Diabetes, prevalencia y herencia

La Diabetes Mellitus (del griego διαβήτης, ‘diabétes’, ‘correr a través’; griego mel, “miel”) es una enfermedad crónica que se caracteriza por el aumento de glucosa en la sangre (y también en otros fluidos corporales como la orina, cuando el nivel en sangre es elevado).

Tabla 1. Prevalencia de DM en el mundo en el año 2000
y la estimada en el año 2030 (Datos de la OMS) (1)

La DM2 es una enfermedad muy prevalente y emergente en regiones del mundo que están sufriendo un cambio relativamente brusco en el estilo de vida. La urbanización de áreas rurales en unas zonas y la longevidad en otras, se relacionan también con el aumento de prevalencia de la DM2. La mayoría de este incremento puede ocurrir en hombres y mujeres con edad comprendida entre 45 y 64 años de países en desarrollo (1).
En cualquier caso, su prevalencia no es homogénea, ya que existen grupos étnicos con mayor prevalencia (Son muy conocidos, entre otros, los datos referidos a la gran frecuencia de la enfermedad entre los indios Pima de Arizona y México, o entre la población de Nauru en Oceanía). En general, la DM2 tiene mas incidencia entre hispanos y afroamericanos que en caucásicos.

Tabla 2. Estudios de prevalencia de la DM2 en España.
Avances en Diabetología, 2005: 21(supl. 1) (2)

Una estimación razonable de la prevalencia en España sería del 6 – 10 %, aunque posiblemente la utilización de la glucemia basal como criterio de estudio epidemiológico infravalora la prevalencia de DM2 en nuestro país, teniendo mucha mas sensibilidad el test de tolerancia oral a glucosa (TTOG) (Tabla 2) (2).

La Diabetes tipo 1 (forma juvenil de la enfermedad o DM1), se relaciona, en la mayoría de los casos, con una infección viral (seguida de una reacción autoinmune) que tiene lugar, generalmente en la infancia, y que afecta al páncreas, anulando la capacidad de este órgano para producir insulina. En una proporción escasa  la etiologia es desconocida (idiopática) o existe asociada una condición genética determinante. La DM1 se caracteriza por la destrucción de las células ß, con deficit absoluto de insulina.

Por el contrario, el tipo 2 de la enfermedad (DM2) o forma del adulto, está determinada en gran medida por la herencia y condicionada en su desarrollo por factores relacionados con la obesidad, el sedentarismo, la alimentación rica en hidratos de carbono refinados y grasas, etcétera. Se caracteriza por la resistencia a la insulina y el deficit parcial de la misma. Los estudios de familias revelan que la consanguinidad de primer grado con diabéticos supone tres veces mas riesgo de desarrollar DM2, que en individuos sin historia familiar de la enfermedad. Las tasas de concordancia para gemelos monozigóticos pueden oscilar en un rango de 60-90%, significativamente más elevadas que en dizigóticos. La investigación sobre los genes implicados en el desarrollo de la DM2 sigue siendo un reto, a pesar de que en los últimos 30 años se han descubierto numerosos genes implicados en la susceptibilidad a padecer la enfermedad.

Otro tipo específico de DM2 es la diabetes tipo LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult), que se manifiesta en pacientes adultos que no precisan al principio de insulina para su tratamiento y generalmente no tienen sobrepeso y ninguna o escasa poca resistencia a la insulina. Se suelen detectar en ellos anticuerpos contra las células beta, especialmente del tipo GAD65.

Especial consideración merece la diabetes gestacional, que se manifiesta por el incremento de resistencia insulínica, con aparición de intolerancia glucídica, aumento de la glucogenolisis y de la neoglucogenesis. Generalmente se manifiesta a partir de la semana 20ª del embarazo. Se considera como una consecuencia del disbalance entre la secreción de insulina y la resistencia insulinica (la propia de la persona con herencia diabética, además de la propia del embarazo).


Existen otras formas especiales de DM que se asocian a diferentes patologías. Entre ellas destacan las enfermedades pancreáticas, como las asociadas al consumo excesivo de alcohol y las obstrucciones intraductales que pueden evolucionar hacia la calcificación y la fibrosis, así como las neoplasias. La hemocromatosis primaria, que se debe una alteración genética de caracter autosómico recesivo, que cursa con aumento de los depósitos de hierro a nivel tisular (hígado, islotes de Langerhans, piel e hipófisis) y se caracteriza por la 'triada' pigmentación cutánea, cirrosis hepática e intolerancia a la glucosa. El síndrome de tipo A que afecta en su mayor parte a mujeres y se manifiesta por una resistencia a la insulina importante, hiperinsulinemia, hiperandrogenismo y acantosis nigricans (muchos de estas pacientes presentan mutaciones del gen de receptor de la insulina). En el síndrome de tipo B se producen anticuerpos contra el receptor de insulina (la mayoria de pacientes son mujeres, a menudo de ascendencia africana). Entre las enfermedades mitocondriales que cursan con diabetes destaca el síndrome de Wolfram, una enfermedad neurodegenerativa hereditaria y progresiva que cursa con diabetes insipida, diabetes mellitus insulindependiente, atrofia óptica y sordera neurosensorial (atribuida a la combinación de un defecto del cromosoma 4 con una mutación en el ADNmt).

Las insulinopatias son alteraciones genéticas poco frecuentes, que se heredan de forma autosómica dominante, y que afectan al gen de la insulina. Las mutaciones se clasifican en dos grupos: las que generan insulina estructuralmente anormal y las que generan una insulina incompleta, producto intermedio de la proinsulina con el péptido C unido. Estos pacientes muenstran hiperinsulinemia y diferentes grados de intolerancia a la glucosa.

La diabetes se asocia tambien al exceso de glucocorticoides, ya sea por tratamiento farmacológico, como por un sindrome de Cushing primario. La diabetes afecta a un 25 % de estos pacientes y habitualmente es no insulindependiente. La causa es el estímulo de la gluconeogénesis hepática y la inhibición de la captación de glucosa por tejidos periféricos, que producen los glucocorticoides, endógenos o exógenos.
Otros sindromes o condiciones patológicas asociados con aparición de diabetes o intolerancia a la glucosa son: la acromegalia, los feocromocitomas y los glucagonomas.

Las raras formas monogénicas de DM2 cursan con un defecto profundo en la secreción de insulina e incluyen varios subtipos de diabetes tipo MODY (del inglés Maturity Onset Diabetes of the Young, caracterizada por una herencia autosómica dominante, que hace que la enfermedad se manifieste antes de los 25 años), la diabetes MIDD (en inglés maternally inherited diabetes and deafness, una enfermedad causada por una mutación mitocondrial, caracterizada por una herencia materna asociada a sordera neurosensorial) y los casos raros que resultan de mutaciones en el gen de la insulina.

Figura 1. Algoritmo diagnóstico
de la diabetes tipo MODY

La diabetes tipo MODY representa menos del 2% de todos los casos de DM2, pero  los familiares de primer grado de estos pacientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la misma mutación, que de hecho confiere un riesgo de desarrollar DM2 superior al 95%. La mayoría de las proteínas asociadas con la diabetes tipo MODY son factores de transcripción, como el factor nuclear de hepatocitos 4alpha (HNF-4alpha), HNF-1 alfa, promotor de la insulina factor-1 (IPF-1), HNF-1beta y NeuroD1. Ellos influyen en la expresión de los otros genes mediante la regulación de la síntesis de ARNm. Sólo la forma MODY2 está asociada con la glucoquinasa, una enzima clave en la regulación de las células beta. Existen diferencias notables en el cuadro clínico de MODY asociada con la glucoquinasa y la MODY asociada con factores de transcripción. Tres formas monogénicas de diabetes tipo 2 se caracteriza por resistencia a la insulina severa son la consecuencia de mutaciones en el PPARgamma, ATK2, y los genes del receptor de insulina. Los pacientes con diabetes tipo 2 monogénica, en particular con MODY, pueden desarrollar discretos fenotipos extra-pancreáticos, como anormalidades en los lípidos o una variedad de enfermedades renales quísticas. El diagnóstico diferencial de las formas raras de la diabetes, como MODY, y distinguirla de la diabetes tipo 1 o tipo 2 es un reto diagnóstico ya que sus características clínicas son similares (Figura 1) (3,4).

Tabla 3. Algunos genes y sus variedades mutadas
relacionados con susceptibilidad para DM2

Tabla 4. Genes implicados en la
herencia de la DM2 (5).

Los esfuerzos encaminados a identificar los genes responsables de las formas poligénicas, las más comunes de DM2, no se han detenido en los últimos 30 años. Estas formas de diabetes tipo 2 tienen una edad media de inicio tardía y representan alteraciones tanto con la secreción de insulina, como de la sensibilidad tisular a la misma. Su cuadro clínico procede de la interacción de factores ambientales y genéticos, con polimorfismos frecuentes de muchos genes, y no sólo de uno. Estos polimorfismos puede estar localizados en la codificación o en la regulación de los genes y están presentes, aunque con diferentes frecuencias, en pacientes con DM2, así como en poblaciones sanas. Diferencias en la secuencia en unos pocos genes se han asociado, hasta ahora, con formas complejas y poligénicas de la diabetes tipo 2, por ejemplo, calpaína 10, PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), KCJN11 (potassium channel, inwardly rectifying subfamily J, member 11) y la insulina. Además, existe alguna evidencia de que los genes, como la adiponectina, el IRS-1, y algunos otros también pueden influir en la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Se espera que en un futuro próximo se identificarán los genes de mayor susceptibilidad para desarrollar DM2 (4). PPARγ es la ‘diana’ de las thiazolidindionas (glitazonas). La presencia del alelo Pro del gen PPARγ disminuye la sensibilidad a la insulina y aumenta el riesgo de DM2. Un 98% de Europeos porta al menos una copia del alelo Pro y parece contribuir en una apreciable proporción (~25%) a la DM2 que ocurre particularmente entre caucásicos. El gen ABCC8 (ATP binding cassette, subfamily C, member 8) codifica el receptor de alta afinidad de sulfonilurea (SUR1), cuya actividad está acoplada a la subunidad Kir6.2, codificada a su vez por KCNJ11. Algunas mutaciones de los genes KCNJ11 (Lys) y ABCC8 (Ala) se han asociado con DM2, asi como con otros rasgos relacionados con la diabetes.
Existen muchos otros genes que han sido estudiados como cnadidatos a tener un papel relevante en la herencia de la DM2 (Tabla 4) (5).

BIBLIOGRAFÍA:

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27:1047-53.
2. Grupo para el Estudio de la Diabetes en Atención Primaria (Gedaps), Sociedad Española de Cardiología (SEC). Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2. Av Diabetol 2005; 21: 7-10.
3. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of the young (MODY). BMJ 2011; 343:d6044
4. Malecki MT. Genetics of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2005; 68 Suppl1:S10-21
5. Kaput J, Dawson K. Complexity of Type 2 Diabetes Mellitus Data Sets Emerging from
   Nutrigenomic Research: A Case for Dimensionality Reduction? Mutat Res. 2007September 1; 622(1-2): 19–32.