoglucemia tal vez puedan aumentar la mortalidad". Las tasas de hipoglucemia en, pacientes con DM2 sometidos a control intensivo, fueron bajas en los estudios ADVANCE, ACCORD y VADT (en torno al 20%). Sin embargo, en los tres estudios, los episodios de hipoglucemia grave precedieron a mortalidad tras episodio cardiaco. En el caso del estudio VADT, la historia previa de hipoglucemia grave fue el predictor independiente de mortalidad más importante a los 90 días del acontecimiento. En ACCORD la hipoglucemia grave estaba asociada a mayor mortalidad, pero había un efecto mayor de hipoglucemia en el grupo de tratamiento estándar, por lo que se concluyó que la mortalidad no era la causa de la mortalidad. En ADVANCE con tasas bajas de hipoglucemia, las hipoglucemias graves se asociaron a una mayor mortalidad aproximadamente al año después del acontecimiento. En general se señaló un mayor riesgo de mortalidad no cardiovascular, lo que para los investigadores es indicativo de un mayor riesgo de resultados clínicos adversos.

Figura 3

Teniendo en cuenta las vías que conducen a un mayor riesgo de muerte súbita cardiaca se inician con los factores de riesgo cardiovascular, siendo la diabetes uno de los más importantes (Figura 3). La hiperglucemia es uno de los principales iniciadores de la cascada de riesgos cardiovasculares.

Fig. 4. Secuencia fisiopatológica de la hipoglucemia (1)

Se barajan una serie de mecanismos potenciales mediante los cuales la hipoglucemia podría aumentar el riesgo cardiovascular. Uno de estos mecanismos sería la alteración de la agregación plaquetaria con un mayor riesgo trombótico. El otro mecanismo sería la posibilidad de favorecer el alargamiento del espacio QT (Síndrome del espacio QT largo adquirido).
El Dr. Heller expuso la secuencia fisiopatológica de la hipoglucemia (Figuras 4 y 5, con fotos tomadas de la pantalla durante la exposición del Dr.Heller).

Fig. 5. Secuencia fisiopatológica de la hipoglucemia (2)

El ponente relaciona el efecto deletéro cardiaco de la hipoglucemia con la función autonómica cardiaca, ya de por sí alterada en los pacientes con DM2 de larga evolución y que se relaciona también con una alteración del tono vagal.
Como conclusión general el Dr. Heller señaló que las hipoglucemias incrementan morbilidad y mortalidad en los pacientes con DM.

Continuando con el interesante tema de las hipoglucemias, el sábado día 30, el Dr. Heller abordó el tema "Falta de reconocimiento de la hipoglucemia". "Los diabéticos tipo 1 tienen un mayor riesgo de hipoglucemia, lo que se agrava con el hecho de que pierden de forma progresiva los mecanismos protectores que les alertan de la reducción de la glucemia y les ayudan a resistir el efecto hipoglucemiante de la insulina. Ello se relaciona con la duración cada vez mayor de la diabetes y la pérdida de activación simpático-suprerrenal en relación con la hipoglucemia recurrente. Algunos pacientes pierden todos o la mayor parte de los signos de alarma y tienen mayor riesgo de sufrir periodos súbitos y peligrosos de coma grave".

El Dr. Heller señaló el mayor riesgo de hipoglucemia que padecen los pacientes con DM1, por la pérdida progresiva de los mecanismos de alerta sobre la reducción de la glucemia. Comenzó citando los resultados del estudio clásico DCCT, en el que la incidencia de hipoglucemias severas, incluyendo episodios múltiples en algunos pacientes, fue aproximadamente tres veces mayor en el grupo de terapia intensiva que en el de terapia convencional (p<0.001) (10) (Figura 6).

Riesgo de progresión sostenida de retinopatía (A) y tasa de hipoglucemia severa (B) en pacientes que han recibido terapia intensiva, en relación con los valores de HbA1c durante el estudio (DCCT, 1993 (10).

Las causas más frecuentes de hipoglucemia que señaló el ponente fueron los niveles inapropiados de insulina (tratamiento) y el defecto en los mecanismos de contrarregulación. La patofisiología abarca dos aspectos: hipoglucemia y neuroglicopenia. Y la sintomatología procede, fundamentalmente, de afectación autonómica (sudoración, temblor, inquietud) y neuroglicopénica (confusión, falta de concentración, coma).

En la DM1 el glucagón se produce inadecuadamente (a la baja), por el mecanismo de contrarregulación alterado en estos pacientes. Las causas de dicha alteración y, por tanto de la hipoglucemia, citadas por el ponente fueron:

1. Duración de la DM: Alteración progresiva de la contrarregulación, con duisminución de la produccion de glucagón. Que se asocia también, a partir de los 14 años de evolución, a una disminución de la respuesta adrenalinica.
2. Control muy estricto de la glucemia, que puede inducir una respuesta alterada de la adrenalina.
3. El sueño
4. El ejercicio
5. Los beta-bloqueantes no selectivos
6. El alcohol

Se invocan, como causas mas frecuentes de hipoglucemia, los niveles inapropiados de insulina y el defecto en los mecanismos de contrarregulación. El ponente señaló los dos aspectos fisiopatológicos de la hipoglucemia: La hipoglucemia con sintomatologia autonómica (sudoración temblor, inquietud) y la neuroglicopenia con sintomatología central (confusión, falta de concentración, coma).
La alteración de los mecanismos de contrarregulación se relacionan con la producción inadecuada de glucagón, que en la DM1 es un fenómeno conocido. Se citaron las causas de la alteración de la contrarregulación y, por tanto, de la hipoglucemia en estos pacientes:

• Duración de la DM, que se relaciona con la alteración progresiva de la contrarregulación, con descenso de los niveles de glucagón. A partir de los 14 años de evolución se observa también una disminución de los nicveles de secreción de adrenalina.
• El control intensivo y estricto de la glucemia, que puede llevar a la alteración de la respuesta de adrenalina.
• Alteración durante el sueño
• El ejercicio
• El uso de fármacos (como los beta-bloqueantes no selectivos) o de sustancias como el alcohol, que inducen hipoglucemia.

Según el Dr. Heller: "Se pueden recuperar parte de los síntomas de alerta de la hipoglucemia si los pacientes están preparados para trabajar con los clínicos y evitar todos los episodios de hipoglucemia. Las técnicas más eficaces sencillamente consisten en esnseñar a los pacientes a autocontrolarse la insulina. Sin embargo, algunos de ellos se resisten a modificar sus objetivos glucémicos y siguen representando un peligro para ellos y sus familias".

Fig. 7. Estrategias para prevenir la hipoglucemia inadvertida

El Dr. Heller enfatizó la necesidad de realizar un diagnóstico del riesgo de padecer hipoglucemias severas en nuestros pacientes. En este sentido, señaló algunos aspectos que conviene tener en cuenta, según el ponente, una serie de aspectos, como que el paciente haya tenido más de una hipoglucemia severa en los últimos 12 meses; HbA1c menor de 7 % en pacientes que siguen tratamiento con sulfonilureas o insulina; pacientes ancianos o con función renal deteriorada; preguntar a los familiares para obtener información sobre las costumbres del paciente, en relación con su dieta, actividad física, etc.; averiguar con qué nivel de glucemia el paciente siente síntomas.
Por otra parte, el ponente se pregunta si puede ser prevenida o tratada la hipoglucemia inadvertida, En relación con ello expone una serie de estrategias que quedan recogidas en la figura 7 (una fotografía de pantalla durante la presentación).

En la sesión del sábado día 30 la Dra. Kirkman desarrolló su ponencia "Mujeres, diabetes y enfermedad cardiovascular: ¿la tormenta perfecta?". Según la ponente, "cerca de un 72% de las mujeres estadounidenses presentan una forma grave de enfermedad cardiovascular (ECV)". Las mujeres diabéticas sufren mayor mortalidad tras un infarto de miocardio. Y, en general, las mujeres con diabetes tienen una mortalidad por ECV superior a los hombres. Factores de riesgo como las tasas elevadas de lipidos y la HTA son más significativos entre mujeres diabéticas. Por otra parte, la prevalencia de ECV en diabéticas fue más elevada en afroamericanas de origen no hispano, comparadas con mujeres de raza blanca no hispanas o hispanas. La ponente se pregunta si se aplican por igual las medidas terapéuticas preventivas de riesgo cardiovascular en mujeres y hombres, ya que algunos trabajos indican la existencia de un sesgo en la prevención de ECV. Se barajó la posibilidad de que este riesgo desproporcionado en las mujeres diabéticas esté influido, además de la por existencia del sesgo citado, por cuestiones biológicas relacionadas con el género.



Continuará... 

Bibliografía:

1. Inzucchi SE et al.. Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). DIabetes Care. Published online April 19, 2012.  
2. Azoulay, L. et al.. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study. BMJ. 2012 May 30;344:e3645. 
3. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):150-6.
4. Esmatjes Mompó E. Seguridad de los fármacos basados en incretinas. Av Diabetol. 2011.doi:10.1016/j.avdiab.2011.09.005.
5. Boyle P, et al. Diabetes 2011;60(Suppl 1):1297.
6. P. Boyle, A. Koechlin, P. Boffetta, M. Boniol, G. Bolli, J. Rosenstock. Meta-analysis of insulin glargine and cancer risk. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1584). 
7.  Estudio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention).
8.  Estudio ORIGIN. Web site.
9. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duratio. Diabetologia (2007) 50:1140–1147.
10. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The New England Journal of Medicine 1993; 329(14):977-986.

Mi acreditación en The Best of ADA
Spain 2012